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CEFEPIME NORIDEM 1 g, poudre pour solution injectable/pour perfusion - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 07/10/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

CEFEPIME NORIDEM 1 g, poudre pour solution injectable / pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Céfépime................................................................................................................................... 1 g

Sous forme de 1,189 g de dichlorhydrate de céfépime monohydraté.

Pour un flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Poudre pour solution injectable/pour perfusion

Poudre blanche à jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

CEFEPIME NORIDEM 1 g, poudre pour solution injectable / pour perfusion est indiqué dans le traitement des infections sévères énumérées ci-dessous causées par des agents pathogènes sensibles au céfépime (voir rubriques 4.4 et 5.1).

· Chez l’adulte et l’enfant de plus de 12 ans et pesant > 40 kg :

o Pneumonie

o Infections compliquées des voies urinaires (y compris pyélonéphrite)

o Infections intra-abdominales compliquées

o Péritonite associée à une dialyse chez les patients sous dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA)

· Chez l’adulte :

o Infections aiguës des voies biliaires

· Chez les enfants âgés de 2 mois à 12 ans pesant ≤ 40 kg :

o Pneumonie

o Infections compliquées des voies urinaires (y compris pyélonéphrite)

o Méningite bactérienne (voir rubrique 4.4)

Traitement des patients atteints de bactériémie survenant ou dont on soupçonne qu’elle survient en association avec l’une des infections précitées.

Le céfépime peut être utilisé dans le traitement empirique des adultes, des adolescents et des enfants de 2 mois à 12 ans atteints de neutropénie fébrile dont on soupçonne qu’elle est causée par une infection bactérienne. Chez les patients présentant un risque élevé d’infections sévères (par ex., les patients ayant récemment subi une greffe de moelle osseuse, atteints d’hypotension, d’une affection hématologique sous-jacente ou de neutropénie sévère ou prolongée), une monothérapie antimicrobienne peut s’avérer inappropriée. Les données démontrant l’efficacité du céfépime en monothérapie chez ce type de patients sont insuffisantes. Il peut être recommandé d’associer le céfépime à un antibiotique aminoglycosidique ou glycopeptidique, en tenant compte du profil de risques individuel du patient.

Le céfépime doit être administré en concomitance avec d’autres agents antibactériens lorsque la gamme de bactéries potentiellement responsables de l’infection se situe hors de son spectre d’activité.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Après reconstitution, le céfépime peut être administré par voie intraveineuse en injection lente sur une période de 3 à 5 minutes ou en perfusion rapide sur une période de 30 minutes.

La posologie et le mode d’administration dépendent de la nature et de la sévérité de l’infection, de la sensibilité des agents pathogènes, de la fonction rénale et de la constitution générale du patient.

Posologie chez les patients ayant une fonction rénale normale :

Adultes et adolescents pesant plus de 40 kg (généralement de plus de 12 ans) :

Doses uniques et intervalle posologique

Infections sévères :

· Bactériémie

· Pneumonie

· Infections compliquées des voies urinaires (y compris pyélonéphrite)

· Infections aiguës des voies biliaires

Infections très sévères :

· Infections intra-abdominales compliquées

· Traitement empirique des patients atteints de neutropénie fébrile

2,0 g toutes les 12 heures

2,0 g toutes les 8 heures

Nourrissons et enfants (âgés de 1 mois à 12 ans et/ou pesant ≤ 40 kg, avec une fonction rénale normale)

Doses uniques (mg/kg de poids corporel), intervalle posologique et durée du traitement

Infections sévères :

· Pneumonie

· Infections compliquées des voies urinaires (y compris pyélonéphrite)

Infections très sévères :

· Bactériémie

· Méningite bactérienne

· Traitement empirique des patients atteints de neutropénie fébrile

Enfants de plus de 2 mois, pesant ≤ 40 kg :

50 mg/kg toutes les 12 heures

Infections plus sévères :

50 mg/kg toutes les 8 heures durant 10 jours

50 mg/kg toutes les 8 heures durant 7–10 jours

Nourrissons âgés de 1 à 2 mois :

30 mg/kg toutes les 12 heures

Infections plus sévères :

30 mg/kg toutes les 8 heures durant 10 jours

30 mg/kg toutes les 8 heures durant 7–10 jours

L’expérience acquise auprès des nourrissons de moins de 2 mois est limitée. Les doses recommandées de 30 mg/kg toutes les 12 ou 8 heures proviennent des données pharmacocinétiques recueillies chez des enfants de plus de 2 mois et sont considérées comme appropriées chez le nourrisson âgé de 1 à 2 mois.

