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MONTELUKAST EG 5 mg, comprimé à croquer - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 18/05/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

MONTELUKAST EG 5 mg, comprimé à croquer

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Montélukast (sous forme de montélukast sodique).................................................................... 5 mg

Pour un comprimé à croquer.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé à croquer contient 6 mg d'aspartam (E951) et 0.56 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé à croquer.

Comprimé biconvexe, rose, rond, comportant la mention « M5 » gravée sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

MONTELUKAST EG est indiqué en traitement additif chez les patients âgés de 6 à 14 ans présentant un asthme persistant léger à modéré insuffisamment contrôlé par une corticothérapie inhalée et chez qui les bêta-2-mimétiques d'action rapide administrés « à la demande » n'apportent pas un contrôle clinique suffisant de l'asthme.

MONTELUKAST EG peut également être une alternative aux corticoïdes inhalés à faibles doses chez les patients présentant un asthme persistant léger sans antécédent récent de crises d'asthme sévères ayant justifié une corticothérapie orale, et dont l'incapacité à adhérer à un traitement par corticoïdes inhalés est démontrée (voir rubrique 4.2).

MONTELUKAST EG est également indiqué en traitement préventif de l'asthme chez les patients âgés de 6 à 14 ans dont la principale composante est la bronchoconstriction induite par l'effort.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie :

Chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 14 ans, la posologie préconisée est de 1 comprimé à croquer à 5 mg par jour le soir. Il conviendra de respecter un certain délai à distance des repas d'au moins une heure avant ou deux heures après la prise alimentaire. Il n'y a pas lieu de prévoir une adaptation de la posologie dans cette tranche d'âge.

Recommandations générales :

L'effet thérapeutique de MONTELUKAST EG sur les paramètres mesurés pour le contrôle de l'asthme apparaît dès le premier jour. Les patients devront être informés qu'ils doivent poursuivre leur traitement par MONTELUKAST EG même si l'asthme est stabilisé, ainsi que durant les périodes d'exacerbation des symptômes.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets présentant une insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'existe pas de données chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. La posologie est la même chez les patients de sexe féminin ou masculin.

MONTELUKAST EG en alternative à la corticothérapie par voie inhalée à faibles doses dans l'asthme persistant léger :

Le montélukast n'est pas recommandé en monothérapie chez les patients présentant un asthme persistant modéré. L'utilisation du montélukast comme alternative thérapeutique aux corticoïdes inhalés à faibles doses chez les enfants présentant un asthme persistant léger ne doit être envisagée que chez les patients n'ayant pas présenté d'épisodes récents de crises d'asthme sévères ayant nécessité une corticothérapie par voie orale et dont l'incapacité à adhérer à une corticothérapie par voie inhalée est démontrée (voir rubrique 4.1). Un asthme persistant léger est caractérisé par des symptômes diurnes se manifestant plus d'une fois par semaine mais moins d'une fois par jour, des symptômes nocturnes plus de deux fois par mois mais moins d'une fois par semaine, une fonction pulmonaire normale entre les crises. Si au cours du suivi le contrôle de l'asthme est jugé insuffisant (en général, dans le mois qui suit), l'utilisation d'un traitement anti-inflammatoire additionnel ou différent doit être envisagée selon un schéma de prise en charge par étape. Le contrôle de l'asthme doit être régulièrement évalué chez ces patients.

Administration de MONTELUKAST EG avec les autres traitements de l'asthme :

Lorsque MONTELUKAST EG est utilisé comme traitement additif aux corticoïdes inhalés, MONTELUKAST EG ne doit pas se substituer soudainement aux corticoïdes inhalés (voir rubrique 4.4).

· Des comprimés dosés à 10 mg sont disponibles pour les adultes et les adolescents à partir de 15 ans.Population pédiatrique

MONTELUKAST EG 5 mg, comprimé à croquer ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 6 ans. La sécurité et l’efficacité de MONTELUKAST EG 5 mg, comprimé à croquer chez les enfants de moins de 6 ans n’ont pas été établies.

