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OCTREOTIDE TEVA LP 20 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 20/04/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

OCTREOTIDE TEVA LP 20 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Octréotide.............................................................................................................................. 20 mg

sous forme d’acétate d’octréotide

Pour un flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée

Poudre : poudre blanche à blanc cassé, exempte de particules étrangères.

Solvant : solution limpide, incolore, pratiquement exempte de particules.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Traitement de l’acromégalie chez les patients pour lesquels la chirurgie est inadaptée ou inefficace, ou pendant la période transitoire précédant la complète efficacité de la radiothérapie (voir rubrique 4.2).

Traitement des patients avec des symptômes associés aux tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques fonctionnelles, par exemple les tumeurs carcinoïdes avec signe(s) clinique(s) d'un syndrome carcinoïde (voir rubrique 5.1).

Traitement des patients atteints de tumeurs neuroendocrines avancées de l’intestin moyen ou de localisation primitive inconnue lorsque les sites primitifs ne correspondant pas à l’intestin moyen ont été exclus.

Traitement des adénomes thyréotropes :

· lorsque la sécrétion n’est pas normalisée après chirurgie et/ou radiothérapie ;

· chez les patients ne relevant pas d’un traitement chirurgical ;

· chez les patients irradiés, en attente de l’efficacité de la radiothérapie.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Acromégalie

Il est recommandé de débuter le traitement par OCTREOTIDE TEVA LP à la posologie de 20 mg toutes les 4 semaines pendant 3 mois. Chez les patients sous traitement par octréotide par voie sous-cutanée (s.c.), le traitement avec OCTREOTIDE TEVA LP peut être initié le lendemain de la dernière administration d’octréotide s.c. L'ajustement de la dose sera basé sur les taux sériques de l’hormone de croissance (GH) et de l’insulin-like growth factor IGF-1, encore appelée Somatomédine C, ainsi que sur les symptômes cliniques.

Si après 3 mois de traitement, les symptômes cliniques et les taux hormonaux (GH ; IGF-1) ne sont pas complètement contrôlés (concentration de GH toujours > 2,5 microgrammes/L), la dose d’OCTREOTIDE TEVA LP peut être augmentée à 30 mg administrée toutes les 4 semaines. Si trois mois plus tard, les concentrations de GH, IGF-1 et/ou les symptômes cliniques sont insuffisamment contrôlés par l'administration de 30 mg d’OCTREOTIDE TEVA LP, la dose pourra être augmentée à 40 mg toutes les 4 semaines.

Chez les patients dont le taux de GH se maintient, toujours, au-dessous de 1 microgramme/L, dont le taux d’IGF-1 est normalisé et chez qui les principaux signes/symptômes réversibles de l'acromégalie ont disparu après 3 mois de traitement à la dose de 20 mg, il est possible de réduire la dose à 10 mg d’OCTREOTIDE TEVA LP toutes les 4 semaines. Néanmoins, chez ces patients qui reçoivent de faibles doses d’OCTREOTIDE TEVA LP, une surveillance stricte des valeurs sériques de GH et d’IGF-1 et des signes/symptômes cliniques est recommandée.

Pour les patients qui sont traités par une dose stable d’OCTREOTIDE TEVA LP, un dosage des taux de GH et d'IGF-1 doit être réalisé tous les 6 mois.

Tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques

Traitement des patients présentant des symptômes associés aux tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques fonctionnelles

Il est recommandé de débuter le traitement par OCTREOTIDE TEVA LP à la posologie de 20 mg toutes les 4 semaines. Chez les patients sous traitement par octréotide par voie sous-cutanée (s.c.), l’administration d’octréotide (s.c.) doit être poursuivie, à la même posologie efficace que précédemment, pendant les 2 semaines qui suivent la première injection d’OCTREOTIDE TEVA LP.

Chez les patients dont les symptômes et les marqueurs biologiques sont bien contrôlés après 3 mois de traitement, la posologie peut être réduite à 10 mg d’OCTREOTIDE TEVA LP toutes les 4 semaines.

Chez les patients dont les symptômes ne sont que partiellement contrôlés après 3 mois de traitement, la posologie peut être augmentée à 30 mg d’OCTREOTIDE TEVA LP toutes les 4 semaines.

Durant les périodes où les symptômes liés aux tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques pourraient s’aggraver pendant le traitement par OCTREOTIDE TEVA LP, il est recommandé d’administrer simultanément l’octréotide par voie sous-cutanée à la dose qui était pratiquée avant l’instauration du traitement par OCTREOTIDE TEVA LP Cela peut se produire principalement au cours des 2 premiers mois de traitement jusqu’à l’atteinte des concentrations thérapeutiques efficaces d’octréotide.

Traitement des patients atteints de tumeurs neuroendocrines avancées de l’intestin moyen ou de localisation primitive inconnue lorsque les sites primitifs ne correspondant pas à l’intestin moyen ont été exclus.

La dose recommandée d’OCTREOTIDE TEVA LP est de 30 mg toutes les 4 semaines (voir rubrique 5.1). Le traitement par OCTREOTIDE TEVA LP dans le but de contrôler la tumeur doit être poursuivi en l’absence de progression tumorale.

Adénomes thyréotropes

Le traitement par OCTREOTIDE TEVA LP doit débuter à la posologie de 20 mg toutes les 4 semaines pendant 3 mois avant d'envisager une adaptation posologique. La dose sera adaptée en fonction de la réponse de la TSH et des hormones thyroïdiennes.