Chez les enfants pesant plus de 40 kg, les doses recommandées sont les mêmes que chez l’adulte.

Les doses recommandées pour les jeunes enfants pesant < 40 kg s’appliquent aux enfants de plus de 12 ans pesant < 40 kg.

Comme chez l’adulte, la dose quotidienne maximale recommandée de 2 g toutes les 8 heures ne doit pas être dépassée.

Posologie chez les patients présentant une altération de la fonction rénale :

Chez les patients dont la fonction rénale est altérée, la dose de céfépime doit être adaptée afin de compenser une élimination rénale ralentie.

Adultes et adolescents (> 12 ans et pesant plus de 40 kg) :

Une dose initiale de 2 g de céfépime est recommandée chez les patients dont l'altération de la fonction rénale est légère à modérée.

Le tableau suivant indique la dose d’entretien ultérieure :

Clairance de la créatinine [ml/min]

Dose d’entretien recommandée :

Doses uniques et intervalle posologique

Infections sévères :

· Bactériémie

· Pneumonie

· Infections compliquées des voies urinaires (y compris pyélonéphrite)

· Infections aiguës des voies biliaires

Infections très sévères :

· Infections intra-abdominales compliquées

· Traitement empirique des patients atteints de neutropénie fébrile

> 50 (dose habituelle, aucune adaptation requise)

2 g toutes les 12 h

2 g toutes les 8 h

30–50

2 g toutes les 24 h

2 g toutes les 12 h

11–29

1 g toutes les 24 h

2 g toutes les 24 h

≤ 10

0,5 g toutes les 24 h

1 g toutes les 24 h

Patients sous dialyse :

Chez les patients sous hémodialyse, environ 68 % de la quantité totale de céfépime présente dans le corps au début de la dialyse sera éliminée au cours d’une dialyse de 3 heures. La modélisation pharmacocinétique indique qu’une réduction de la dose est nécessaire chez ces patients. La dose suivante est recommandée :

Une dose initiale de 1 g de céfépime au premier jour de traitement, puis 500 mg par jour, sauf en cas de neutropénie fébrile, auquel cas la dose recommandée est de 1 g par jour.

Les jours de dialyse, le céfépime doit être administré après la fin de la dialyse. Si possible, le céfépime doit être administré chaque jour à la même heure.

Chez les patients sous dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA), la dose recommandée est la suivante :

· 1 g de céfépime toutes les 48 heures en cas d’infections sévères (bactériémie, pneumonie, infections compliquées des voies urinaires [y compris pyélonéphrite], infections aiguës des voies biliaires)

· 2 g de céfépime toutes les 48 heures en cas d’infections très sévères (infections abdominales, péritonite, traitement empirique des patients atteints de neutropénie fébrile)

Nourrissons à partir de 1 mois et enfants jusqu’à 12 ans pesant ≤ 40 kg

Une dose de 50 mg/kg chez les patients âgés de 2 mois à 12 ans (voir rubrique 5.2) et une dose 30 mg/kg chez les nourrissons de 1 à 2 mois sont comparables à une dose de 2 g chez l’adulte, avec la même prolongation des intervalles posologiques, comme le montre le tableau ci-dessous.

Enfants à partir de 2 mois pesant jusqu’à 40 kg (généralement 12 ans)

Doses uniques (mg/kg de poids corporel) et intervalles posologiques

Clairance de la créatinine [ml/min]

Infections sévères :

· Pneumonie

· Infections compliquées des voies urinaires (y compris pyélonéphrite)

Infections très sévères :

· Bactériémie

· Méningite bactérienne

· Traitement empirique des patients atteints de neutropénie fébrile

> 50 (dose habituelle, aucune adaptation requise)

50 mg/kg toutes les 12 h

50 mg/kg toutes les 8 h

30–50

50 mg/kg toutes les 24 h

50 mg/kg toutes les 12 h

11–29

25 mg/kg toutes les 24 h

50 mg/kg toutes les 24 h

≤ 10

12,5 mg/kg toutes les 24 h

25 mg/kg toutes les 24 h

Nourrissons âgés de 1 à 2 mois

Doses uniques (mg/kg de poids corporel) et intervalles posologiques

Clairance de la créatinine [ml/min]

Infections sévères :

· Pneumonie

· Infections compliquées des voies urinaires (y compris pyélonéphrite)

Infections très sévères :

· Bactériémie

· Méningite bactérienne

· Traitement empirique des patients atteints de neutropénie fébrile

> 50 (dose habituelle, aucune adaptation requise)

30 mg/kg toutes les 12 h

30 mg/kg toutes les 8 h

30–50

30 mg/kg toutes les 24 h

30 mg/kg toutes les 12 h

11–29

15 mg/kg toutes les 24 h

30 mg/kg toutes les 24 h

≤ 10

7,5 mg/kg toutes les 24 h

15 mg/kg toutes les 24 h

Insuffisant hépatique :

Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique (voir rubrique 5.2).

