ANSM - Mis à jour le : 18/10/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

BEXAROTENE CIPLA 75 mg, capsule molle

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Bexarotène............................................................................................................................ 75 mg

Pour une capsule molle.

Excipient à effet notoire : Chaque capsule molle contient 122,198 mg de sorbitol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Capsule molle

Dispersion de couleur blanche à blanc cassé, encapsulée dans une capsule de gélatine de forme oblongue opaque, de couleur blanche à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

BEXAROTENE CIPLA est indiqué pour le traitement des manifestations cutanées des lymphomes cutanés T épidermotropes (LCT) de l’adulte, au stade avancé et réfractaires à au moins un traitement systémique.

4.2. Posologie et mode d'administration  

La thérapie par bexarotène ne doit être commencée et poursuivie que par des médecins ayant acquis une expérience suffisante dans le traitement des patients atteints de LCT.

Posologie

La dose initiale recommandée est de 300 mg/m²/jour. Le calcul de la dose initiale est fait d’après la surface corporelle du patient :

Tableau 1 Dose initiale recommandée

Recommandations concernant la modification de la dose

La dose de 300 mg/m²/jour peut être diminuée à 200 mg/m²/jour puis à 100 mg/m²/jour ou le traitement interrompu temporairement, en cas de toxicité. Lorsque la toxicité est contrôlée, la posologie peut être à nouveau prudemment augmentée. Avec un suivi clinique approprié, certains patients peuvent être traités par des doses supérieures à 300 mg/m²/jour.

Chez les patients atteints de LTC, des doses supérieures à 650 mg/m²/jour n’ont pas été évaluées. Chez ces patients, lors d’essais cliniques, le bexarotène a été administré jusqu’à 118 semaines.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du bexarotène chez les enfants (âgés de moins de 18 ans) n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Patients âgés

Sur le nombre total de patients atteints de LCT dans les études cliniques, 61 % avaient 60 ans ou plus, tandis que 30 % avaient 70 ans ou plus. Dans l’ensemble, il n’y avait pas de différence de tolérance entre les patients de 70 ans ou plus et les patients plus jeunes mais une plus grande sensibilité au bexarotène chez des personnes plus âgées ne put être exclue. La dose standard peut être utilisée chez les personnes âgées.

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Les données pharmacocinétiques cliniques indiquent que l’élimination urinaire du bexarotène et de ses métabolites est une voie mineure d’excrétion pour le bexarotène. Chez tous les patients évalués, la clairance rénale du bexarotène était estimée inférieure à 1 ml / minute. Les données étant limitées, les patients avec une insuffisance rénale seront étroitement surveillés lors du traitement par bexarotène.

Mode d’administration

Voie orale.

Les capsules molles de BEXAROTENE CIPLA doivent être administrées par voie orale en une prise par jour au cours d’un repas. Il ne faut pas croquer les capsules molles.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer sans contraception efficace

Antécédents de pancréatite

Hypercholestérolémie incontrôlée

Hypertriglycéridémie incontrôlée

Hypervitaminose A

Maladie thyroïdienne incontrôlée

Insuffisance hépatique

Infection systémique en cours

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Généralité

Les capsules molles de bexarotène seront utilisées avec prudence chez les patients présentant une hypersensibilité connue aux rétinoïdes. Aucun signe clinique de réactivité croisée n’a été noté. Les patients sous bexarotène ne doivent pas donner de sang pour une transfusion. Le butylhydroxyanisole, un des constituants de BEXAROTENE CIPLA, peut causer une irritation des muqueuses. Les capsules molles intactes doivent être avalées et non croquées.

Lipides

L’hyperlipidémie a été identifiée comme un effet associé à l’utilisation du bexarotène dans des études cliniques. Les taux des lipides (triglycérides et cholestérol) seront dosés à jeun avant le début du traitement par bexarotène ainsi qu’à intervalles hebdomadaires jusqu'à ce que la réponse des lipides au bexarotène soit établie, ce qui se produit le plus souvent entre deux et quatre semaines et, ensuite, à des intervalles d’au moins un mois. Le taux des triglycérides à jeun doit être normal ou normalisé avant d’administrer le bexarotène. Il devrait être maintenu en dessous de 4,52 mmol/l afin de réduire le risque de séquelles cliniques.