Insuffisance rénale

L’insuffisance rénale n’a pas modifié l’aire sous la courbe (ASC) de l’octréotide quand l’octréotide est administré par voie sous-cutanée. Il n’est donc pas nécessaire d'ajuster la dose d’OCTREOTIDE TEVA LP.

Insuffisance hépatique

Lors d’une étude réalisée avec l’octréotide administré par voie sous-cutanée et par voie intraveineuse, il a été montré que la capacité d’élimination pouvait être réduite chez les patients atteints de cirrhose, mais pas chez les patients atteints de stéatose hépatique. Dans certains cas, un ajustement de la dose pourrait être nécessaire chez des patients présentant une insuffisance hépatique.

Population âgée

Dans une étude réalisée avec l’octréotide administré par voie sous-cutanée, aucun ajustement de la dose n’a été nécessaire chez des sujets âgés de 65 ans et plus. Ainsi, il n’est pas nécessaire d’adapter la dose d’OCTREOTIDE TEVA LP chez ces patients.

Population pédiatrique

Les données relatives à l'utilisation d’OCTREOTIDE TEVA LP chez l’enfant sont limitées.

Mode d’administration

OCTREOTIDE TEVA LP doit être exclusivement administrée par injection intramusculaire profonde. En cas d'administrations intramusculaires répétées, les injections doivent être effectuées alternativement dans le muscle fessier droit et gauche (voir rubrique 6.6).

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Générales

Les adénomes hypophysaires somatotropes peuvent parfois augmenter de volume, entraînant des complications sévères (par exemple, une altération du champ visuel). Il est donc important de surveiller attentivement tous les patients. En cas d’augmentation de volume de l’adénome, des alternatives thérapeutiques devraient être envisagées.

Les bénéfices thérapeutiques d’une diminution du taux de l’hormone de croissance (GH) et de la normalisation des taux d’IGF-1 chez les patientes acromégales sont susceptibles de restaurer la fertilité. Il est donc conseillé aux femmes en âge de procréer d’utiliser un moyen de contraception adéquat durant un traitement par octréotide (voir rubrique 4.6).

Un suivi de la fonction thyroïdienne doit être réalisé chez les patients traités au long cours par octréotide.

Un suivi de la fonction hépatique doit être réalisé au cours du traitement par octréotide.

Effets cardiovasculaires

Des cas fréquents de bradycardie ont été rapportés. Une adaptation posologique de médicaments tels que les bêta-bloquants, les inhibiteurs calciques ou les substances agissant sur l’équilibre hydro-électrolytique peut être nécessaire (voir rubrique 4.5).

Vésicule biliaire et réactions associées

La cholélithiase est un événement très fréquent au cours du traitement par octréotide et peut être associée à une cholécystite et à une dilatation des voies biliaires (voir rubrique 4.8). De plus, après commercialisation, des cas de cholangites ont été rapportés comme une complication de la cholélithiase chez les patients prenant OCTREOTIDE TEVA LP.

Il est recommandé d’effectuer une échographie de la vésicule biliaire avant l’initiation du traitement par injection d’octréotide à libération prolongée puis tous les 6 mois environ pendant le traitement.

Métabolisme du glucose

OCTREOTIDE TEVA LP peut altérer la glycorégulation en raison de son action inhibitrice sur les sécrétions de GH, glucagon et insuline. La tolérance au glucose en post-prandial peut être perturbée. Comme cela a été rapporté avec l’octréotide s.c. dans certains cas, une hyperglycémie persistante peut résulter d’une administration chronique. Des cas d'hypoglycémie ont également été rapportés.

OCTREOTIDE TEVA LP peut interférer avec le métabolisme du glucose et réduire les besoins en insuline chez le diabétique de type 1. Chez les patients non diabétiques et les patients présentant un diabète de type 2 avec des réserves en insuline partiellement intactes, l’administration d’octréotide s.c. pourrait augmenter la glycémie post-prandiale. Ainsi, il est recommandé de suivre régulièrement la glycémie et le traitement antidiabétique.

Chez les patients ayant un insulinome, l’octréotide peut augmenter l’intensité et la durée de l’hypoglycémie. Ceci s’explique par le fait que l’octréotide inhibe de manière plus importante la sécrétion de la GH et du glucagon que celle de l’insuline, et que la durée de son action inhibitrice est plus courte sur l’insuline. Ces patients doivent être étroitement surveillés.

Fonction pancréatique

Une insuffisance pancréatique exocrine (IPE) a été observée chez certains patients recevant un traitement par l'octréotide pour des tumeurs neuroendocrines gastroentéropancréatiques. Les symptômes de l’IPE peuvent inclure une stéatorrhée, des selles molles, des ballonnements abdominaux et une perte de poids. Un dépistage et un traitement approprié de l’IPE conformément aux directives cliniques doivent être envisagés chez les patients symptomatiques.

Nutrition

Chez certains patients, l’octréotide peut diminuer l’absorption des lipides alimentaires.

Chez certains patients traités avec l’octréotide, une diminution du taux de vitamine B12 et un test de Schilling anormal ont été observés. Il est recommandé de contrôler le taux de vitamine B12 pendant le traitement par OCTREOTIDE TEVA LP chez les patients ayant des antécédents de carence en vitamine B12.

Teneur en sodium

OCTREOTIDE TEVA LP contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Une adaptation posologique de médicaments tels que les bêta-bloquants, les inhibiteurs calciques ou les substances agissant sur l’équilibre hydro-électrolytique peut être nécessaire lorsqu’ils sont administrés en même temps qu’OCTREOTIDE TEVA LP (voir rubrique 4.4).