Des comprimés à croquer dosés à 4 mg sont disponibles pour les enfants de 2 à 5 ans.

Des granulés dosés à 4 mg sont disponibles pour les enfants de 6 mois à 5 ans.

Mode d’administration

Voie orale.

Les comprimés doivent être croqués avant d’être avalés.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Il conviendra d'avertir les patients que le montélukast par voie orale ne doit jamais être utilisé pour traiter une crise d'asthme aigüe, et qu'ils doivent toujours avoir à disposition leur traitement habituel de secours approprié. En cas de crise aigüe, un bêta-2-mimétique d’action rapide par voie inhalée doit être utilisé. Les patients devront être informés de la nécessité d'une consultation médicale rapide si leurs besoins en bêta-2-mimétiques d’action rapide par voie inhalée venaient à augmenter.

Le montélukast ne doit pas se substituer soudainement aux corticoïdes administrés par voie inhalée ou par voie orale.

Il n'existe pas de données démontrant qu'il est possible de diminuer la dose de corticoïdes administrés par voie orale lorsqu'un traitement par le montélukast est instauré.

Rarement, il a été décrit chez des patients recevant des médicaments antiasthmatiques, dont le montélukast, la survenue d'une hyperéosinophilie parfois associée à des symptômes de vascularite s'inscrivant dans le syndrome de Churg-Strauss qui lui-même est souvent traité par la corticothérapie par voie systémique. Ces cas ont parfois été décrits lors de la réduction ou de l'arrêt d'une corticothérapie orale. Bien qu’il n’ait pas été établi de lien de causalité avec les antagonistes des récepteurs de leucotriènes ne peut être affirmée, les médecins doivent rester vigilants lors de l'apparition d'une hyperéosinophilie, d’une éruption de type vascularite, d'une aggravation des symptômes respiratoires, d'une complication cardiaque et/ou de neuropathie chez leurs patients. Les patients qui développent ces symptômes doivent être réexaminés et leur traitement doit être réévalué.

Le traitement par montélukast ne dispense pas les patients asthmatiques sensibles à l’aspirine d’éviter la prise d’aspirine et d’autres anti-inflammatoires non-stéroïdiens.

Des événements neuropsychiatriques ont été rapportés chez les adultes, les adolescents et les enfants prenant du montélukast (voir la section 4.8). Les patients et les médecins doivent être attentifs aux événements neuropsychiatriques. Les patients et/ou les soignants devraient informer le médecin si de tels changements se produisent. Les prescripteurs devraient évaluer soigneusement les risques et les avantages de la poursuite du traitement avec montélukast si de tels événements se produisent.

Excipients :

MONTELUKAST EG contient de l'aspartam (E951), source de phénylalanine. Peut être dangereux pour les sujets atteints de phénylcétonurie.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23mg) par comprimé à croquer, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Le montélukast peut être administré avec les autres traitements habituellement utilisés en prévention et en traitement de fond de l'asthme. Les études d'interactions réalisées aux doses préconisées de montélukast n'ont pas mis en évidence de conséquences cliniques importantes liées à un effet sur la pharmacocinétique des médicaments suivants : théophylline, prednisone, prednisolone, contraceptifs oraux (éthinylestradiol/noréthindrone 35/1), terfénadine, digoxine et warfarine.

L'administration de phénobarbital chez les sujets traités par montélukast a entraîné une diminution d'environ 40 % de l'aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques du montélukast. Le montélukast est métabolisé par les CYP3A4, 2C8 et 2C9. Par conséquent, la prudence est requise, en particulier chez les enfants, lors de l'administration concomitante de montélukast et de médicaments inducteurs des CYP3A4, 2C8 et 2C9, comme la phénytoïne, le phénobarbital et la rifampicine.

Des études in vitro ont montré que le montélukast est un puissant inhibiteur du cytochrome CYP2C8. Néanmoins, les résultats d'une étude clinique ayant pour objectif l'étude des interactions entre montélukast et rosiglitazone (substrat de référence représentatif des médicaments métabolisés essentiellement par le CYP2C8) n'ont pas mis en évidence d'effet inhibiteur du montélukast sur le CYP2C8 in vivo. Par conséquent, il est peu probable que le montélukast modifie le métabolisme des médicaments métabolisés par cette enzyme (par exemple : paclitaxel, rosiglitazone, et répaglinide).