Patients âgés :

Étant donné que les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une fonction rénale réduite, la dose doit être déterminée avec prudence, et la fonction rénale du patient doit être surveillée. Une adaptation de la dose est recommandée si la fonction rénale est réduite (voir rubrique 4.4).

Durée du traitement :

La durée de traitement habituelle est de 7 à 10 jours. De manière générale, le céfépime doit être administré pendant un minimum de 7 jours, et un maximum de 14 jours par traitement. La durée habituelle du traitement empirique de la neutropénie fébrile est de 7 jours, ou jusqu’à ce que celle-ci disparaisse.

Mode d’administration

Après une reconstitution appropriée, le céfépime peut être administré par injection intraveineuse directe sur une période de 3 à 5 minutes, injectée dans la canule d’un système de perfusion lorsque que le patient reçoit un fluide i.v. compatible ou par perfusion intraveineuse sur une période de 30 minutes. Pour obtenir des informations concernant les incompatibilités et les instructions relatives à la reconstitution du produit avant son administration, voir rubriques 6.2 et 6.6.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

L’administration de céfépime est contre-indiquée chez les patients ayant déjà eu des réactions d’hypersensibilité à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, à la classe d’antibiotiques des céphalosporines, à la pénicilline et aux autres bêta-lactamines (monobactames et carbapénèmes).

De plus, parce qu’il contient de la L-arginine, ce produit est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à la L-arginine et une acidose. L’utilisation de céfépime doit donc s’effectuer avec prudence en cas d’hyperkaliémie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Mises en garde

Réactions d’hypersensibilité

À l’instar de tous les antibactériens de la classe des bêta-lactamines, des réactions d’hypersensibilité graves et occasionnellement mortelles ont été signalées.

Avant d’amorcer le traitement, il convient de déterminer précisément s’il y a déjà eu des réactions d’hypersensibilité au céfépime, aux bêta-lactamines ou à d’autres médicaments chez le patient. Dans 10 % des cas, il se produit une réaction d’hypersensibilité croisée à la pénicilline et aux céphalosporines.

L’administration de céfépime doit s’effectuer avec prudence chez les patients ayant des antécédents d’asthme ou de diathèse allergique. Une surveillance étroite est de mise lors de la première administration.

En cas de réactions d’hypersensibilité, il faut interrompre immédiatement le traitement par le céfépime et instaurer les mesures d’urgence habituelles qui s’imposent. Les réactions d'hypersensibilité graves peuvent nécessiter l'administration d'adrénaline et d'autres traitements de soutien.

Altération de la fonction rénale

Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min) ou d’autres troubles susceptibles de nuire à la fonction rénale, la dose de céfépime doit être adaptée pour compenser le ralentissement de l’élimination rénale. Une insuffisance rénale ou un autre trouble de la fonction rénale pouvant augmenter et prolonger les concentrations sériques d’une dose normale de l’antibiotique, la dose d’entretien doit être diminuée chez ces patients. Le schéma posologique doit être déterminé en fonction du degré de l’altération de la fonction rénale, de la sévérité de l’infection et de la sensibilité des agents pathogènes (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Au cours de la surveillance post-commercialisation, les effets indésirables graves suivants ont été signalés : encéphalopathie réversible (trouble de la conscience comprenant confusion, hallucinations, stupeur et coma), myoclonie, convulsions (y compris état de mal épileptique non convulsif) et/ou insuffisance rénale (voir rubrique 4.8). La plupart des cas sont apparus chez des patients présentant une altération de la fonction rénale et ayant reçu des doses de céfépime supérieures aux doses recommandées.

En général, les symptômes de neurotoxicité ont disparu après l’interruption de l’administration de céfépime et/ou après l’hémodialyse. Certains cas se sont cependant avérés mortels.

La fonction rénale doit être étroitement surveillée lorsque des médicaments potentiellement néphrotoxiques, tels que les aminoglycosides et de puissants diurétiques, sont administrés avec le céfépime.

