ANSM - Mis à jour le : 29/07/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ZONISAMIDE ARROW 100 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Zonisamide ......................................................................................................................... 100 mg

Pour une gélule

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Gélule.

Gélules en gélatine, de taille « 1 » avec une coiffe opaque rouge et corps opaque blanc à blanc cassé, portant les inscriptions « ZN » sur la coiffe et « 100 » sur le corps, remplies de poudre blanche à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

ZONISAMIDE ARROW est indiqué :

· en monothérapie dans le traitement de l’épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire, chez les patients adultes présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée (voir rubrique 5.1) ;

· en association dans le traitement de l’épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes, adolescents et enfants âgés de 6 ans et plus.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Adultes

Titration et dose d’entretien

ZONISAMIDE ARROW peut être administré en monothérapie ou en association au traitement en cours chez l’adulte. La posologie doit être adaptée en fonction de la réponse clinique. Le tableau 1 présente le schéma de titration et les doses d’entretien recommandés. Certains patients, particulièrement ceux qui ne prennent pas de médicaments inducteurs du CYP3A4, peuvent répondre à des doses inférieures.

Arrêt du traitement par ZONISAMIDE ARROW

En cas d’arrêt du traitement par ZONISAMIDE ARROW, l’interruption doit être progressive (voir rubrique 4.4). Lors des études cliniques chez l’adulte, la posologie a été réduite de 100 mg tous les sept jours avec ajustement concomitant des doses des autres médicaments antiépileptiques (le cas échéant).

Tableau 1. Adultes – Schéma d’augmentation de la posologie et traitement d’entretien recommandés

Schéma thérapeutique	Phase de titration			Dose d’entretien habituelle
Monothérapie -Épilepsie nouvellement diagnostiquée chez l’adulte	Semaines 1 + 2	Semaines 3 + 4	Semaines 5 + 6	300 mg par jour (une fois par jour). Si une dose plus élevée est nécessaire, augmentation par paliers de 100 mg à intervalle de deux semaines jusqu’à une dose maximale de 500 mg.
	100 mg/jour (une fois par jour)	200 mg/jour (une fois par jour)	300 mg/jour (une fois par jour)
Traitement en association - patients recevant des inducteurs du CYP3A4 (voir rubrique 4.5)	Semaine 1	Semaine 2	Semaines 3 à 5	300 à 500 mg par jour (une fois par jour ou en deux prises).
	50 mg/jour (dose fractionnée en deux prises)	100 mg/jour (dose fractionnée en deux prises)	Augmentation par paliers de 100 mg à intervalle d’une semaine
- patients ne recevant pas d’inducteurs du CYP3A4 ; ou patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique	Semaines 1 + 2	Semaines 3 + 4	Semaines 5 à 10	300 à 500 mg par jour (une fois par jour ou en deux prises). Certains patients peuvent répondre à des doses plus faibles.
	50 mg/jour (dose fractionnée en deux prises)	100 mg/jour (dose fractionnée en deux prises)	Augmentation par paliers de 100 mg maximum à intervalle de deux semaines

Recommandations générales pour la posologie de ZONISAMIDE ARROW dans les populations particulières

Population pédiatrique (à partir de 6 ans)

Titration et dose d’entretien

ZONISAMIDE ARROW doit être ajouté au traitement en cours chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus. La posologie doit être adaptée en fonction de la réponse clinique. Le tableau 2 présente le schéma de titration et les doses d’entretien recommandés. Certains patients, en particulier ceux qui ne reçoivent pas de médicaments inducteurs du CYP3A4, peuvent répondre à des doses inférieures.

Les médecins doivent attirer l’attention des patients pédiatriques et des parents/soignants sur l’encadré de mise en garde pour les patients (dans la notice) relatif à la prévention des coups de chaleur (voir rubrique 4.4, Population pédiatrique).