Des adaptations posologiques de l’insuline et des antidiabétiques peuvent être nécessaires en cas d'administration concomitante d’OCTREOTIDE TEVA LP (voir rubrique 4.4).

Il a été montré que l’octréotide réduit l’absorption intestinale de la ciclosporine et retarde celle de la cimétidine.

L’administration concomitante d’octréotide et de bromocriptine augmente la biodisponibilité de cette dernière.

Des données limitées de la littérature, indiquent que les analogues de la somatostatine pourraient diminuer la clairance métabolique des substances métabolisées par le cytochrome P450, ce qui pourrait être lié à l’inhibition de l’hormone de croissance. Comme on ne peut exclure que l’octréotide puisse avoir cet effet, les médicaments métabolisés principalement par le CYP3A4 et possédant un faible index thérapeutique (ex : quinidine, terfénadine) doivent être utilisés avec prudence.

Association avec des analogues de la somatostatine radioactifs

La somatostatine et ses analogues tels que l'octréotide se lient de manière compétitive aux récepteurs de la somatostatine et peuvent interférer avec l'efficacité des analogues de la somatostatine radioactifs. L'administration d’OCTREOTIDE TEVA LP doit être évitée pendant au moins 4 semaines avant l'administration de lutécium (177Lu) oxodotréotide, un produit radiopharmaceutique se liant aux récepteurs de la somatostatine. Si nécessaire, les patients peuvent être traités par des analogues de la somatostatine de courte durée d'action jusqu'à 24 heures avant l'administration de lutécium (177Lu) oxodotréotide.

Après l'administration de lutécium (177Lu) oxodotréotide, le traitement par d’OCTREOTIDE TEVA LP (peut être repris dans les 4 à 24 heures et doit être à nouveau interrompu 4 semaines avant la prochaine administration de lutécium (177Lu) oxodotréotide.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Les données sur l’exposition de la femme enceinte à l’octréotide sont limitées (moins de 300 grossesses), et dans environ un tiers de ces cas, les données sur l’issue des grossesses ne sont pas connues. La majorité des rapports a été reçue après la commercialisation de l’octréotide et plus de la moitié des expositions à l’octréotide pendant la grossesse a été rapportée chez des patientes acromégales. La plupart des patientes avaient été exposées à l’octréotide pendant le premier trimestre de la grossesse, à des doses comprises entre 100 et 1 200 microgrammes/jour d’octréotide s.c. ou entre 10 et 40 mg/mois d’injection d’octréotide à libération prolongée. Des anomalies congénitales ont été rapportées dans environ 4 % des cas de grossesse dont l’issue est connue sans qu’aucun lien de causalité n’ait été établi avec la prise d’octréotide.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Par précaution, il est préférable de ne pas utiliser OCTREOTIDE TEVA LP au cours de la grossesse (voir rubrique 4.4).

Allaitement

On ne sait pas si l'octréotide est excrété dans le lait maternel. Des études chez l’animal ont montré que l’octréotide est excrété dans le lait maternel. Au cours du traitement par OCTREOTIDE TEVA LP, les patientes ne doivent pas allaiter.

Fertilité

On ne sait pas si l'octréotide a un effet sur la fertilité humaine. Une descente tardive des testicules a été observée chez les descendants mâles des femelles traitées durant la grossesse et l’allaitement. Cependant, l'octréotide n’a pas altéré la fertilité des rats mâle et femelle traités à des doses allant jusqu'à 1 mg/kg de poids corporel/jour (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

OCTREOTIDE TEVA LP n'a aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients devront être incités à la prudence s’ils conduisent des véhicules ou utilisent des machines s’ils ressentent des sensations vertigineuses, de l'asthénie/de la fatigue ou des céphalées au cours d’un traitement par OCTREOTIDE TEVA LP

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Synthèse du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec l’octréotide sont des affections gastro-intestinales, des affections du système nerveux, des affections hépatobiliaires, et des troubles du métabolisme et de la nutrition.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques avec l'octréotide étaient : diarrhées, douleurs abdominales, nausées, flatulences, céphalées, cholélithiase, hyperglycémie et constipation. D'autres effets indésirables ont été fréquemment rapportés comme des sensations vertigineuses, des douleurs localisées, des boues biliaires, des dysfonctionnements thyroïdiens (par ex. : diminution de la TSH, diminution de la T4 totale et diminution de la T4 libre), des selles molles, une intolérance au glucose, des vomissements, une asthénie et une hypoglycémie.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables listés dans le tableau 1, ci-dessous, ont été rapportés lors des études cliniques avec l’octréotide.

Les effets indésirables (tableau 1) sont classés par ordre décroissant de fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000), incluant les cas isolés. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : Effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques

Affections gastro-intestinales

Très fréquent :

Diarrhée, douleurs abdominales, nausées, constipation, flatulences.

Fréquent :

Dyspepsie, vomissements, ballonnements, stéatorrhée, selles molles, décoloration des selles.

Affections du système nerveux

Très fréquent :

Céphalées.

Fréquent :

Sensation vertigineuse.

Affections endocriniennes

Fréquent :

Hypothyroïdie, dysthyroïdie (par ex : diminution de la TSH, diminution de la T4 totale et diminution de la T4 libre)

Affections hépatobiliaires

Très fréquent :

Cholélithiase.

Fréquent :

Cholécystite, boue biliaire, hyperbilirubinémie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent :

Hyperglycémie.

Fréquent :

Hypoglycémie, altération de la tolérance au glucose, anorexie.