Utilisation gériatrique

Sur plus de 6 400 adultes traités par le céfépime dans le cadre des études cliniques, 35 % étaient âgés de 65 ans ou plus, et 16 % étaient âgés de 75 ans et plus. Pour les patients gériatriques dans les études cliniques, ayant reçu la dose habituelle recommandée pour les adultes, l'efficacité clinique et l'innocuité étaient comparables à l'efficacité clinique et à l'innocuité chez les patients adultes non gériatriques, à moins que les patients ne présentent une insuffisance rénale. La demi-vie d’élimination était légèrement prolongée, et les valeurs de la clairance rénale étaient plus faibles que celles de personnes plus jeunes. Une adaptation des doses est recommandée si la fonction rénale est altérée (voir rubriques 4.2 et 5.2).

On sait que le céfépime est principalement éliminé par les reins. C’est pourquoi le risque de réactions toxiques est accru chez les patients dont la fonction rénale est altérée. La fonction rénale des patients âgés étant plus susceptible d’être diminuée, il faut établir avec prudence la posologie et surveiller la fonction rénale (voir rubriques 4.8 et 5.2). Des événements indésirables graves sont apparus chez les patients âgés présentant une insuffisance rénale et recevant la dose habituelle de céfépime : encéphalopathie réversible (trouble de la conscience comprenant confusion, hallucinations, stupeur et coma), myoclonie, convulsions (y compris état de mal épileptique non convulsif) et/ou insuffisance rénale (voir rubrique 4.8).

Précautions d’emploi particulières

Diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD)

Une diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD) a été signalée lors de l’utilisation de pratiquement tous les agents antibactériens, y compris le céfépime. Son degré de sévérité va de la diarrhée légère à la colite mortelle. Une DACD doit être envisagée chez tous les patients présentant une diarrhée après l’utilisation d’un antibiotique. Un examen minutieux des antécédents médicaux est nécessaire, car la DACD a été observée plus de deux mois après l’administration des agents antibactériens. Si une DACD est soupçonnée ou confirmée, une interruption des antibiotiques qui ne ciblent pas C. difficile peut s’avérer nécessaire.

Activité antibactérienne du céfépime

Ayant un spectre d’activité antibactérienne relativement restreint, le céfépime n’est pas adapté pour le traitement de certains types d’infections, sauf s’il est déjà connu et établi que l’agent pathogène est sensible au céfépime, ou s’il y a une forte suspicion que l’agent pathogène, le plus probable, soit sensible au céfépime (voir rubrique 5.1).

À l’instar d’autres antibiotiques, l’utilisation du céfépime peut entraîner la prolifération d’organismes non sensibles. Si une surinfection survient durant le traitement, il convient de prendre les mesures appropriées.

Interférences avec les examens biologiques

Une positivation du test de Coombs, sans mise en évidence d'hémolyse, a été décrite chez les patients traités par céfépime deux fois par jour.

Les céphalosporines peuvent produire une réaction faussement positive lors de la recherche d'une glycosurie avec les méthodes de réduction du cuivre (avec les réactifs de Benedict ou de Fehling ou avec les comprimés Clinitest), mais pas avec les méthodes enzymatiques (glucose-oxydase). Il est donc recommandé d’utiliser les méthodes enzymatiques utilisant la glucose-oxydase.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Le test de Coombs s’est révélé positif sans hémolyse chez des patients recevant du céfépime deux fois par jour (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Les résultats des mesures de la glycosurie peuvent donner des faux positifs, la méthode de la glucose-oxydase et donc recommandée (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Un traitement concomitant avec des antibiotiques bactériostatiques peut interférer avec l'action des antibiotiques de la famille des bêta-lactamines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Des études de reproduction menées chez la souris, le rat et le lapin n’ont montré aucun effet néfaste sur le fœtus. Aucune étude correctement contrôlée et adéquate n’a toutefois été menée chez la femme enceinte. Les études de reproduction menées sur l’animal ne permettant pas toujours de prédire la réponse de l’être humain au traitement, ce médicament ne doit être administré pendant la grossesse qu’en cas d’absolue nécessité.

Allaitement

Le céfépime est excrété dans le lait maternel à de très faibles concentrations. Chez les femmes qui allaitent, l’utilisation du céfépime doit s’effectuer avec prudence. De plus, le nourrisson doit être étroitement surveillé.

Fertilité

Aucune altération de la fertilité n’a été observée chez les rats, les souris ou les lapins. Il n'y a pas de données sur l'utilisation du céfépime et la fertilité humaine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Les effets du médicament l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Cependant, des effets indésirables possibles, tels que troubles de la conscience, sensations vertigineuses, état confusionnel ou hallucinations peuvent entraver l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir rubriques 4.4 et 4.8).

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les effets indésirables sont classés selon les catégories suivantes, conformément aux classes de systèmes d’organes, de même qu’à la terminologie et aux fréquences MedDRA : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables sont présentés dans chaque groupe de fréquence par ordre décroissant de gravité.