Des études in vitro ont montré que le montélukast est un substrat du CYP2C8 ainsi que, dans une moindre mesure, du 2C9 et du 3A4. Dans une étude clinique d’interaction médicamenteuse entre le montélukast et le gemfibrozil (un inhibiteur du CYP2C8 et du 2C9), le gemfibrozil a augmenté par 4,4 l’exposition systémique au montélukast. Aucun ajustement posologique du montélukast n’est nécessaire lors d’une administration concomitante avec le gemfibrozil ou d’autres inhibiteurs puissants du CYP2C8, mais le médecin doit être conscient de l’augmentation possible du risque d’effets indésirables.

Les données in vitro indiquent que des interactions médicamenteuses cliniquement significatives avec des inhibiteurs moins puissants du CYP2C8 (par exemple le triméthoprime) ne sont pas à prévoir. L’administration concomitante du montélukast avec de l’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, n’a démontré aucune augmentation significative dans l’exposition systémique du montélukast.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur le déroulement de la grossesse ou le développement embryonnaire/fœtal.

Les données disponibles provenant d’études de cohorte prospectives et rétrospectives publiées évaluant les malformations congénitales majeures observées lors de l’utilisation de montélukast chez des femmes enceintes, n'ont pas établi de risque associé au médicament. Les études disponibles présentent des limites méthodologiques, notamment une petite taille d’échantillon, dans certains cas le recueil de données rétrospectives et des groupes comparateurs non pertinents.

Le MONTELUKAST EG ne sera utilisé au cours de la grossesse que si clairement nécessaire.

Allaitement

Des études chez le rat ont montré que le montélukast est excrété dans le lait (voir rubrique 5.3). On ne sait pas si le montélukast/les métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain.

MONTELUKAST EG ne sera utilisé au cours de l'allaitement que si clairement nécessaire.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

MONTELUKAST EG n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des patients ont rapporté une somnolence ou des étourdissements.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Le montélukast a été étudié au cours d'essais cliniques, comme suit :

· en comprimés pelliculés dosés à 10 mg chez environ 4 000 patients adultes et adolescents de 15 ans et plus,

· en comprimés à croquer dosés à 5 mg chez environ 1 750 patients pédiatriques âgés de 6 à 14 ans.

Au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo, les effets indésirables suivants, liés au médicament, ont été rapportés fréquemment (≥ 1/100, < 1/10) chez des patients traités par montélukast et avec une incidence supérieure à celle des patients traités par placebo :

Classes de systèmes d’organes

Patients adultes et adolescents de 15 ans et plus (deux études de 12 semaines ; n = 795)

Patients pédiatriques âgés de 6 à 14 ans (une étude de 8 semaines ; n = 201) (deux études de 56 semaines ; n = 615)

Affections du système nerveux

céphalées

céphalées

Affections gastro-intestinales

douleurs abdominales

Dans les essais cliniques, le profil de sécurité ne s'est pas modifié chez les quelques patients ayant reçu un traitement prolongé allant jusqu'à 2 ans pour des adultes et jusqu'à 12 mois pour des enfants de 6 à 14 ans.

Tableau récapitulatif des effets indésirables Les effets indésirables rapportés depuis la mise sur le marché sont présentés dans le tableau ci-dessous, par classe de systèmes d’organes et terminologie des effets indésirables. Les catégories de fréquence ont été estimées en fonction des essais cliniques pertinents.