Peu fréquent :

Déshydratation.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent :

Réactions au site d'injection.

Fréquent :

Asthénie.

Investigations

Fréquent :

Elévation du taux des transaminases.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent :

Prurit, rash, alopécie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent :

Dyspnée.

Affections cardiaques

Fréquent :

Bradycardie.

Peu fréquent :

Tachycardie.

Post-commercialisation

Les effets indésirables listés dans le tableau 2 ont été rapportés spontanément et il n’est pas toujours possible d’évaluer leur fréquence ou la relation de cause à effet avec l’exposition au médicament.

Tableau 2 : Effets indésirables issus de la notification spontanée

Affections hématologiques et du système lymphatique

Thrombocytopénie.

Affections du système immunitaire

Anaphylaxie, allergie/réactions d’hypersensibilité.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Urticaire.

Affections hépatobiliaires

Pancréatite aiguë, hépatite aiguë sans cholestase, hépatite cholestatique, cholestase, ictère, ictère cholestatique.

Affections cardiaques

Arythmies.

Investigations

Élévation du taux de phosphatases alcalines, élévation du taux de gamma-glutamyltransférase.

Description de certains effets indésirables

Vésicule biliaire et réactions associées

Il a été démontré que les analogues de la somatostatine inhibent la contractilité vésiculaire et diminuent la sécrétion biliaire, ce qui peut entraîner des anomalies vésiculaires ou la formation de boue biliaire (ou sludge). Le développement de calculs biliaires a été rapporté chez 15 à 30 % des patients traités à long terme par octréotide s.c.. L'incidence dans la population générale (âgée de 40 à 60 ans) est d'environ 5 à 20 %. L'exposition à long terme à l’injection d’octréotide à libération prolongée de patients atteints d'acromégalie ou de tumeurs gastro-entéro-pancréatiques suggère que le traitement par injection d’octréotide à libération prolongée n'augmente pas l'incidence de la formation de calculs biliaires, comparé au traitement par octréotide s.c..

Les calculs biliaires sont généralement asymptomatiques. S’ils deviennent symptomatiques, ils doivent être traités soit par une thérapie de dissolution avec des acides biliaires, soit par chirurgie.

Affections gastro-intestinales

Dans de rares cas, les effets indésirables gastro-intestinaux peuvent évoquer une occlusion intestinale aiguë avec distension abdominale progressive, douleur épigastrique sévère, sensibilité et défense abdominales.

En général, la fréquence des événements gastro-intestinaux décroît progressivement au cours du traitement.

Hypersensibilité et réactions anaphylactiques

Une hypersensibilité et des réactions allergiques ont été rapportées au cours de l'expérience post-commercialisation. Lorsque ceux-ci se produisent, ils affectent principalement la peau, rarement la bouche et les voies respiratoires. Des cas isolés de choc anaphylactique ont été signalés.

Réactions au site d'injection

Des réactions au site d'injection, notamment douleur, rougeur, hémorragie, prurit, œdème ou induration, ont été fréquemment rapportées chez les patients recevant un traitement par injection d’octréotide à libération prolongée. Cependant, ces événements n'ont pas nécessité d’intervention médicale dans la majorité des cas.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Bien que l’excrétion de graisses dans les selles puisse être augmentée, il n’y a pas de preuve à ce jour que le traitement au long cours par l’octréotide puisse conduire à une carence nutritionnelle par malabsorption.

Enzymes pancréatiques

Dans de très rares cas, des pancréatites aiguës ont été rapportées dans les premières heures ou les premiers jours du traitement par octréotide s.c. et se sont résolues à l’arrêt du traitement. Par ailleurs, des cas de pancréatites dues à une lithiase biliaire ont été rapportés chez des patients traités au long cours par octréotide s.c.

Affections cardiaques

La bradycardie est un effet indésirable fréquent avec les analogues de la somatostatine. Chez des patients atteints d’acromégalie et de syndromes carcinoïdes, des modifications de l’ECG, telles que : allongement de l’intervalle QT, déviation axiale, repolarisation précoce, microvoltage, transition R/S, onde R précoce et modifications non spécifiques du segment ST-T ont été observés. La relation entre ces événements et le traitement par acétate d’octréotide n’a cependant pas été établie car de nombreux patients présentaient des pathologies cardiaques associées (voir rubrique 4.4).

Thrombocytopénie

Une thrombocytopénie a été rapportée au cours de l’expérience post-commercialisation, en particulier pendant le traitement par injection d’octréotide (i.v.) chez des patients atteints de cirrhose du foie et pendant le traitement par injection d’octréotide à libération prolongée. La thrombocytopénie est réversible après l'arrêt du traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Un nombre limité de surdosages accidentels avec l’injection d’octréotide à libération prolongée a été rapporté. La dose allait de 100 mg à 163 mg/mois d’injection d’octréotide à libération prolongée. Le seul effet indésirable rapporté a été des bouffées de chaleur.

Des cas de patients atteints de cancer recevant des doses d’injection d’octréotide à libération prolongée allant jusqu’à 60 mg/mois et jusqu’à 90 mg toutes les 2 semaines ont été rapportés. Ces doses ont été en général bien tolérées. Cependant, les effets indésirables suivants ont été rapportés : mictions fréquentes, fatigue, dépression, anxiété et altération de la concentration.

La prise en charge du surdosage est symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Somatostatine et analogues, code ATC : H01CB02.