Tableau : Événements indésirables signalés lors des essais cliniques ou après la commercialisation

Classe de systèmes d’organes

Fréquence

Terme MedDRA

Infections et infestations

Peu fréquent

Candidose orale, infection vaginale

Rare

Candidose

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Test de Coombs positif

Fréquent

Temps de prothrombine prolongé, temps de thromboplastine partiel prolongé, anémie, éosinophilie

Peu fréquent

Thrombopénie, leucopénie, neutropénie

Fréquence indéterminée

Anémie aplastiquea, anémie hémolytiquea, agranulocytose

Affections du système immunitaire

Rare

Réaction anaphylactique, angioedème

Fréquence indéterminée

Choc anaphylactique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence indéterminée

Glucose urinaire faussement positif

Affections psychiatriques

Fréquence indéterminée

État confusionnel, hallucinations

Affections du système nerveux

Peu fréquent

Céphalées

Rare

Convulsions, paresthésie, dysgueusie, sensations vertigineuses

Fréquence indéterminée

Coma, stupeur, encéphalopathie, troubles de la conscience, myoclonie

Affections vasculaires

Fréquent

Phlébite au site de perfusion

Rare

Vasodilatation

Fréquence indéterminée

Hémorragiea

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare

Dyspnée

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Diarrhée

Peu fréquent

Colite pseudomembraneuse, colite, nausées, vomissements

Rare

Douleurs abdominales, constipation

Fréquence indéterminée

Trouble gastro-intestinal

Affections hépatobiliaires

Fréquent

Alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée, bilirubine sanguine augmentée

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent

Rash

Peu fréquent

Érythème, urticaire, prurit

Fréquence indéterminée

Nécrolyse épidermique toxiquea, syndrome de Stevens-Johnsona, érythème polymorphea

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent

Urée sanguine augmentée, créatinine sanguine augmentée

Fréquence indéterminée

Insuffisance rénale, néphropathie toxiquea

Affections des organes de reproduction et du sein

Rare

Prurit génital

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent

Réaction au site de perfusion, douleur au site d’injection, inflammation au site d’injection

Peu fréquent

Fièvre, inflammation au site de perfusion

Rare

Frissons

Investigations

Fréquent

Phosphatase alcaline augmentée

a Effets indésirables généralement acceptés comme étant attribuables à d’autres composés de la classe.

Population pédiatrique

Le profil d’innocuité du céfépime chez le nourrisson et l’enfant est similaire à celui des adultes. L’événement indésirable le plus souvent signalé dans des études cliniques et considéré comme associé au traitement par le céfépime était le rash.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

En cas de grave surdosage, surtout chez les patients dont la fonction rénale est altérée, une hémodialyse peut contribuer à éliminer le céfépime. La dialyse péritonéale n’est pas efficace. Un surdosage accidentel est survenu chez des patients dont la fonction rénale était altérée et ayant reçu des doses élevées de céfépime (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les symptômes d’un surdosage incluent, notamment, une encéphalopathie (trouble de la conscience comprenant confusion, hallucinations, stupeur et coma), myoclonie et convulsions (voir rubrique 4.8).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Céphalosporines de quatrième génération, code ATC : J01DE01.

Mécanisme d’action

Le mécanisme d’action du céfépime repose sur le blocage de la synthèse de la paroi cellulaire des bactéries (durant la phase de croissance) par l’inhibition des protéines de liaison à la pénicilline (PLP), par exemple des transpeptidases. Il s’agit d’une action bactéricide.

Relation PK/PD

Le temps au-dessus de la CMI (fT > CMI) constitue la mesure pharmacocinétique-pharmacodynamique (PK/PD) qui correspond le mieux à l'activité in vivo du céfépime. La cible doit être sélectionnée de sorte qu'elle soit associée à une inactivation d'au moins 1 log. Une cible PK/PD de fT > CMI d'au moins 60-70 % (stase bactérienne) semble être requise pour la probabilité d'atteindre la cible PK/PD fixée (PTA) dans la plupart des analyses. En cas d'infections très sévères (chez des hôtes immunodéprimés), une cible PK/PD plus élevée, même de 100 %, pourrait être nécessaire.

Mécanisme de résistance :

Le céfépime possède une faible affinité pour les bêta-lactamases codées par les chromosomes et résiste fortement à l’hydrolysation par la plupart des bêta-lactamases.