Classe de systèmes d'organes

Effets indésirables

Catégorie de fréquence

Infections et infestations

Infection des voies aériennes supérieures

Très fréquent

Affections hématologiques et du système lymphatique

Augmentation du risque de saignement

Rare

Thrombocytopénie

Très rare

Affections du système immunitaire

Réactions d'hypersensibilité incluant anaphylaxie

Peu fréquent

Infiltration éosinophile hépatique

Très rare

Affections psychiatriques

Rêves anormaux incluant cauchemars, insomnie, somnambulisme, anxiété, agitation incluant comportement agressif ou hostilité, dépression, hyperactivité psychomotrice (incluant irritabilité, fébrilité, tremblements§)

Peu fréquent

Troubles de l’attention, troubles de la mémoire, tic

Rare

Hallucinations, désorientation, idées suicidaires avec tentatives de suicide, symptômes obsessionnels compulsifs, dysphémie

Très rare

Affections du système nerveux

Etourdissements, somnolence, paresthésie/hypoesthésie, convulsions

Peu fréquent

Affections cardiaques

Palpitations

Rare

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Epistaxis

Peu fréquent

Un syndrome de Churg-Strauss (SCS) (voir rubrique 4.4)

Eosinophilie pulmonaire

Très rare

Affections gastro-intestinales

Diarrhée, nausées, vomissements

Fréquent

Sécheresse de la bouche, dyspepsie

Peu fréquent

Affections hépatobiliaires

Augmentation des transaminases sériques (ALAT, ASAT)

Fréquent

Hépatite (incluant atteinte hépatique cholestatique, hépatocellulaire ou mixte)

Très rare

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Eruption cutanée

Fréquent

Ecchymoses, urticaire, prurit

Peu fréquent

Angio-œdème

Rare

Erythème noueux, érythème polymorphe

Très rare

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Arthralgie, myalgie y compris crampes musculaires

Peu fréquent

Affections du rein et des voies urinaires

énurésie chez l’enfant

Peu fréquent

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Pyrexie

Fréquent

Asthénie/fatigue, malaise, œdème

Peu fréquent

* Catégorie de fréquence : définie pour chaque effet indésirable par l'incidence rapportée dans la base des essais cliniques : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).

Cet effet indésirable, rapporté comme très fréquent chez les patients ayant reçu du montélukast, était aussi rapporté comme très fréquent chez les patients recevant le placebo dans les essais cliniques.

Cet effet indésirable, rapporté comme fréquent chez les patients ayant reçu du montélukast, était déjà rapporté comme fréquent chez les patients recevant le placebo dans les essais cliniques.

§ Catégorie de fréquence : RareDéclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Au cours des études menées dans l'asthme persistant, le montélukast a été administré à des patients adultes à des doses allant jusqu’à 200 mg par jour pendant 22 semaines et dans des études à court terme, à des patients à des doses allant jusqu’à 900 mg/jour pendant 1 semaine environ, sans événements indésirables importants au plan clinique.

Des cas de surdosage aigu ont été rapportés depuis la mise sur le marché et au cours des études cliniques réalisées avec le montélukast. Ces cas concernaient des enfants et des adultes ayant absorbé des doses allant jusqu’à 1 000 mg (environ 61 mg/kg chez un enfant de 42 mois). Les données cliniques et les résultats biologiques correspondaient au profil de sécurité décrit chez les adultes et chez les enfants.

Il n’a pas été rapporté d’effet indésirable dans la majorité des cas décrits de surdosage.

Symptômes d’un surdosage

Les événements les plus fréquemment rapportés correspondaient au profil de sécurité connu du montélukast, incluant douleurs abdominales, somnolence, soif, céphalées, vomissements et hyperactivité psychomotrice.

Traitement d’un surdosage

Il n’y a pas de données spécifiques disponibles sur le traitement d'un surdosage par le montélukast. Aucune donnée permettant d'établir si le montélukast est dialysable par voie péritonéale ou par hémodialyse n'est disponible.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments systémiques pour les syndromes obstructifs des voies aériennes, Antagonistes des récepteurs aux leucotriènes, code ATC : R03DC03.