Mécanisme d’action

L’octréotide est un octapeptidique de synthèse, dérivant de la somatostatine naturelle, possédant les mêmes effets pharmacologiques et dont la durée d'action est nettement prolongée. Il inhibe l'augmentation pathologique de la sécrétion de l'hormone de croissance (GH) ainsi que de peptides et de la sérotonine produits par le système endocrinien gastro-entéro-pancréatique (GEP).

Chez l'animal, l’octréotide est, par rapport à la somatostatine, un inhibiteur plus puissant de la sécrétion de GH, de glucagon et d'insuline, avec une plus grande sélectivité pour l’inhibition de la GH et du glucagon.

Chez le sujet sain, il a été constaté que l’octréotide, comme la somatostatine inhibait :

· la libération de la GH stimulée par l'arginine, par l'exercice ou par l'hypoglycémie induite par l'insuline ;

· la libération post-prandiale d'insuline, de glucagon, de gastrine et d'autres peptides du système endocrinien GEP, de même que la libération d'insuline et de glucagon provoquée par l'arginine ;

· la libération d'hormone thyréotrope (TSH) induite par la TRH.

Contrairement à la somatostatine, l'octréotide inhibe la sécrétion de GH préférentiellement à celle de l'insuline et son administration n'est pas suivie d'un rebond de sécrétion hormonale (c-à-d. de GH chez les acromégales).

Chez les patients acromégales, OCTREOTIDE TEVA LP, une forme galénique de l'octréotide permettant l'administration répétée toutes les 4 semaines, permet d'obtenir des concentrations sériques thérapeutiques et stables d'octréotide entraînant une baisse constante de la GH et une normalisation des concentrations sériques d'IGF-1, chez la majorité des patients. Chez la plupart des patients, l’injection d’octréotide à libération prolongée réduit significativement les symptômes cliniques de la maladie tels que : céphalées, transpiration, paresthésie, fatigue, douleur ostéo-articulaire et syndrome du canal carpien. Chez les patients acromégales non traités auparavant ayant un adénome hypophysaire somatotrope, l’injection d’octréotide à libération prolongée permet une réduction du volume tumoral supérieure à 20 % pour une proportion significative de patients (50 %).

Chez certains patients présentant un adénome hypophysaire somatotrope, l’injection d’octréotide à libération prolongée peut entraîner une diminution du volume tumoral (avant l'intervention chirurgicale). Toutefois, l'intervention chirurgicale ne doit pas être retardée.

Chez les patients atteints de tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques fonctionnelles, OCTREOTIDE TEVA LP assure un contrôle continu des symptômes liés à l’affection sous-jacente. Les effets de l’octréotide dans les différents types de tumeurs gastro-entéro-pancréatiques sont les suivants :

Tumeurs carcinoïdes

L’administration d’octréotide peut entraîner une amélioration des symptômes, notamment des « flushs » et de la diarrhée. Dans de nombreux cas, cela s’accompagne d’une diminution des taux plasmatiques de sérotonine et de l’excrétion urinaire d’acide 5-hydroxy-indole acétique.

VIPomes

La caractéristique biologique de ces tumeurs est une surproduction de peptide intestinal vasoactif (VIP). Dans la plupart des cas, l’administration d’octréotide permet un soulagement de la diarrhée sécrétoire sévère qui caractérise cette affection, ce qui contribue à améliorer de façon importante la qualité de vie des patients. Cela s’accompagne d’une amélioration des troubles électrolytiques associés (notamment de l’hypokaliémie), ce qui permet de suspendre les apports hydro-électrolytiques par voies entérale et parentérale. Chez certains patients, l'examen par tomodensitométrie suggère que l'évolution tumorale a été ralentie ou stoppée, ou même une réduction de la masse tumorale, notamment de métastases hépatiques, a pu être observée. L'amélioration clinique s'accompagne généralement d'une réduction du taux plasmatique de VIP, qui peut même se normaliser.

Glucagonomes

L'administration d’octréotide entraîne dans la plupart des cas une amélioration notable de l'érythème migratoire nécrolytique qui caractérise ces tumeurs. L’octréotide a souvent un effet sur le diabète léger, mais cet effet n'est pas prononcé et n'est généralement pas suffisant pour entraîner une diminution des besoins en insuline ou en antidiabétiques oraux. L’octréotide permet une amélioration des diarrhées, ainsi qu'une prise de poids. Bien que l'administration d’octréotide provoque souvent une baisse immédiate du taux plasmatique de glucagon, elle ne se maintient généralement pas au cours d'une administration prolongée, bien que l'amélioration des symptômes se maintienne.

Gastrinomes/syndrome de Zollinger-Ellison

Le traitement par inhibiteurs de la pompe à protons et antagonistes des récepteurs H2 permet généralement de contrôler l'hypersécrétion d'acide gastrique. Cependant, il est possible que la diarrhée, qui est aussi un symptôme majeur, ne soit pas soulagée de manière adéquate par les inhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs H2. OCTREOTIDE TEVA LP peut aider à réduire davantage l'hypersécrétion d'acide gastrique et à soulager les symptômes, y compris la diarrhée, dans la mesure où elle permet de réduire les hypergastrinémies de certains patients.

Insulinomes

L'administration d’octréotide entraîne une chute de l'insuline immunoréactive circulante. Chez les patients porteurs de tumeurs opérables, l’octréotide peut contribuer à rétablir et à maintenir une glycémie normale avant l'intervention. Chez les patients porteurs de tumeurs bénignes inopérables ou malignes, le contrôle de la glycémie peut être amélioré même en l’absence d’une réduction concomitante et durable des taux circulants d'insuline.