La résistance des bactéries au céfépime est due à l’un ou plusieurs des mécanismes suivants :

· affinité réduite des protéines de liaison à la pénicilline,

· production de bêta-lactamases capables d’hydrolyser efficacement le céfépime (par ex., plusieurs bêta-lactamases à large spectre et bêta-lactamases chromosomiques),

· imperméabilité de la membrane extérieure, ce qui restreint l’accès du céfépime aux protéines de liaison à la pénicilline des organismes à Gram négatif,

· pompes d’efflux agissant sur les substances actives.

Il existe une résistance croisée partielle ou totale entre le céfépime et d’autres céphalosporines et pénicillines.

La sensibilité au céfépime est mesurée par une série de tests de dilution standardisée. Les concentrations minimales inhibitrices des germes sensibles et résistants suivants ont été déterminées :

Seuils de rupture de l’EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing — Comité européen des antibiogrammes) (2018-01-01)

Pathogène

sensible

résistant

Entérobactéries

≤ 1 mg/L

> 4 mg/L

Pseudomonas spp.

≤ 8 mg/L 1

> 8 mg/L

Staphylococcus spp.

note 2

note 2

Streptococcus des groupes A, B, C et G

note 3

note 3

Streptococcus pneumoniae

≤ 1 mg/L

> 2 mg/L

Streptocoques du groupe viridans

≤ 0,5 mg/L

> 0,5 mg/L

Haemophilus influenzae

≤ 0,25 mg/L

> 0,25 mg/L

Moraxella catarrhalis

≤ 4 mg/L

> 4 mg/L

Seuils de rupture PK/PD (non liés à l’espèce)5

≤ 4 mg/L

> 8 mg/L

1 Les seuils de rupture correspondent à un traitement avec des doses élevées, voir tableau des doses).

2 La sensibilité des staphylocoques aux céphalosporines est déduite de la sensibilité à la céfoxitine, sauf pour la céfixime, la céftazidime, la céftazidime-avibactam, le ceftibutène et le ceftolozane-tazobactam, qui n’ont pas de seuil de rupture et ne devraient pas être utilisés dans le traitement des infections à staphylocoques.

Certains S. aureus résistant à la méthicilline sont sensibles à la ceftaroline et au ceftobiprole.

Les isolats sensibles à la méthicilline peuvent être déclarés sensibles à la ceftaroline sans qu'aucun autre test ne soit effectué.

Les isolats sensibles à la méthicilline peuvent être déclarés sensibles au ceftobiprole sans qu'aucun autre test ne soit effectué.

3 La sensibilité des streptocoques des groupes A, B, C et G aux céphalosporines est déduite de leur sensibilité à la benzylpénicilline.

Sensibilité

La prévalence de la résistance acquise de certaines espèces peut varier géographiquement et dans le temps, et il est souhaitable d’obtenir de l’information locale sur la résistance, surtout lors du traitement d’infections graves. Il convient de demander au besoin l’avis d’un expert lorsque la prévalence locale de la résistance est telle que l’utilité de l’agent peut être, du moins dans certaines infections, mise en doute.

Le céfépime agit généralement contre les micro-organismes in vitro suivants (mise à jour : décembre 2012).

Espèces habituellement sensibles

Micro-organismes aérobies à Gram positif

Staphylococcus aureus (sensible à la méthicilline)

Streptococcus pneumoniae (y compris les souches résistantes à la pénicilline) °

Streptococcus pyogenes °

Micro-organismes aérobies à Gram négatif

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis °

Morganella morganii

Proteus mirabilis %

Proteus vulgaris °

Serratia liquefaciens °

Serratia marcescens

Espèces susceptibles de poser un problème de résistance acquise durant l’utilisation

Micro-organismes aérobies à Gram positif

Staphylococcus aureus 3

Staphylococcus epidermidis +

Staphylococcus haemolyticus +

Staphylococcus hominis +

Micro-organismes aérobies à Gram négatif

Acinetobacter baumannii

Enterobacter cloacae

Escherichia coli %

Klebsiella oxytoca %

Klebsiella pneumoniae %

Pseudomonas aeruginosa

Espèces intrinsèquement résistantes

Micro-organismes aérobies à Gram positif

Enterococcus spp.

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus (résistant à la méthicilline)

Micro-organismes aérobies à Gram négatif

Stenotrophomonas maltophilia

Micro-organismes anaérobies

Bacteroides fragilis

Clostridium difficile

Autres micro-organismes

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Legionella spp.

Mycoplasma spp.

° Aucune donnée récente n’était disponible au moment de la publication de ce tableau. Dans la littérature spécialisée, les travaux standards et les recommandations thérapeutiques, on part du principe qu’il existe une sensibilité.

+ Le taux de résistance est de plus de 50 % dans au moins une région.