Mécanisme d’action

Les cystéinyl-leucotriènes (LTC4, LTD4, LTE4) sont des eicosanoïdes exerçant un puissant effet inflammatoire ; ils sont produits par différentes cellules de l'organisme notamment les mastocytes et les éosinophiles. Ces importants médiateurs pro-asthmatiques se lient aux récepteurs des cystéinyl-leucotriènes (CysLT) présents dans les voies respiratoires de l'homme où ils induisent un effet bronchoconstricteur, une augmentation de la sécrétion de mucus, de la perméabilité vasculaire et du recrutement des éosinophiles.Effets pharmacodynamiques

Le montélukast est actif par voie orale et se lie sélectivement au récepteur CysLT1 avec une grande affinité.

Dans les études cliniques réalisées, le montélukast a inhibé la bronchoconstriction induite par l'inhalation de LTD4 dès la dose de 5 mg. Une bronchodilatation a été observée dans les 2 heures suivant l'administration orale de montélukast. L'ajout d'un bêta-2-mimétique a provoqué un effet additif sur la bronchodilatation induite par le montélukast. Le traitement par montélukast a inhibé la bronchoconstriction précoce et tardive induite par un test de provocation allergénique.

Comparativement au placebo, le montélukast a entraîné une diminution du taux d'éosinophiles dans le sang périphérique chez les adultes et les patients pédiatriques. Dans une autre étude, le traitement par montélukast a entraîné une diminution significative du taux d'éosinophiles dans les voies respiratoires (mesuré dans l'expectoration) et dans le sang périphérique tout en améliorant le contrôle clinique de l'asthme.

Efficacité et sécurité clinique

Dans les études cliniques menées chez les adultes, l'administration de montélukast 10 mg en une prise par jour, a montré des améliorations significatives par rapport au placebo du volume expiratoire maximal seconde (VEMS) matinal (10,4 % contre 2,7 % par rapport aux valeurs initiales), du débit expiratoire de pointe (DEP) du matin (24,5 L/min contre 3,3 L/min par rapport aux valeurs initiales) et une diminution significative par rapport au placebo de la consommation totale de bêta-2-mimétiques (-26,1 % contre -4,6 % par rapport aux valeurs initiales). L'amélioration des scores symptomatiques diurnes et nocturnes de l'asthme a été significativement plus importante que sous placebo.

Les études menées chez les adultes ont montré que l'effet clinique du montélukast s'ajoute à celui des corticoïdes administrés par voie inhalée (pourcentage de changement par rapport au début de l'étude pour l'association béclométasone inhalée et montélukast contre béclométasone, concernant respectivement le VEMS : 5,43 % contre 1,04 % ; la consommation de bêta-2-mimétiques : -8,70 % contre 2,64 %). Comparée à l'administration de béclométasone par voie inhalée (200 µg 2 fois par jour administrés par l'intermédiaire d'une chambre d'inhalation), l'administration de montélukast a entraîné une réponse initiale plus rapide, bien qu'après 12 semaines un effet thérapeutique supérieur en moyenne ait été mis en évidence avec la béclométasone (pourcentage de changement par rapport au début de l'étude pour le montélukast contre la béclométasone, concernant respectivement le VEMS : 7,49 % contre 13,3 % ; la consommation de bêta-2-mimétiques : -28,28 % contre -43,89 %). Cependant, comparé à la béclométasone, chez un pourcentage élevé de patients traités par montélukast, il a été observé une réponse clinique similaire (par exemple chez 50 % des patients traités par la béclométasone, il a été observé une amélioration du VEMS de l'ordre de 11 % ou plus par rapport aux valeurs initiales, alors qu'environ 42 % des patients traités par montélukast ont obtenu la même réponse).

Dans une étude de 8 semaines menée chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 14 ans, le montélukast 5 mg administré en une prise par jour, a amélioré la fonction respiratoire (VEMS 8,71 % contre 4,16 % par rapport aux valeurs initiales ; débit expiratoire de pointe matinal 27,9 L/min contre 17,8 L/min par rapport aux valeurs initiales) et diminué la consommation de bêta-2-mimétiques « à la demande » (‑11,7 % contre +8,2 % par rapport aux valeurs initiales) de façon significative par rapport au placebo.