Si le taux des triglycérides à jeun est élevé ou augmente pendant le traitement, il est recommandé de commencer un traitement antilipémique et, le cas échéant, de diminuer les doses de bexarotène (de 300 mg/m²/jour de bexarotène à 200 mg/m²/jour, voire à 100 mg/m²/jour, en cas de nécessité) ou d’arrêter le traitement. Les données provenant des études cliniques indiquent que les concentrations plasmatiques de bexarotène n’ont pas été affectées par l’administration concomitante d’atorvastatine. Toutefois, l’administration concomitante de gemfibrozil a entraîné une importante augmentation de la concentration plasmatique de bexarotène et n’est pas recommandée ; (voir rubrique 4.5). L’augmentation du cholestérol sérique sera traitée selon la pratique médicale en vigueur.

Pancréatite

La pancréatite aiguë associée à l’augmentation des triglycérides sériques a été rapportée dans les études cliniques. Les patients atteints de LCT et présentant des facteurs de risques de pancréatite (antécédents d’épisodes de pancréatite, hyperlipidémie incontrôlée, une consommation excessive d’alcool, diabète sucré incontrôlé, maladie des voies biliaires et traitement hyperlipémiant ou associé à une toxicité pancréatique) ne seront traités avec le bexarotène, que si le bénéfice potentiel apporté au patient dépasse les risques encourus.

Anomalies du bilan hépatique

Une élévation des transaminases au cours du traitement par bexarotène a été rapportée. D’après les données d’études cliniques en cours, l’élévation observée s’est normalisée en un mois, après une diminution de la dose ou un arrêt de la thérapie chez 80 % des patients. Le bilan hépatique sera fait avant le début du traitement, toutes les semaines pendant le premier mois et ensuite mensuellement. Le traitement par bexarotène sera temporairement interrompu ou arrêté si les valeurs des SGPT/ALT, SGOT/AST ou de la bilirubine dépassent trois fois les valeurs normales (3N).

Modifications de la fonction thyroïdienne (TFT)

Les modifications de la fonction thyroïdienne observées chez les patients sous bexarotène ; étaient le plus souvent une diminution réversible des taux des hormones thyroïdiennes (thyroxine T4) et en thyrotropine (TSH). Ces hormones doivent être dosées avant le début du traitement, ensuite surveillées au moins mensuellement pendant le traitement et, par la suite, en fonction de l’apparition de symptômes de l’hypothyroïdie. Les patients avec une hypothyroïdie symptomatique due au bexarotène ont été traités avec des suppléments d’hormones thyroïdiennes, ce qui a entraîné la résolution des symptômes.

Leucopénie

Lors d’études cliniques, une leucopénie associée à la thérapie par bexarotène a été rapportée. Dans la plupart des cas, elle a été normalisée après la diminution de la dose ou l’arrêt du traitement. La numération des globules blancs avec la formule leucocytaire sera effectuée avant le début du traitement, chaque semaine pendant le premier mois et, par la suite, mensuellement.

Anémie

Lors d’études cliniques, une anémie associée à la thérapie par bexarotène a été rapportée. Le taux de l’hémoglobine sera analysé, avant le début du traitement, ensuite chaque semaine pendant le premier mois et, par la suite, mensuellement. La baisse de l’hémoglobine sera traitée selon la pratique médicale en vigueur.

Troubles psychiatriques

Des cas de dépression, de dépression aggravée, d’anxiété et de changement de l’humeur ont été rapportés chez des patients traités par des rétinoïdes systémiques, dont le bexarotène. Une attention particulière est nécessaire chez les patients ayant des antécédents de dépression. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance afin de détecter des signes éventuels de dépression et mettre en œuvre un traitement approprié si nécessaire. La sensibilisation de la famille et des amis peut être utile pour détecter une détérioration éventuelle de la santé mentale.