% Les souches de bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) sont toujours résistantes.

3 En consultation externe, le taux de résistance est < 10 %.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Les propriétés pharmacocinétiques du céfépime suivent une courbe linéaire pour les doses de 250 mg à 2 g administrées par voie intraveineuse. Elles ne diffèrent pas selon la durée du traitement.

Absorption

Après administration intraveineuse de 2 g sur 30 minutes à des volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) se situaient entre 126 et 193 μg/ml.

Distribution

Le céfépime est bien distribué dans les liquides et tissus corporels. À des doses allant de 250 mg à 2 g, la distribution tissulaire relative de céfépime ne varie pas selon la dose administrée. Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre est de 18 l. Aucune donnée n’indique une accumulation chez des volontaires sains ayant reçu jusqu’à 2 g de céfépime par voie intraveineuse durant 9 jours, toutes les 8 heures. La liaison moyenne du céfépime aux protéines sériques est < 19 %. Elle ne dépend pas de sa concentration sérique. La demi-vie d’élimination moyenne est d’environ 2 heures.

Biotransformation

Le céfépime est peu métabolisé. Son principal métabolite urinaire est le N-méthylpyrrolidinoxyde, une amine tertiaire qui ne correspond qu’à 7 % de la dose.

Élimination

La clairance totale moyenne est de 120 ml/min. La clairance rénale moyenne du céfépime est de 110 ml/min. Cela indique que le céfépime est presque exclusivement éliminé par des mécanismes rénaux, principalement par filtration glomérulaire. Environ 85 % de la dose administrée de céfépime se retrouve dans l’urine sous forme inchangée, ce qui entraîne des concentrations urinaires élevées. Le céfépime n’était plus détectable dans le plasma 12 heures après l’administration de 500 mg par voie intraveineuse, et elle n’était plus détectable dans l’urine après 16 heures.

Sujet âgé :

La distribution du céfépime a été analysée chez des patients des deux sexes âgés (de plus de 65 ans). La sécurité et l’efficacité du médicament sont comparables chez les adultes et chez les patients âgés. Toutefois, une légère prolongation de la demi-vie d’élimination et des valeurs de clairance rénale plus faibles ont été observées chez les patients âgés. Une adaptation des doses est nécessaire lorsque ces patients présentent, de façon concomitante, une altération de la fonction rénale (voir rubrique 4.2 Posologie et mode d’administration « Adultes présentant une altération de la fonction rénale » et 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi « Patients âgés »).

Pédiatrie :

La pharmacocinétique du céfépime a été examinée chez des patients âgés de 2 mois à 16 ans. On a administré une dose unique de 50 mg/kg de poids corporel par perfusion intraveineuse ou plusieurs doses de 50 mg/kg de poids corporel toutes les 8 ou 12 heures pendant au moins 48 heures.

Les concentrations plasmatiques moyennes après la première dose étaient équivalentes à celles de l’état d’équilibre. Une légère accumulation a été observée lors de l’administration de doses additionnelles.

Les valeurs des autres paramètres pharmacocinétiques chez le nourrisson et chez l’enfant, déterminées après la première dose et à l’état d’équilibre, étaient équivalentes, indépendamment de l’intervalle entre les doses (toutes les 12 heures ou toutes les 8 heures). Les valeurs pharmacocinétiques ne divergeaient pas entre les patients d’âges ou de sexes différents.

Après l’administration d’une dose unique par voie intraveineuse, la clairance totale moyenne était de 3,3 ml/min/kg et le volume de distribution moyen, de 0,3 l/kg. La demi-vie totale moyenne d’élimination était de 1,7 heure. On a retrouvé 60,4 % de la dose administrée sous forme inchangée dans l’urine. L’élimination du céfépime se fait principalement par voie rénale, la clairance rénale moyenne étant de 2,0 ml/min/kg.

Insuffisant rénal :

Les études menées auprès de patients atteints d’insuffisance rénale à différents degrés ont révélé un prolongement significatif de la demi-vie d’élimination. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, le rapport entre la clairance individuelle et la clairance de la créatinine est linéaire.

La demi-vie d’élimination moyenne chez les patients sous dialyse est de 13 heures lors d’une hémodialyse et de 19 heures lors d’une dialyse péritonéale ambulatoire continue.

Insuffisant hépatique :

Les propriétés pharmacocinétiques du céfépime restent les mêmes lorsqu’une dose unique de 1 g est administrée à des patients atteints de mucoviscidose et de troubles hépatiques. Aucune adaptation de la dose n’est donc nécessaire.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Aucune étude à long terme sur les animaux n’a évalué le potentiel carcinogène du céfépime. Des tests in vivo et in vitro n’ont révélé aucun effet génotoxique.