Traitement des patients atteints de tumeurs neuroendocrines avancées de l’intestin moyen ou de localisation primitive inconnue lorsque les sites primitifs ne correspondant pas à l’intestin moyen ont été exclus.

Une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (PROMID) a démontré que l’injection d’octréotide à libération prolongée inhibe la croissance tumorale chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines avancées de l’intestin moyen. 85 patients ont été randomisés entre une administration d’injection d’octréotide à libération prolongée 30 mg toutes les 4 semaines (n = 42) ou de placebo (n = 43) pendant 18 mois ou jusqu’à progression de la tumeur ou décès.

Les principaux critères d’inclusion étaient : naïf de traitement médical, confirmation histologique, tumeur localisée inopérable ou métastatique bien différenciée, tumeurs/carcinomes neuroendocrines fonctionnels ou non, tumeurs primitives de l’intestin moyen ou d’origine inconnue présumées provenir de l’intestin moyen après exclusion d’une origine pancréatique, thoracique ou autre.

Le critère principal d’évaluation était le temps jusqu’à progression de la tumeur ou décès lié à la tumeur (TTP : Time To Progression).

Dans la population en intention de traiter (ITT) (tous les patients randomisés), 26 et 41 cas de progression de la tumeur ou décès lié à la tumeur ont été rapportés dans les groupes injection d’octréotide à libération prolongée et placebo, respectivement (HR = 0,32 ; IC à 95 %, 0,19 à 0,55 ; p = 0,000015).

Dans la population en intention de traiter « conservatrice » (ITTc), dans laquelle, 3 patients ont été censurés à la date de la randomisation, 26 et 40 cas de progression de la tumeur ou décès lié à la tumeur ont été rapportés dans les groupes injection d’octréotide à libération prolongée et placebo, respectivement (HR = 0,34 ; IC à 95 %, 0,20 à 0,59 ; p = 0,000072 ; fig. 1). Le temps médian jusqu’à progression de la tumeur était de 14,3 mois (IC à 95 %, 11,0 à 28,8 mois) dans le groupe injection d’octréotide à libération prolongée et 6,0 mois (IC à 95 %, 3,7 à 9,4 mois) dans le groupe placebo.

Dans la population per protocole (PP), dans laquelle des patients additionnels ont été censurés à la fin du traitement, 19 et 38 cas de progression de la tumeur ou décès lié à la tumeur ont été rapportés dans les groupes injection d’octréotide à libération prolongée et placebo, respectivement (HR = 0,24 ; IC à 95 %, 0,13 à 0,45 ; p = 0,0000036).

Figure 1 : Estimations de Kaplan-Meier du TTP, comparant l’injection d’octréotide à libération prolongée à un placebo (population ITT conservatrice)

Tableau 3 : Temps jusqu’à progression (TTP) — Résultats selon la population analysée

Événements TTP

TTP médian en mois [IC à 95 %]

HR [IC à 95 %]

Valeur de p*

Injection d’octréotide à libération prolongée

Placebo

Injection d’octréotide à libération prolongée

Placebo

ITT

26

41

NM

NM

0,32

[IC à 95 % : 0,19 à 0,55] ; P = 0,000015

ITTc

26

40

14,3

[IC à 95 % : 11,0 à 28,8]

6,0

[IC à 95 % : 3,7 à 9,4]

0,34

[IC à 95 %, 0,20 à 0,59] ; P = 0,000072

PP

19

38

NM

NM

0,24

[IC à 95 % : 0,13 à 0,45] ; P = 0,0000036

NM = non mentionné ; HR = hazard ratio ; TTP = délai jusqu’à progression de la tumeur ; ITT = intention de traiter ; ITTc = ITT conservatrice ; PP = per protocole

* Test du log-rank stratifié par activité fonctionnelle

L’efficacité du traitement est similaire chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines fonctionnelles (HR = 0,23 ; IC à 95 %, 0,09 à 0,57) ou non fonctionnelles (HR = 0,25 ; IC à 95 %, 0,10 à 0,59).

Après 6 mois de traitement, une stabilisation de la maladie est observée chez 67 % des patients du groupe injection d’octréotide à libération prolongée contre 37 % dans le groupe placebo.

Du fait du bénéfice clinique significatif de l’injection d’octréotide à libération prolongée au moment de l’analyse intermédiaire planifiée, le recrutement dans l’étude a été arrêté.

La tolérance de l’injection d’octréotide à libération prolongée dans cette étude était en accord avec son profil de tolérance connu.

Adénomes hypophysaires thyréotropes

Il a été montré qu'une injection intramusculaire d’octréotide à libération prolongée toutes les 4 semaines permet de réguler les taux d'hormones thyroïdiennes élevés, de normaliser le taux de TSH et d'améliorer les signes et symptômes cliniques d'hyperthyroïdie chez les patients présentant des adénomes thyréotropes. Un effet statistiquement significatif par rapport aux données initiales a été atteint après 28 jours du traitement par injection d’octréotide à libération prolongée et les bénéfices du traitement ont perduré jusqu'à 6 mois.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption

Après une injection intramusculaire unique d’octréotide à libération prolongée, la concentration sérique en octréotide atteint un pic initial transitoire dans l’heure qui suit l'administration, suivie par une diminution progressive jusqu’à parvenir dans les 24 heures à un taux bas, non détectable d’octréotide. Après ce pic initial le premier jour, la concentration en octréotide se maintient à des taux infra-thérapeutiques chez la majorité des patients pendant les 7 jours suivants. Par la suite, la concentration d’octréotide s'élève à nouveau, atteint un plateau vers le 14e jour et se maintient relativement constante au cours des 3 à 4 semaines suivantes. Le niveau du pic au jour 1 est plus bas que les niveaux atteints lors de la phase de plateau et pas plus de 0,5 % de la quantité totale de médicament n’est libéré au cours du jour 1. Aux environs du 42e jour, la concentration d'octréotide diminue lentement, parallèlement à la dégradation finale de la matrice de polymère de cette forme galénique.