Opacité du cristallin

Chez certains patients, et suite au traitement par bexarotène, une opacité cristallinienne non détectée au préalable ou un changement de l’opacité préexistante du cristallin ont été constatés ; ces lésions n’ont pas été associées à la durée du traitement ou à la dose administrée. Etant donné la forte prévalence et l’augmentation naturelle du taux de formation d’une cataracte chez les patients plus âgés, il n’y avait pas d’association apparente entre l’incidence de la formation d’une opacité cristallinienne et l’administration du bexarotène chez ces patients inclus dans les études cliniques.

Toutefois, un effet indésirable du traitement à long terme par bexarotène sur la formation d’une opacité cristallinienne n’est pas exclu chez l’homme. Tout patient traité par bexarotène et ayant des troubles visuels doit avoir un examen ophtalmologique approprié.

Supplément en vitamine A

Étant donné la relation entre le bexarotène et la vitamine A, les patients devraient restreindre les suppléments en vitamine A à ≤ 15 000 UI/jour pour éviter tout effet toxique cumulatif potentiel.

Patients atteints d’un diabète sucré

Le bexarotène doit être prudemment administré aux patients sous insuline, sous agents améliorant la sécrétion de l’insuline (par exemple les sulfonylurées) ou sous sensibilisateurs à l’insuline (par exemple les thiazolidinediones). D’après son mécanisme d’action connu, le bexarotène peut potentialiser l’action de ces agents, ce qui entraîne une hypoglycémie. Aucun cas d’hypoglycémie associé à l’utilisation du bexarotène sous forme de monothérapie n’a été rapporté.

Photosensibilité

L’utilisation de certains rétinoïdes a été associée à la photosensibilité. Il est conseillé aux patients de minimiser leur exposition au soleil et d’éviter les lampes à bronzer pendant le traitement par bexarotène, les données in vitro indiquant que le bexarotène ne peut avoir un effet photosensibilisant.

Contraceptifs oraux

Le bexarotène est un inducteur potentiel du métabolisme enzymatique et peut théoriquement réduire l’efficacité des contraceptifs œstro-progestatifs. Si le traitement par bexarotène est prescrit chez une femme en âge de procréer, une méthode de contraception non-hormonale doit être ajoutée du fait que le bexarotène appartient à une classe thérapeutique dont le risque de malformation est élevé chez l’homme.

Population pédiatrique

BEXAROTENE CIPLA n’est pas recommandé chez les enfants (âgés de moins de 18 ans).

Excipients

BEXAROTENE CIPLA contient du sorbitol. Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas prendre/recevoir ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Effets d’autres substances sur le bexarotène

Aucune étude spécifique n’a été conduite pour évaluer les interactions médicamenteuses avec le bexarotène. Etant donné le métabolisme oxydatif du bexarotène par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), la coadministration d’autres substrats de CYP3A4 comme le kétoconazole, l’itraconazole, les inhibiteurs de la protéase, la clarithromycine et l’érythromycine, peut théoriquement augmenter les concentrations plasmatiques de bexarotène. En outre, la coadministration des inducteurs de CYP3A4 comme la rifampicine, la phénytoïne, la dexaméthasone ou le phénobarbital peut, en principe, diminuer les concentrations plasmatiques de bexarotène.

On recommande la prudence en cas d’association à des substrats du CYP3A4 ayant un indice thérapeutique étroit, tels que les immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus) ainsi qu’aux cytotoxiques métabolisés par le CYP3A4 tels que le cyclophosphamide, l’étoposide, le finastéride, l’ifosfamide, le tamoxifène, les alcaloïdes de la pervenche.

Une analyse des concentrations plasmatiques de bexarotène chez les patients atteints de LCT a démontré que l’administration concomitante de gemfibrozil provoquait d’importantes augmentations de concentrations de bexarotène dans le plasma. Le mécanisme de cette interaction est inconnu. Dans des conditions similaires, les concentrations de bexarotène n’ont pas été affectées par l’administration concomitante d’atorvastatine ou de lévothyroxine. L’administration concomitante du gemfibrozil et du bexarotène n’est pas recommandée.