Tableau 2. Population pédiatrique (à partir de 6 ans) – Schéma d’augmentation de la posologie et traitement d’entretien recommandés

Schéma thérapeutique	Phase de titration		Dose d’entretien habituelle
Traitement en association - patients recevant des inducteurs du CYP3A4 (voir rubrique 4.5)	Semaine 1	Semaines 2 à 8	Patients pesant de 20 à 55 kga	Patients pesant > 55 kg
	1 mg/kg/jour (une fois par jour)	Augmentation par paliers de 1 mg/kg à intervalle d’une semaine	6 à 8 mg/kg/jour (une fois par jour)	300 à 500 mg/jour (une fois par jour)
- patients ne recevant pas d’inducteurs du CYP3A4	Semaines 1 + 2	À partir de la semaine 3	6 à 8 mg/kg/jour (une fois par jour)	300 à 500 mg/jour (une fois par jour)
	1 mg/kg/jour (une fois par jour)	Augmentation par paliers de 1 mg/kg à intervalle de deux semaines

Remarque :

^a. Pour garantir le maintien d’une dose thérapeutique, le poids de l’enfant doit être surveillé et la posologie ajustée en cas de modification du poids jusqu’à 55 kg. Le schéma posologique est de 6 à 8 mg/kg/jour jusqu’à une dose maximale de 500 mg/jour.

La sécurité et l’efficacité du zonisamide chez les enfants âgés de moins de 6 ans ou dont le poids est inférieur à 20 kg n’ont pas encore été établies.

Les données d’études cliniques chez des patients dont le poids est inférieur à 20 kg sont limitées. La prudence s’impose donc pour le traitement d’enfants âgés de plus de 6 ans et pesant moins de 20 kg.

Il n’est pas toujours possible d’obtenir précisément la dose calculée avec les dosages des gélules de Zonisamide commercialisées. Dans ce cas, il est donc recommandé d’arrondir la dose totale de Zonisamide à la dose supérieure ou inférieure la plus proche pouvant être obtenue avec les dosages des gélules de Zonisamide commercialisées (25 mg, 50 mg et 100 mg).

Arrêt du traitement par ZONISAMIDE ARROW

En cas d’arrêt du traitement par ZONISAMIDE ARROW, l’interruption doit être progressive (voir rubrique 4.4). Lors des études cliniques chez des patients pédiatriques, la posologie a été réduite d’environ 2 mg/kg tous les sept jours (conformément au schéma présenté dans le tableau 3).

Tableau 3. Population pédiatrique (à partir de 6 ans) – Schéma de réduction posologique recommandé

Poids	Diminution à intervalle d’une semaine par paliers de :
20 - 28 kg	25 à 50 mg/jour*
29 - 41 kg	50 à 75 mg/jour*
42 - 55 kg	100 mg/jour*
> 55 kg	100 mg/jour*

Remarque :

*Toutes les doses sont administrées une fois par jour.

Personnes âgées

Il existe peu de données sur l’utilisation du zonisamide chez les personnes âgées, et il convient donc d’être prudent lors de l’instauration du traitement chez ces patients. Le profil de sécurité du zonisamide doit également être considéré lors de la prescription de ZONISAMIDE ARROW (voir rubrique 4.8).

Insuffisance rénale

La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale car il existe peu de données sur l’utilisation du zonisamide chez ces patients et il peut être nécessaire d’augmenter plus lentement la posologie. Étant donné que le zonisamide et ses métabolites sont excrétés par voie rénale, le traitement doit être arrêté chez les patients qui développent une insuffisance rénale aiguë ou qui présentent une élévation persistante cliniquement significative de la créatinémie.

Chez des sujets insuffisants rénaux, une corrélation positive a été observée entre la clairance rénale de doses uniques de zonisamide et la clairance de la créatinine. L’ASC plasmatique du zonisamide a été augmentée de 35 % chez des sujets ayant une clairance de la créatinine inférieure à 20 mL/min.

Insuffisance hépatique

Il n’existe pas de données sur l'utilisation du zonisamide chez les patients présentant une altération des fonctions hépatiques. Par conséquent, l’administration aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’est pas recommandée. La prudence est recommandée chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée, et il peut être nécessaire d'augmenter plus lentement la posologie.

Mode d’administration

Les gélules de ZONISAMIDE ARROW doivent être administrées par voie orale.

Effet des aliments

ZONISAMIDE ARROW peut être pris au cours ou en dehors des repas (voir rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active, à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou aux sulfamides.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Éruption cutanée inexpliquée

L’arrêt de ZONISAMIDE ARROW doit être envisagé chez les patients qui développent une éruption cutanée inexpliquée. Tous les patients qui développent une éruption cutanée pendant le traitement par zonisamide doivent faire l’objet d’une surveillance étroite, et une prudence particulière est recommandée chez les patients traités en même temps par des médicaments antiépileptiques qui risquent de provoquer des éruptions cutanées.