Une étude réalisée sur 12 mois a comparé l'efficacité du montélukast à celle de la fluticasone inhalée sur le contrôle de l'asthme, chez des patients pédiatriques de 6 à 14 ans présentant un asthme persistant léger. La non-infériorité du montélukast a été établie par rapport à la fluticasone en termes d’augmentation du pourcentage de jours sans recours à un traitement symptomatique de secours (critère principal de l’étude). En moyenne, sur la période de traitement de 12 mois, le pourcentage de jours sans utilisation d'un traitement symptomatique de secours a augmenté de 61,6 % à 84,0 % dans le groupe montélukast et de 60,9 % à 86,7 % dans le groupe fluticasone. La différence retrouvée entre les deux groupes pour ce critère (-2,8 % ; IC à 95 % = [-4,7 % ; -0,9 %]), était statistiquement significative (méthode des moindres carrés), mais dans les limites de non-infériorité clinique prédéfinies. Le montélukast et la fluticasone ont tous deux également amélioré les critères secondaires choisis dans l'étude pour évaluer le contrôle de l'asthme au cours des 12 mois de traitement :

La moyenne des VEMS a augmenté de 1,83 L à 2,09 L dans le groupe montélukast et de 1,85 L à 2,14 L dans le groupe fluticasone. La différence entre l'augmentation moyenne du VEMS dans les groupes montélukast et fluticasone, établie par la méthode des moindres carrés, était de -0,02 L (IC à 95 % = [-0,06 L ; 0,02 L]). Ces augmentations moyennes du VEMS par rapport à la valeur initiale, exprimées en pourcentage de la VEMS théorique, ont été de 0,6 % dans le groupe montélukast et de 2,7 % dans le groupe fluticasone. La différence retrouvée sur ce critère entre les deux groupes : -2,2 % par rapport aux valeurs initiales (IC à 95 % = [-3,6 % ; -0,7 %]) était significative (méthode des moindres carrés).

Le pourcentage de jours avec utilisation de bêta-2-mimétiques a diminué de 38,0 à 15,4 % dans le groupe montélukast et de 38,5 % à 12,8 % dans le groupe fluticasone. La différence retrouvée entre les 2 groupes sur ce critère : 2,7 % (IC à 95 % = [0,9 ; 4,5]) était significative (méthode des moindres carrés).

Le pourcentage de patients ayant présenté une crise d'asthme (définie dans l'étude par une exacerbation des symptômes ayant nécessité soit une corticothérapie orale, soit une consultation non prévue chez le médecin ou dans un service d'urgence, soit une hospitalisation) était de 32,2 % dans le groupe montélukast et de 25,6 % dans le groupe fluticasone, l’odds ratio marquant une différence significative entre les 2 groupes : valeur = 1,38 ; (IC à 95 % = [1,04 ; 1,84]).

Le pourcentage de patients ayant eu recours aux corticoïdes systémiques durant l'étude (pour la majorité par voie orale) était de 17,8 % dans le groupe montélukast et de 10,5 % dans le groupe fluticasone. La différence entre les deux groupes était significative : 7,3 % (IC à 95 % = [2,9 ; 11,7]) (méthode des moindres carrés).

Une réduction significative par rapport au placebo de la bronchoconstriction induite par l'effort a été mise en évidence dans une étude de 12 semaines menée chez des adultes (baisse maximale du VEMS de 22,33 % pour le montélukast contre 32,40 % sous placebo ; temps de retour à une valeur de VEMS proche d'au moins 5 % du VEMS initial : 44,22 minutes contre 60,64 minutes). Cet effet a persisté pendant les 12 semaines de l'étude. Une réduction de la bronchoconstriction induite par l'effort a également été mise en évidence dans une étude à court terme menée chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 14 ans (diminution maximale du VEMS de 18,27 % contre 26,11 % ; temps de retour à une valeur du VEMS proche d'au moins 5 % du VEMS initial : 17,76 minutes contre 27,98 minutes). Cet effet, retrouvé dans les deux études, a été observé au terme de l'intervalle de 24 heures séparant chaque prise.