Effets du bexarotène sur d’autres substances

Le bexarotène semble être l’inducteur du CYP3A4. L’administration répétée du bexarotène pourrait entraîner une auto-induction de son propre métabolisme et, surtout à des doses supérieures à 300 mg/m^2/jour, et réduire les concentrations plasmatiques d’autres substances métabolisées par le cytochrome P450 3A4, tel que le tamoxifène. Par exemple, le bexarotène peut diminuer l’efficacité des contraceptifs oraux (voir rubriques 4.4 et 4.6).

Le bexarotène peut potentialiser l’action de l’insuline, des agents stimulant la sécrétion d’insuline (par exemple les sulfonylurées) ou des agents améliorant la sensibilité à l’insuline (par exemple les thiazolidinediones) et entraîner une hypoglycémie (voir rubrique 4.4).

Interactions de tests de laboratoire

Les taux de CA125 peuvent être augmentés pendant le traitement par bexarotène chez les patientes ayant un cancer ovarien.

Interactions alimentaires

Dans tous les essais cliniques, on a demandé aux patients de prendre les capsules molles de bexarotène pendant ou immédiatement après un repas. Dans une étude clinique, les valeurs plasmatiques (AUC et Cmax) de bexarotène étaient nettement supérieures après l’administration d’un repas riche en graisses que celles relevées après l’administration d’une solution de glucose. Les données sur la sécurité et l’efficacité, provenant des essais cliniques, ont été obtenues à partir de l’administration du médicament avec un il est recommandé d’administrer les capsules molles de bexarotène avec la nourriture.

Etant donné le métabolisme oxydatif du bexarotène par le cytochrome P450 3A4, le jus de pamplemousse peut théoriquement augmenter les concentrations plasmatiques de bexarotène.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation du bexarotène chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction. La comparaison de l’exposition animale et humaine au bexarotène, n’a pas permis de calculer une marge de sécurité quant à la tératogénicité humaine (voir rubrique 5.3). Le bexarotène est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Si ce médicament est utilisé par accident au cours de la grossesse ou si la patiente devient enceinte pendant qu’elle suit ce traitement, elle devra être informée du danger potentiel que peut encourir le fœtus.

Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des moyens de contraception efficaces pendant le traitement par bexarotène. Le dosage de ß-HCG plasmatiques doit être négatif au cours de la semaine qui précède le début du traitement par bexarotène. Une contraception efficace sera utilisée dès le dosage de ß-HCG plasmatiques, pendant le traitement et pendant au moins un mois après l’arrêt de celui-ci. Lorsque la contraception est nécessaire, il est recommandé d’utiliser simultanément deux méthodes fiables de contraception. Le bexarotène peut induire les enzymes métaboliques et, de ce fait, réduire, en théorie, l’efficacité des contraceptifs œstroprogestatifs (voir rubrique 4.5). Donc, si un traitement par bexarotène est envisagé chez une femme en âge de procréer, une méthode fiable de contraception, non hormonale, est également recommandée. Les patients de sexe masculin dont les partenaires sexuelles sont enceintes, pourraient l’être ou pourraient le devenir, utiliseront des préservatifs lors des rapports sexuels pendant le traitement et pendant au moins un mois après la dernière dose de bexarotène.

Allaitement

On ne sait pas si le bexarotène est excrété dans le lait maternel. Le bexarotène ne doit pas être prescrit aux mères allaitant leurs enfants.

Fertilité

Il n’y a pas de données humaines sur l’effet du bexarotène sur la fertilité. Certains effets ont été documentés chez des chiens mâles (voir rubrique 5.3). Des effets sur la fertilité ne peuvent être exclus.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Toutefois, des cas d’étourdissements et de problèmes de vision chez les patients sous BEXAROTENE CIPLA ont été rapportés. Les patients ayant des étourdissements ou des problèmes de vision pendant la thérapie ne doivent pas conduire de véhicules ni utiliser de machines.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

La sécurité du bexarotène a été évaluée lors d’études cliniques sur 193 patients atteints de LCT qui avaient reçu du bexarotène pendant 118 semaines et sur 420 patients atteints d’un cancer non-LCT dans d’autres études.