Crises convulsives à l’arrêt du traitement

Conformément à la pratique clinique usuelle, l’arrêt éventuel de ZONISAMIDE ARROW chez les patients épileptiques doit se faire de manière progressive pour limiter les risques de crises convulsives à l’arrêt du traitement. Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’arrêt des médicaments antiépileptiques concomitants une fois les crises contrôlées avec le zonisamide administré en association pour pouvoir utiliser le zonisamide en monothérapie. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de l’arrêt des autres médicaments antiépileptiques.

Réactions aux sulfamides

Le zonisamide est un dérivé du benzisoxazole qui comporte un groupement sulfamide. Les effets indésirables graves d’origine immunitaire qui sont associés aux médicaments contenant un groupement sulfamide incluent des éruptions cutanées, des réactions allergiques, et des troubles hématologiques graves, dont des anémies aplasiques, pouvant être fatales dans de très rares cas.

Des cas d’agranulocytose, de thrombopénie, de leucopénie, d’anémie aplasique, de pancytopénie et de leucocytose ont été signalés. Les données permettant d'évaluer la relation, le cas échéant, entre la dose et la durée du traitement et ces événements sont insuffisantes.

Myopie aiguë et glaucome secondaire par fermeture de l’angle

Un syndrome consistant en myopie aiguë associée à un glaucome secondaire par fermeture de l’angle a été rapporté chez des patients adultes et pédiatriques recevant le zonisamide. Les symptômes comprennent l’apparition subite d’une baisse d’acuité visuelle et/ou une douleur oculaire. L’examen ophtalmologique peut montrer une myopie, une chambre antérieure peu profonde, une hyperémie (rougeur) oculaire et une augmentation de la pression intra-oculaire. Ce syndrome peut être associé à un épanchement supraciliaire entraînant le déplacement vers l’avant du cristallin et de l’iris, avec glaucome secondaire par fermeture de l’angle. Les symptômes peuvent survenir dans les quelques heures à quelques semaines suivant l’instauration du traitement. La conduite à tenir inclut l’arrêt du traitement par le zonisamide le plus rapidement possible selon le jugement du médecin traitant et des mesures appropriées pour diminuer la pression intra-oculaire. Si elle n’est pas traitée, l’hypertonie oculaire, quelle que soit l’étiologie, peut entraîner des séquelles graves, y compris une perte de vision permanente. La prudence s’impose lors du traitement par le zonisamide chez des patients ayant des antécédents d’affections oculaires.

Idées et comportements suicidaires

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d’études randomisées contrôlées contre placebo de médicaments antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d’idées et comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque est inconnu et les données disponibles ne permettent pas d’exclure la possibilité d’un risque accru avec le zonisamide.

Les patients doivent par conséquent être surveillés pour détecter des signes d’idées et comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il convient de recommander aux patients (et à leurs soignants) de consulter un médecin en cas d’apparition de signes d’idées ou comportements suicidaires.

Lithiase rénale

Certains patients, en particulier ceux prédisposés à la lithiase rénale, peuvent avoir un risque accru de formation de calculs rénaux et des signes et symptômes associés tels que colite néphrétique, douleur rénale ou douleur lombaire. La lithiase rénale peut entraîner une insuffisance rénale chronique. Les facteurs de risque de lithiase rénale sont des antécédents de calculs, des antécédents familiaux de lithiase rénale et une hypercalciurie. Aucun de ces facteurs de risque ne permet de prédire de façon fiable la formation de calculs pendant le traitement par zonisamide. Le risque peut également être majoré chez les patients traités par d’autres médicaments pouvant favoriser la survenue d’une lithiase rénale. L’augmentation de l’apport hydrique et de la diurèse peut contribuer à réduire le risque de formation de calculs, notamment chez les sujets ayant des facteurs prédisposants.