Chez les patients asthmatiques intolérants à l'aspirine recevant de façon concomitante un traitement par corticoïdes inhalés et/ou par voie orale, le traitement par montélukast a entraîné une amélioration significative par rapport au placebo du contrôle de l'asthme (VEMS +8,55 % contre -1,74 % par rapport aux valeurs initiales et diminution de la consommation totale de bêta-2-mimétiques, -27,78 % contre 2,09 % par rapport aux valeurs initiales).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption

Le montélukast est rapidement absorbé après administration orale. Pour le comprimé pelliculé à 10 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) est atteinte 3 heures (Tmax) après administration chez des adultes à jeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 64 %. La biodisponibilité orale et la Cmax ne sont pas influencées par un repas standard. La sécurité d'emploi et l'efficacité ont été établies lors d'études cliniques durant lesquelles des comprimés pelliculés à 10 mg de montélukast ont été administrés sans tenir compte de l'heure des prises alimentaires.

Avec les comprimés à croquer à 5 mg, la Cmax a été observée deux heures après administration chez des adultes à jeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 73 % et est diminuée à 63 % par un repas standard.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 99 %. A l'état d’équilibre, le volume de distribution moyen est de 8 à 11 litres. Des études menées chez des rats ont montré un faible passage du montélukast radiomarqué à travers la barrière hémato-encéphalique. De plus, les concentrations des produits radiomarqués mesurées dans les autres tissus 24 h après la prise étaient faibles.

Biotransformation

Le montélukast est largement métabolisé. Dans les études menées aux doses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques des métabolites du montélukast sont indétectables à l'état d'équilibre chez les adultes et chez les enfants.

Le cytochrome P450 2C8 est la principale enzyme intervenant dans le métabolisme du montélukast. De plus, les CYP 3A4 et 2C9 peuvent exercer un rôle mineur bien que l’itraconazole, un inhibiteur du CYP 3A4, n’ait pas mis en évidence de modification des variables pharmacocinétiques chez les volontaires sains ayant reçu 10 mg de montelukast par jour. D'après des résultats obtenus in vitro sur des microsomes hépatiques humains, les concentrations plasmatiques thérapeutiques du montélukast n'inhibent pas les cytochromes P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou 2D6. La contribution des métabolites à l’effet thérapeutique du montelukast est minimale.

Elimination

La clairance plasmatique moyenne du montélukast est de 45 ml/min chez l'adulte sain. Après l'administration orale d'une dose de montélukast radiomarqué, 86 % de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces recueillis sur 5 jours et moins de 0,2 % dans les urines. Ajouté aux estimations de la biodisponibilité orale du montélukast, ceci indique que le montélukast et ses métabolites sont excrétés quasi exclusivement par voie biliaire.

Populations particulières

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés ou présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'a pas été mené d'études chez des patients atteints d'insuffisance rénale. Le montélukast et ses métabolites étant éliminés par voie biliaire, il ne semble pas nécessaire d'ajuster la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale. Aucune donnée de pharmacocinétique n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh > 9).

L'administration de doses élevées de montélukast (20 et 60 fois la dose recommandée chez l'adulte) a entraîné une diminution des taux plasmatiques de théophylline. Cet effet n'a pas été observé à la posologie recommandée de 10 mg en une prise quotidienne.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Dans les études de toxicité menées chez l'animal, il a été observé des modifications mineures et transitoires des paramètres biochimiques sanguins : ALAT, glucose, phosphore et triglycérides. Les signes de toxicité chez l’animal ont été une augmentation de la sécrétion salivaire, des symptômes gastro-intestinaux, de selles molles et des perturbations ioniques. Ces effets ont été observés aux doses correspondant à une exposition systémique > 17 fois celle observée à la dose utilisée en clinique. Chez les singes, les effets indésirables sont apparus aux doses de 150 mg/kg/jour (correspondant à une exposition systémique > 232 fois celle observée à la dose utilisée en clinique).