Chez 109 patients atteints de LCT, traités avec la dose initiale recommandée de 300 mg/m²/jour, les effets indésirables les plus souvent rapportés étaient l’hyperlipémie [(principalement une augmentation des triglycérides) 74 %)], l’hypothyroïdie (29 %), l’hypercholestérolémie (28 %), les céphalées (27 %), la leucopénie (20 %), le prurit (20 %), l’asthénie (19 %), les éruptions cutanées (16 %), la dermatite exfoliative (15 %) et les douleurs (12 %).

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables suivants, associés au bexarotène, ont été rapportés pendant les études cliniques sur des patients atteints de LCT (N=109), traités avec la dose initiale recommandée de 300 mg/m²/jour. La fréquence des effets indésirables est classée comme étant très fréquente (>1/10), fréquente (> 1/100, < 1/10), peu fréquente (> 1/1000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1/1000) et très rare (< 1/10 000).

Tableau 2 : Effets indésirables rapportés chez les patients des essais cliniques

¹ : effets indésirables observés avec une fréquence accrue quand le bexarotène était administré à une dose > 300 mg/m²/jour.

² : effets indésirables observés avec une fréquence accrue quand le bexarotène était administré à une dose de 300 mg/m²/jour chez des patients souffrant d’un cancer non-LTC.

³ : effets indésirables observés avec une fréquence accrue quand le bexarotène était administré à une dose de > 300 mg/m²/jour (par rapport à l’administration à des patients avec LTC, à raison de 300 mg/m²/jour) chez des patients souffrant d’un cancer non-LTC.

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Autres effets indésirables observés quand le produit est utilisé en dehors des doses et des indications recommandées (à savoir, utilisé dans le LCT à une dose initiale > 300 mg/m²/jour ou pour des indications relatives au cancer non-LCT) :

Réactions indésirables nouvellement observées

Ecchymoses, pétéchie, anomalie des globules blancs, diminution de la thromboplastine, anomalie érythrocytaire, déshydratation, augmentation de l’hormone gonadotrope lutéinisante, perte de poids, augmentation de la phosphatase alcaline, augmentation de la créatinine-phosphokinase, augmentation de la lipase, hypercalcémie, céphalées, névrite périphérique, paresthésie, hypertonie, confusion, anxiété, labilité émotionnelle, somnolence, baisse de la libido, nervosité, cécité nocturne, nystagmus, troubles de la sécrétion des larmes, acouphène, perversion du goût, douleurs thoraciques, arythmie, troubles vasculaires périphériques, œdème généralisé, hémoptysie, dyspnée, toux accrue, sinusite, pharyngite, dysphagie, ulcère buccal, candidose orale, stomatite, dyspepsie, soif, selles anormales, éructation, éruption vésico-bulleuse, éruption maculo-papuleuse, crampes dans les jambes, hématurie, syndrome grippal, douleurs pelviennes et changement des odeurs corporelles.

Des observations uniques des effets suivants ont été également été rapportées : dépression médullaire, diminution de la prothrombine, diminution de l’hormone gonadotrope lutéinisante, augmentation de l’amylase, hyponatrémie, hypokaliémie, hyperuricémie, hypocholestérolémie, hypolipémie, hypomagnésémie, démarche anormale, stupeur, paresthésie péribuccale, troubles de la pensée, douleur oculaire, hypovolémie, hématome sous-dural, insuffisance cardiaque congestive, palpitations, épistaxis, anomalie vasculaire, trouble vasculaire, pâleur, pneumonie, troubles de la respiration, trouble pulmonaire, trouble pleural, cholécystite, lésions hépatiques, ictère, ictère cholestatique, méléna, vomissements, laryngisme, ténesme, rhinite, augmentation de l’appétit, gingivite, zona, psoriasis, furonculose, dermatite de contact, séborrhée, dermatite lichénoïde, arthrite, trouble des articulations, rétention des urines, insuffisance urinaire, polyurie, nycturie, impotence, anomalie des urines, distension mammaire, carcinome, réaction de photosensibilité, œdème du visage, malaise, infection virale, distension abdominale.