Acidose métabolique

Une acidose métabolique hyperchlorémique sans trou anionique (diminution du taux de bicarbonate sérique en dessous des valeurs de référence normales en l’absence d’une alcalose respiratoire chronique) peut survenir lors du traitement par zonisamide. Cette acidose métabolique est causée par la perte rénale de bicarbonate due à l’effet inhibiteur du zonisamide sur l’anhydrase carbonique. Ce déséquilibre électrolytique a été observé lors de l’administration de zonisamide dans les études cliniques contrôlées et après la mise sur le marché. En général, l’acidose métabolique induite par le zonisamide survient en début de traitement, bien qu’elle puisse se développer à tout moment au cours du traitement. Les diminutions du bicarbonate sont généralement légères à modérées (diminution moyenne d’environ 3,5 mEq/L à des doses quotidiennes de 300 mg chez l’adulte) ; dans de rares cas, les patients peuvent présenter des baisses plus sévères. Les pathologies ou traitements qui prédisposent à l’acidose (tels que néphropathie, affections respiratoires sévères, état de mal épileptique, diarrhées, chirurgie, régime cétogène ou médicaments) peuvent avoir des effets additifs à ceux du zonisamide sur la diminution du bicarbonate.

Le risque d’acidose métabolique associé au zonisamide apparaît plus fréquemment et est plus sévère chez les jeunes patients. Une évaluation et une surveillance appropriées du taux de bicarbonate sérique doivent être effectuées chez les patients sous zonisamide qui présentent des conditions sous-jacentes susceptibles d’augmenter le risque d’acidose, chez les patients qui ont un risque accru de séquelles secondaires à une acidose métabolique et chez les patients qui présentent des symptômes évocateurs d’une acidose métabolique. En cas d’apparition et de persistance d’une acidose métabolique, il convient d’envisager une réduction de la posologie ou l’arrêt du zonisamide (avec diminution progressive ou réduction à une dose thérapeutique) car une ostéopénie peut se développer. S’il est décidé de poursuivre le traitement par zonisamide chez un patient présentant une acidose persistante, un traitement alcalinisant doit être envisagé.

L’acidose métabolique peut entraîner une hyperammoniémie, qui a été rapportée avec ou sans encéphalopathie pendant le traitement par le zonisamide. Le risque d’hyperammoniémie peut être augmenté chez les patients qui prennent de façon concomitante d’autres médicaments pouvant provoquer une hyperammoniémie (par exemple le valproate), ou qui présentent un trouble du cycle de l’urée sous-jacent ou une diminution de l’activité mitochondriale hépatique. Chez les patients qui développent une léthargie inexpliquée ou des altérations de l’état mental pendant le traitement par le zonisamide, il est recommandé d’envisager une encéphalopathie hyperammoniémique et de mesurer les taux d’ammoniac.

Le zonisamide doit être administré avec prudence chez les patients adultes traités de manière concomitante par des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique, par exemple le topiramate ou l’acétazolamide, car il n'existe pas de données suffisantes pour exclure la possibilité d'une interaction pharmacodynamique (voir également rubrique 4.4, Population pédiatrique et rubrique 4.5).

Coup de chaleur

Des cas de diminution de la sudation et d’élévation de la température corporelle ont été décrits, essentiellement chez des patients pédiatriques (voir rubrique 4.4, Population pédiatrique pour la mise en garde complète). La prudence doit être exercée chez les patients adultes lorsque le zonisamide est prescrit avec d’autres médicaments qui prédisposent le patient à des troubles liés à la chaleur, par exemple les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique et les médicaments ayant une action anticholinergique (voir également rubrique 4.4, Population pédiatrique).

Pancréatite

Il est recommandé de surveiller les taux de lipase et d’amylase pancréatiques chez les patients traités par zonisamide qui développent les symptômes et signes cliniques de pancréatite. Si la pancréatite est avérée et en l’absence de toute autre cause manifeste, il est recommandé d’envisager l’arrêt du traitement par zonisamide et d’instaurer un traitement approprié.

Rhabdomyolyse

Chez les patients sous zonisamide qui présentent des myalgies et/ou une faiblesse musculaire sévères avec ou sans fièvre, il est recommandé de contrôler les marqueurs de l’atteinte musculaire, notamment les taux sériques de créatine kinase et d’aldolase. Si ces taux sont élevés en l’absence d’une autre cause évidente telle que traumatisme ou crises tonico-cloniques, le traitement par zonisamide doit être arrêté et un traitement approprié doit être instauré.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par zonisamide et pendant un mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.6). Le zonisamide ne doit pas être utilisé chez la femme en âge de procréer qui n’utilise pas de contraception efficace, à moins d’une nécessité absolue et uniquement si le bénéfice potentiel est considéré comme justifiant le risque pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer traitées par le zonisamide doivent avoir l’avis médical d’un spécialiste. La femme doit être pleinement informée et comprendre les effets possibles du zonisamide sur le fœtus et les risques doivent être discutés avec la patiente au regard du bénéfice avant l’instauration du traitement. Avant l’initiation du traitement par zonisamide chez une femme en âge de procréer, un test de grossesse doit être considéré. Les femmes qui envisagent une grossesse doivent consulter leur spécialiste pour réévaluer le traitement par zonisamide et envisager d’autres options thérapeutiques avant la conception et avant l’arrêt de la contraception. Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer de contacter immédiatement leur médecin si elles sont enceintes ou pensent être enceintes et qu’elles prennent du zonisamide. En cas de traitement par zonisamide, le médecin doit vérifier que sa patiente est bien informée de la nécessité d’utiliser une méthode contraceptive efficace appropriée et déterminer si les contraceptifs oraux, ou les doses de leurs composants, sont suffisants en fonction de chaque patiente.