Chez les acromégales, les concentrations plateau d’équilibre après des doses uniques de 10 mg, 20 mg et 30 mg d’injection d’octréotide à libération prolongée s’élèvent respectivement à 358 ng/L, 926 ng/L et 1 710 ng/L. À l’état d’équilibre, les concentrations sériques d'octréotide obtenues après 3 injections à 4 semaines d’intervalle, sont 1,6 à 1,8 fois plus élevées et atteignent 1 557 ng/L et 2 384 ng/L respectivement après des injections répétées de 20 mg et 30 mg d’octréotide à libération prolongée.

Chez les patients porteurs de tumeurs carcinoïdes, les taux sériques moyens (et médians) d’octréotide à l’état d’équilibre après injections répétées de 10 mg, 20 mg et 30 mg d’octréotide à libération prolongée à 4 semaines d’intervalle augmentent également proportionnellement à la dose et atteignent respectivement 1 231 (894) ng/L, 2 620 (2 270) ng/L et 3 928 (3 010) ng/L.

Sur une période incluant jusqu'à 28 injections mensuelles d’octréotide à libération prolongée, l’octréotide ne s’est pas accumulé au-delà de ce qui était attendu à partir du chevauchement des courbes de libération.

Distribution et biotransformation

Le profil pharmacocinétique de l’octréotide après injection d’octréotide à libération prolongée reflète le profil de libération à partir de la matrice en polymère et sa biodégradation. Une fois l’octréotide libéré dans la circulation systémique, sa distribution se fait selon ses propriétés pharmacocinétiques connues, décrites lors de l’administration sous-cutanée. Le volume de distribution de l'octréotide à l'état d'équilibre est de 0,27 L/kg, la clairance corporelle totale est de 160 mL/min. La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 65 %. La quantité d'octréotide liée aux hématies est négligeable.

Les données pharmacocinétiques issues des prélèvements sanguins limités réalisés chez des patients pédiatriques présentant une obésité d'origine hypothalamique, âgés de 7 à 17 ans et traités par injection d’octréotide à libération prolongée 40 mg une fois par mois, ont montré des concentrations plasmatiques résiduelles moyennes d'octréotide de 1 395 ng/L après la première injection et de 2 973 ng/L à l'état d'équilibre. Une variabilité interindividuelle importante a été observée.

Les concentrations résiduelles d'octréotide à l'état d'équilibre n'étaient pas corrélées avec l'âge et l'IMC, mais étaient modérément corrélées avec le poids corporel (52,3-133 kg) et les différences entre hommes et femmes étaient significatives, avec des valeurs plus élevées de 17 % environ chez les femmes.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Les études de toxicité aiguë et répétée, de génotoxicité, de cancérogénèse et de toxicité sur la reproduction chez l'animal n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme.

Les études sur la reproduction menées chez l'animal n'ont mis en évidence aucun effet tératogène, embryo/fœtotoxique ou délétère sur la reproduction après administration de l'octréotide aux parents à des doses allant jusqu'à 1 mg/kg/jour. Un léger ralentissement de la croissance physiologique a été noté dans la descendance du rat, mais ce ralentissement était transitoire et imputable à l'inhibition de la GH due à une activité pharmacodynamique excessive (voir rubrique 4.6).

Aucune étude spécifique n'a été menée chez le rat jeune. Lors des études de développement pré- et post-natal, un retard de croissance et de maturation a été observé chez les sujets de la génération F1 après administration d'octréotide à la mère pendant toute la durée de la grossesse et de la période de lactation. Une descente tardive des testicules a été observée chez les descendants mâles de la génération F1, mais aucun effet délétère n’a été observé sur la fertilité des mâles de la génération F1 touchés. Ainsi, les effets mentionnés ci-dessus étaient temporaires et considérés comme consécutifs à l'inhibition de la GH.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Poudre (en flacon) :

Poly (DL-lactide-co-glycolide), mannitol (E421)

Solvant (en seringue préremplie) :

Carmellose sodique, mannitol (E421), poloxamère, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

Le produit ne doit pas être conservé après reconstitution (il doit être utilisé immédiatement).

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver dans l’emballage d’origine, à l'abri de la lumière.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

OCTREOTIDE TEVA LP peut être conservé à une température ne dépassant pas 25 °C le jour de l’injection.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Les conditionnements unitaires contiennent un flacon en verre, fermé par un bouchon en caoutchouc (caoutchouc chlorobutyle) scellé par une capsule d’aluminium avec joint d’étanchéité orange, contenant la poudre pour suspension injectable et une seringue préremplie en verre incolore avec un bouchon à l’avant et un autre côté piston (caoutchouc bromobutyle) avec 2 mL de solvant, conditionnés ensemble dans une barquette scellée avec un adaptateur pour flacon et une aiguille d'injection sécurisée.