Des études menées sur des animaux avec des doses de céfépime jusqu’à 10 fois la dose maximale recommandée chez l’être humain n’ont révélé aucun effet négatif direct ou indirect sur la reproduction, le développement de l’embryon/du fœtus, la durée de la gestation ou le développement péri- et post-natal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

L-arginine

CEFEPIME NORIDEM 1 g, poudre pour solution injectable / pour perfusion, est un mélange stérile de dichlorhydrate de céfépime monohydraté et d'arginine. L'arginine à une concentration d'environ 725 mg/g de céfépime est ajoutée pour maintenir le pH de la solution constituée entre 4,0 et 6,0.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

La solution de CEFEPIME NORIDEM 1 g, poudre pour solution injectable / pour perfusion, comme la plupart des bêta-lactamines, ne doit pas être ajoutée à une solution de métronidazole, vancomycine, gentamicine, sulfate de tobramycine ou sulfate de nétilmicine, car des incompatibilités physiques ou chimiques peuvent apparaître. Si un traitement concomitant avec CEFEPIME NORIDEM 1 g, poudre pour solution injectable / pour perfusion est indiqué, chacun de ces antibiotiques doit être administré séparément.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

30 mois.

Les solutions reconstituées doivent être utilisées immédiatement.

La stabilité physico-chimique de la préparation après dilution a été démontrée pour une période de 7 jours à une température comprise entre 2 °C et 8 °C ou pour une période de 24 heures à une température comprise entre 23 °C et 27 °C.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation effectives avant son utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devrait normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

À Conserver dans l'emballage d’origine, à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution/dilution, voir la rubrique 6.3

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Poudre blanche à jaune pâle dans un flacon en verre.

Flacons en verre (de type 3) munis de dispositifs de fermeture en caoutchouc (de type 1) et munis de bouchons en aluminium comprenant un couvercle en plastique rabattable.

Le médicament est disponible en boîtes de 1, 10 ou 50 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Préparation de la solution pour injection i.v.

Le contenu du flacon est dissout dans 10 ml de solvant, tel qu’indiqué dans le tableau ci-dessous. Une fois préparée, la solution est injectée lentement, durant 3 à 5 minutes, directement dans une veine ou dans la canule d’un système de perfusion lorsque le patient reçoit une perfusion de solution i.v. compatible.

Préparation de la solution pour perfusion i.v.

Afin d’administrer directement une perfusion intraveineuse, reconstituer la solution de céfépime à 1 g ou à 2 g en suivant les instructions ci-dessus relatives à l'administration intraveineuse directe, puis ajouter la quantité requise de la solution obtenue à l’un des fluides i.v. compatibles. La solution préparée doit être administrée sur une période d’environ 30 minutes.

Tableau 1 : Préparation de la solution CEFEPIME NORIDEM 1 g, poudre pour solution injectable / pour perfusion

Voie d'administration/

quantité

Solvant à ajouter (ml)

Volume final approximatif (ml)

Concentration approximative de céfépime (mg/ml)

Voie intraveineuse

-

Flacon de 1 g

10

11,4

90

Flacon de 2 g

10

12,8

160

Compatibilité avec des solutions intraveineuses

CEFEPIME NORIDEM 1 g, poudre pour solution injectable / pour perfusion est compatible à des concentrations comprises entre 1 et 40 mg/ml avec l'une des solutions pour perfusion intraveineuse suivantes :

· solution de chlorure de sodium à 0,9 %,

· solution de glucose à 5 %,

· eau pour préparations injectables

La reconstitution/dilution doit être effectuée dans des conditions d'asepsie. Ajouter le volume recommandé de solution de reconstitution et secouer doucement jusqu’à ce que le contenu du flacon soit complètement dissout.

Destiné à un usage unique. Toute solution restante doit être jetée.

Remarque : les médicaments parentéraux doivent faire l'objet d'une inspection visuelle afin de détecter la présence de particules avant l'administration. En cas de présence de particules dans la solution, ne pas utiliser la solution.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

NORIDEM ENTREPRISES LTD

MAKARIOU AND EVAGOROU, 1

MITSI BUILDING 3, 1ST FLOOR, FLAT/OFFICE 115

1065 NICOSIA

CHYPRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 301 541 5 1 : Poudre en flacon (verre). Boîte de 1

· 34009 301 541 7 5 : Poudre en flacon (verre). Boîte de 10

· 34009 550 577 8 9 : Poudre en flacon (verre). Boîte de 50

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.


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