Dans des études effectuées chez l'animal, le montélukast n'a pas affecté la fertilité ni les fonctions de reproduction lors d'expositions systémiques > 24 fois celles observées à la dose utilisée en clinique. Une légère baisse du poids des nouveau-nés a été mise en évidence dans des études sur la fertilité des rates à 200 mg/kg/jour (soit une exposition systémique > 69 fois celle observée à la dose utilisée en clinique). Dans les études menées chez les lapins, il a été mis en évidence une incidence plus importante d'ossification incomplète dans le groupe traité par rapport au groupe contrôle pour une exposition systémique > 24 fois celle observée à la dose utilisée en clinique. Aucune anomalie n'a été observée chez les rats. Chez l'animal, le montélukast passe la barrière placentaire et est excrété dans le lait.

Aucune mortalité n'est apparue chez les souris et les rats après une administration orale unique de doses de montélukast sodique allant jusqu'à 5 000 mg/kg (correspondant respectivement à 15 000 mg/m² et 30 000 mg/m² chez les souris et les rats), dose maximale testée. Cette dose est équivalente à 25 000 fois la dose quotidienne recommandée chez l’adulte (soit pour un homme adulte d'un poids de 50 kg).

Le montélukast ne s'est pas révélé phototoxique chez les souris exposées aux UVA, UVB ou à la lumière visible, pour des doses allant jusqu’à 500 mg/kg/jour (plus de 200 fois environ l'exposition systémique).

Le montélukast ne s'est pas révélé être mutagène lors des tests réalisés in vitro et in vivo. Le montélukast ne s'est pas révélé être carcinogène lors des études menées chez les rongeurs.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Cellulose microcristalline, mannitol (E421), crospovidone (type B), oxyde de fer rouge (E172), hydroxypropylcellulose, édétate disodique, arôme cerise, aspartam (E951), talc, stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver dans l'emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Plaquettes en nylon/alu/PVC - aluminium :

Plaquette (sans indication des jours de la semaine) : 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 et 250 comprimés

Plaquette (sans indication des jours de la semaine) : 7, 14, 28, 56, 98, 126 et 154 comprimés

Flacons en PEHD (avec bouchon en PP et déshydratant) :

10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 et 250 comprimés

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9-15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 499 908 7 0: 10 comprimés sous plaquette (polyamide/aluminium/PVC - aluminium) sans indication des jours de la semaine.

· 34009 499 909 3 1: 20 comprimés sous plaquette (polyamide/aluminium/PVC - aluminium) sans indication des jours de la semaine.

· 34009 499 911 8 1: 30 comprimés sous plaquette (polyamide/aluminium/PVC - aluminium) sans indication des jours de la semaine.

· 34009 499 912 4 2: 50 comprimés sous plaquette (polyamide/aluminium/PVC - aluminium) sans indication des jours de la semaine.

· 34009 499 913 0 3: 90 comprimés sous plaquette (polyamide/aluminium/PVC - aluminium) sans indication des jours de la semaine.

· 34009 499 914 7 1: 100 comprimés sous plaquette (polyamide/aluminium/PVC - aluminium) sans indication des jours de la semaine.

· 34009 499 915 3 2: 7 comprimés sous plaquette (polyamide/aluminium/PVC - aluminium) avec indication des jours de la semaine.

· 34009 499 917 6 1: 14 comprimés sous plaquette (polyamide/aluminium/PVC - aluminium) avec indication des jours de la semaine.

· 34009 499 918 2 2: 28 comprimés sous plaquette (polyamide/aluminium/PVC - aluminium) avec indication des jours de la semaine.

· 34009 499 919 9 0: 56 comprimés sous plaquette (polyamide/aluminium/PVC - aluminium) avec indication des jours de la semaine.

· 34009 499 921 3 3: 98 comprimés sous plaquette (polyamide/aluminium/PVC - aluminium) avec indication des jours de la semaine.

· 34009 499 927 1 3: 50 comprimés en flacons (HDPE) avec opercule (PP) et dessiccateur.

· 34009 499 928 8 1: 60 comprimés en flacons (HDPE) avec opercule (PP) et dessiccateur.

· 34009 499 929 4 2: 100 comprimés en flacons (HDPE) avec opercule (PP) et dessiccateur.

· 34009 579 238 8 4: 250 comprimés en flacons (HDPE) avec opercule (PP) et dessiccateur.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.


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