Des conditionnements unitaires et triples sont disponibles.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Instructions relatives à la préparation et à l'administration intramusculaire d’OCTREOTIDE TEVA LP

POUR INJECTION INTRAMUSCULAIRE PROFONDE SEULEMENT

Le kit d’injection comprend :

a. Un flacon contenant la poudre d’OCTREOTIDE TEVA LP

b. Une seringue préremplie contenant le solvant de reconstitution

c. Un adaptateur pour flacon pour la reconstitution du produit

d. Une aiguille d’injection sécurisée

Les instructions ci-dessous doivent être suivies avec attention afin de garantir la bonne reconstitution d’OCTREOTIDE TEVA LP avant son administration intramusculaire profonde.

Il y a 3 étapes critiques lors de la reconstitution de la suspension d’OCTREOTIDE TEVA LP. Ne pas les respecter peut empêcher la bonne administration du produit.

· Le kit d'injection doit être à température ambiante. Sortir le kit d'injection du réfrigérateur et le laisser à température ambiante pendant au-moins 30 minutes avant la reconstitution, mais sans dépasser 24 heures.

· Après avoir ajouté le solvant dans le flacon, laisser reposer ce dernier pendant 5 minutes pour laisser la poudre s’humidifier totalement.

· Après humidification, secouer modérément le flacon à l’horizontale pendant 30 secondes minimum jusqu'à la formation d'une suspension homogène. La suspension d’OCTREOTIDE TEVA LP doit être préparée immédiatement avant l'administration.

OCTREOTIDE TEVA LP doit être administrée exclusivement par un personnel de santé entraîné.

Etape 1

· Sortir le kit d’injection OCTREOTIDE TEVA LP du réfrigérateur.

ATTENTION : il est essentiel de commencer la reconstitution une fois que le kit d’injection est revenu à température ambiante. Pour cela, laisser le kit à température ambiante pendant un minimum de 30 minutes avant la reconstitution, mais sans dépasser 24 heures.

Remarque : le kit d’injection peut être remis au réfrigérateur si nécessaire.

Etape 2

· Retirer l’opercule de plastique du flacon et désinfecter le bouchon de caoutchouc du flacon à l’aide d’un tampon alcoolisé.

· Retirer le film de protection et retirer l’adaptateur pour flacon de son emballage en le tenant entre le bouchon Luer blanc et la collerette.

NE PAS toucher l’extrémité du dispositif d’accès, à quelque endroit que ce soit.

· Placer le flacon sur une surface plane. Positionner l’adaptateur pour flacon sur le dessus du flacon et pousser l’adaptateur complètement vers le bas de telle sorte qu’il se fixe en laissant entendre un « clic ».

· Nettoyer l’extrémité de l'adaptateur pour flacon à l’aide d’un tampon alcoolisé.

Etape 3

· Retirer le capuchon blanc et lisse de la seringue préremplie de solvant et visser la seringue sur l'adaptateur pour flacon.

· Pousser lentement le piston jusqu’en bas pour transférer tout le solvant dans le flacon.

Etape 4

ATTENTION : il est essentiel de laisser le flacon reposer pendant 5 minutes afin de s’assurer que le solvant a complètement humidifié la poudre.

Remarque : il est normal que le piston remonte car il peut y avoir une légère surpression dans le flacon.

· A ce stade, préparer le patient pour l'injection.

Etape 5

· Après la période d’humidification, s’assurer de bien repousser le piston jusqu’en bas de la seringue.

ATTENTION : Maintenir le piston appuyé et secouer le flacon modérément à l’horizontale pendant minimum 30 secondes de telle sorte que la poudre soit complètement mise en suspension (suspension laiteuse homogène). Secouer de nouveau modérément pendant 30 secondes si la poudre n’est pas complètement mise en suspension.

Etape 6

· Retourner la seringue et le flacon tête en bas, tirer doucement le piston et aspirer entièrement le contenu du flacon dans la seringue.

· Dévisser la seringue de l’adaptateur pour flacon.

Etape 7

· Préparer le site d’injection à l’aide d’un tampon alcoolisé.

· Visser l’aiguille d’injection sécurisée sur la seringue.

· Si l'administration immédiate est retardée, agiter de nouveau la seringue doucement pour s’assurer d’une suspension laiteuse homogène.

· Retirer le capuchon protecteur de l'aiguille d’injection.

· Tapoter doucement la seringue pour éliminer les bulles visibles et les chasser hors de la seringue.

· Procéder immédiatement à l'étape 8 pour l'administration au patient. Tout retard peut entraîner une sédimentation.

Etape 8

· OCTREOTIDE TEVA LP doit être injecté exclusivement par voie intramusculaire profonde ; JAMAIS par voie intraveineuse.

· Piquer l’aiguille profondément dans le muscle fessier gauche ou droit avec un angle de 90º par rapport à la peau.

· Tirer lentement le piston pour vérifier qu’aucun vaisseau n’a été touché (repiquer si un vaisseau a été touché).

· Pousser lentement le piston jusqu’à ce que la seringue soit vide. Retirer l’aiguille du point d’injection et utiliser le dispositif de sécurité (comme expliqué à l’étape 9).

Etape 9

· Placer le dispositif de sécurité sur l’aiguille selon l’une des 2 méthodes suivantes :

o soit presser la charnière du volet de sécurité à plat sur une surface rigide (figure A)

o soit pousser la charnière en avant avec le doigt (figure B).

· Un « clic » sonore confirme la mise en place correcte.

· Remarque : inscrire le site d'injection au dossier du patient et changer de site tous les mois.

· Jeter immédiatement la seringue (dans un conteneur adapté).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

TEVA B.V.

SWENSWEG 5

2031 GA HAARLEM

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 301 805 1 8 : Poudre en flacon (verre) et 2 mL de solvant en seringue préremplie (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription initiale hospitalière annuelle.


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