Poids corporel

Le zonisamide peut provoquer une perte de poids. Des suppléments nutritionnels ou une augmentation de l’apport calorique peuvent être recommandés si le patient perd du poids ou présente une insuffisance pondérale pendant le traitement. En cas de perte de poids importante non souhaitable, l’arrêt du traitement par zonisamide doit être envisagé. Une perte de poids est potentiellement plus grave chez les enfants (voir rubrique 4.4, Population pédiatrique).

Population pédiatrique

Les mises en garde et précautions d’emploi ci-dessus s’appliquent également aux enfants et adolescents. Les mises en garde et précautions d’emploi ci-dessous concernent plus particulièrement les patients pédiatriques.

Hyperthermie et déshydratation

Des cas de diminution de la sudation et d’élévation de la température corporelle ont été décrits, essentiellement chez des patients pédiatriques. Un coup de chaleur nécessitant une hospitalisation a été diagnostiqué chez certains patients. Des cas de coup de chaleur nécessitant une hospitalisation et d’issue fatale ont été rapportés. La plupart des cas de coup de chaleur sont survenus pendant des périodes de temps chaud. Les médecins doivent expliquer aux patients et à leurs proches la gravité éventuelle du coup de chaleur, les situations dans lesquelles il peut survenir et la conduite à tenir en présence de tout signe ou symptôme. Il est nécessaire de recommander aux patients ou à leurs proches de veiller à une bonne hydratation et d’éviter l’exposition à des températures excessives et les efforts physiques intenses en fonction de l’état du patient. Les médecins doivent attirer l’attention des patients pédiatriques et des parents/soignants sur les conseils figurant dans la notice, relatifs à la prévention de la chaleur excessive et des coups de chaleur chez les enfants. En cas de signes ou symptômes de déshydratation, d’oligohydrose ou d’élévation de la température corporelle, l’arrêt du traitement par zonisamide doit être envisagé.

Chez les patients pédiatriques, le zonisamide ne doit pas être utilisé en association avec d’autres médicaments qui prédisposent le patient à des troubles liés à la chaleur, par exemple les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique et les médicaments ayant une action anticholinergique.

Poids

Une perte de poids entraînant une dégradation de l’état général et la non-observance du traitement antiépileptique a été associée à une issue fatale (voir rubrique 4.8). Le zonisamide n’est pas recommandé chez les patients pédiatriques présentant un poids faible (définition selon les catégories d’IMC ajusté en fonction de l'âge de l’OMS) ou une diminution de l’appétit.

L’incidence de diminution du poids est uniforme entre les tranches d’âge (voir rubrique 4.8) ; cependant, compte tenu de la gravité potentielle d’une perte de poids chez l’enfant, le poids doit être surveillé dans cette population. Des suppléments nutritionnels ou une augmentation de l’apport alimentaire doivent être envisagés si le gain pondéral du patient n’est pas conforme aux courbes de croissance ; sinon, l’arrêt du traitement par zonisamide doit être envisagé.

Les données des études cliniques chez des patients dont le poids est inférieur à 20 kg sont limitées. La prudence est donc recommandée pour le traitement des enfants âgés de 6 ans et plus pesant moins de 20 kg. L’effet à long terme d’une perte de poids sur la croissance et le développement chez les patients pédiatriques n’est pas connu.

Acidose métabolique

Le risque d’acidose métabolique induite par le zonisamide semble être plus fréquent et sévère chez les enfants et adolescents. Une évaluation et une surveillance appropriées du taux de bicarbonate sérique doivent être effectuées dans cette population (voir rubrique 4.4, Acidose métabolique pour la mise en garde complète ; voir rubrique 4.8 pour l’incidence d’hypobicarbonatémie). L’effet à long terme de taux faibles de bicarbonate sur la croissance et le développement n’est pas connu.