La majorité des effets indésirables ont été observés plus fréquemment avec des doses supérieures à 300 mg/m²/jour. Généralement, ces effets disparaissent sans laisser de séquelles en réduisant la dose ou en arrêtant le médicament. Toutefois, sur un total de 810 patients, y compris ceux sans malignité traités par bexarotène, trois effets indésirables graves avec issue fatale ont été observés (pancréatite aiguë, hématome sous-dural et insuffisance hépatique). Seule l’insuffisance hépatique, jugée non liée au bexarotène, est survenue chez un patient atteint de LCT.

L’hypothyroïdie apparaît généralement 4 à 8 semaines après le début du traitement. Elle peut être asymptomatique et répond au traitement par thyroxine ; elle disparaît après l’arrêt du médicament.

Le bexarotène a un profil d’effets indésirables différent de celui rapporté avec les autres rétinoïdes oraux, non-RXR (rétinoïde-X-récepteur) sélectifs. Grâce à son activité principalement sélective pour le RXR, le bexarotène est moins susceptible de provoquer des toxicités muco-cutanées, des affections des ongles et du cuir chevelu, de l’arthralgie et de la myalgie, effets fréquemment rapportés avec les agents de liaison récepteurs de l’acide rétinoïque (RAR).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Aucun surdosage avec bexarotène n’a été rapporté. Tout surdosage sera traité avec les soins appropriés correspondant aux signes et symptômes présents chez le patient.

Des doses allant jusqu’à 1000 mg/m²/jour de bexarotène ont été administrées dans des études cliniques sans effets toxiques aigus. Des doses uniques de 1500 mg/kg (9000 mg/m²) et de 720 mg/kg (14 400 mg/m²) ont été tolérées sans toxicité significative chez le rat et le chien.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : autres agents antinéoplasiques, code ATC : L01XF03.

Mécanisme d’action

Le bexarotène est un composé synthétique qui exerce son action biologique par une liaison sélective et une activation de trois RXR : α, β, et Ɣ. Une fois activés, ces récepteurs fonctionnent comme facteurs de transcription qui régulent les processus tels que la différentiation et la prolifération cellulaires, l’apoptose et la sensibilisation à l’insuline. La capacité des RXR à former des hétérodimères avec divers récepteurs, qui sont importants pour la fonction cellulaire et en physiologie, indique que les activités biologiques du bexarotène sont plus variées que celles des composés qui activent les récepteurs de l’acide rétinoïque (RAR).

In vitro, le bexarotène inhibe la croissance des lignées de cellules tumorales d’origine hématopoïétique et épithéliale. In vivo, le bexarotène cause une régression tumorale dans certains modèles animaux et empêche l’induction tumorale dans d’autres. Cependant, le mécanisme exact de l’action du bexarotène dans le traitement des lymphomes cutanés T (LCT) n’est pas connu.

Résultats cliniques

Le bexarotène a été évalué dans des essais cliniques chez 193 patients atteints de LCT :

93 d’entre eux étaient au stade avancé réfractaire à au moins une thérapie systémique antérieure.

Parmi les 61 patients traités initialement par 300 mg/m²/jour, le taux général de réponse, d’après une évaluation globale du médecin, était de 51 % (31/61) avec un taux de réponse clinique complète de 3 %. Les réponses ont également été déterminées par un score composé de cinq signes cliniques (surface des lésions cibles, érythème, infiltration des plaques, desquamation, et hypo-/hyperpigmentation) ce score tenait également compte de toutes les manifestations extra-cutanées de LCT. Le taux de réponse globale, d’après cette évaluation composite, était de 31 % (19/61) avec un taux réponse clinique complète de 7 % (4/61).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Absorption/proportionnalité de la dose : la pharmacocinétique était linéaire jusqu’à une dose de 650 mg/m². Les valeurs de la demi-vie d’élimination finale étaient généralement comprises entre une et trois heures. Après une administration répétée de doses de ≥ 230 mg/m²/jour, chez certains patients la Cmax et l’ASC étaient inférieures aux valeurs obtenues après administration des doses uniques. Aucune accumulation prolongée n’a été observée. Avec la dose initiale recommandée (300 mg/m²/jour), les paramètres pharmacocinétiques obtenus après administration des doses uniques et des doses répétées de bexarotène étaient similaires.

Distribution

Liaison aux protéines/distribution : le bexarotène est fortement lié (> 99 %) aux protéines plasmatiques. La distribution du bexarotène dans les organes ou les tissus n’a pas été évaluée

Biotransformation

Métabolisme : parmi les métabolites plasmatiques du bexarotène, on note le 6- et 7-hydroxybexarotène et le 6- et 7-oxo-bexarotène. Des études in vitro semblent indiquer que la glucuroconjugaison est la voie métabolique principale et que le cytochrome P450 3A4 est le principal isozyme cytochrome P450 responsable de la formation des métabolites oxydatifs. La liaison in vitro, le profil d’activation du récepteur rétinoïde pour les métabolites et les quantités relatives de métabolites individuels dans le plasma indiquent que les métabolites ont peu d’impact sur le profil pharmacologique de l’activation du récepteur des rétinoïdes par le bexarotène.

Élimination

Excrétion : le bexarotène et ses métabolites ne sont pas excrétés dans l’urine en quantités appréciables. La clairance rénale du bexarotène est inférieure à 1 ml/minute. L’excrétion rénale n’est pas une voie significative d’élimination du bexarotène.

Pharmacocinétique dans des populations particulières

Age : sur la base de l’analyse pharmacocinétique de population des données de 232 patients âgés ≥ 65 ans et de 343 patients âgés < 65 ans, l’âge n’a pas d’effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique du bexarotène.

Poids corporel et sexe : sur la base de l’analyse pharmacocinétique de population des données de 614 patients avec un poids compris entre 26 et 145 kg, la clairance apparente du bexarotène augmente avec l’augmentation du poids corporel. Le sexe n’a pas d’effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique du bexarotène.

Origine ethnique : sur la base de l’analyse pharmacocinétique de population des données de 540 patients Caucasiens et de 44 patients Noirs, la pharmacocinétique du bexarotène est similaire chez les Noirs et chez les Caucasiens. Les données sont insuffisantes pour évaluer les différences potentielles de la pharmacocinétique du bexarotène pour d’autres origines ethniques.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Le bexarotène n’est pas génotoxique. Aucune étude de carcinogénicité n’a été réalisée. Les études sur la fertilité n’ont pas été conduites ; toutefois, chez les chiens mâles sexuellement immatures, l’aspermatogenèse réversible (étude de 28 jours) et la dégénérescence testiculaire (étude de 91 jours) ont été constatées. Lorsque le bexarotène a été administré pendant six mois à des chiens sexuellement mâtures, aucun effet testiculaire n’a été noté. Des effets sur la fertilité ne peuvent être exclus. Le bexarotène comme la plupart des autres rétinoïdes, a une activité tératogène et embryotoxique chez les espèces animales testées, à des expositions systémiques qui sont atteintes cliniquement chez l’homme. Des cataractes irréversibles de la partie postérieure du cristallin se sont développées chez des rats et des chiens traités avec le bexarotène, à des expositions systémiques qui sont atteintes cliniquement chez l’homme.

L’étiologie de ce phénomène est inconnue. Un effet indésirable du traitement à long terme avec le bexarotène sur la formation de la cataracte chez l’homme n’a pas été exclu.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Contenu de la capsule molle :

Polyéthylène glycol 400, polysorbate 20, povidone, butylhydroxyanisole.

Enveloppe de la capsule molle :

Gélatine, mélange spécial sorbitol-glycérine (glycérine, sorbitol, anhydrides de sorbitol (1,4-sorbitan), mannitol et eau), dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Conserver le flacon soigneusement fermé.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacons en polyéthylène à haute densité avec fermetures sécurité enfants, contenant 100 capsules molles.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

CIPLA EUROPE NV

DE KEYSERLEI 58-60, BOX 19

2018 ANTWERPEN

BELGIQUE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 302 411 7 2 : 100 capsules molles en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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