Chez les patients pédiatriques, le zonisamide ne doit pas être utilisé en association avec d’autres inhibiteurs de l’anhydrase carbonique, par exemple le topiramate et l’acétazolamide (voir rubrique 4.5).

Lithiase rénale

Certains patients pédiatriques ont développé des calculs rénaux (voir rubrique 4.4, Lithiase rénale, pour la mise en garde complète). Certains patients, en particulier ceux prédisposés à la lithiase rénale, peuvent avoir un risque accru de formation de calculs rénaux et des signes et symptômes associés tels que colite néphrétique, douleur rénale ou douleur lombaire. La lithiase rénale peut entraîner une insuffisance rénale chronique. Les facteurs de risque de lithiase rénale sont des antécédents de calculs, des antécédents familiaux de lithiase rénale et une hypercalciurie. Aucun de ces facteurs de risque ne permet de prédire de façon fiable la formation de calculs pendant le traitement par zonisamide.

L’augmentation de l’apport hydrique et de la diurèse peut contribuer à réduire le risque de formation de calculs, notamment chez les sujets ayant des facteurs prédisposants. Une échographie rénale doit être réalisée à l’appréciation du médecin. Si des calculs rénaux sont détectés, le traitement par zonisamide doit être arrêté.

Anomalies de la fonction hépatique

Des augmentations des paramètres fonctionnels hépatobiliaires tels que l’alanine aminotransférase (ALAT), l’aspartate aminotransférase (ASAT), les gamma-glutamyltransférases (GGT) et la bilirubine ont été observées chez des enfants et adolescents, sans profil uniforme dans l’observation de valeurs au-dessus de la limite supérieure de la normale. Néanmoins, en cas de suspicion d’un trouble hépatique, il convient d’effectuer un bilan hépatique et d’envisager l’arrêt du traitement par zonisamide.

Fonctions cognitives

Les troubles cognitifs chez les patients épileptiques ont été associés à la pathologie sous-jacente et/ou à l’administration d’un traitement antiépileptique. Dans une étude contrôlée du zonisamide versus placebo menée chez des enfants et adolescents, le pourcentage de patients présentant des troubles cognitifs était numériquement supérieur dans le groupe zonisamide par rapport au groupe placebo.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Effet du zonisamide sur les isoenzymes du cytochrome P450

Les études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ne montrent pas d’inhibition, ou une inhibition faible (inférieure à 25 %), des isoenzymes du cytochrome P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4 à des concentrations de zonisamide environ deux fois supérieures ou plus aux concentrations sériques libres cliniquement efficaces. Par conséquent, il est peu probable que le zonisamide affecte la pharmacocinétique d’autres médicaments par des mécanismes faisant intervenir le cytochrome P450, comme cela a été démontré in vivo pour la carbamazépine, la phénytoïne, l’éthinylestradiol et la désipramine.

Risques d’interaction du zonisamide avec d’autres médicaments

Médicaments antiépileptiques

Chez les patients épileptiques, l’administration du zonisamide à l’état d’équilibre n’a pas provoqué d’effets pharmacocinétiques cliniquement significatifs sur la carbamazépine, la lamotrigine, la phénytoïne ou le valproate de sodium.

Contraceptifs oraux

Dans les études cliniques menées sur des sujets sains, l’administration de zonisamide à l’état d’équilibre n’a pas eu d’effet sur les concentrations sériques d’éthinylestradiol ou de noréthistérone d’un contraceptif oral combiné.

Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique

Le zonisamide doit être utilisé avec précaution chez les patients adultes recevant un traitement concomitant par des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique, tels que le topiramate et l’acétazolamide, car les données sont insuffisantes pour exclure la possibilité d’une interaction pharmacodynamique (voir rubrique 4.4).

Chez les patients pédiatriques, le zonisamide ne doit pas être utilisé en association avec d’autres inhibiteurs de l’anhydrase carbonique tels que le topiramate et l’acétazolamide (voir rubrique 4.4, Population pédiatrique).

Substrats de la P-gp

Une étude in vitro a montré que le zonisamide est un faible inhibiteur de la P-gp (MDR1) avec une CI₅₀ de 267 μmol/L et qu’il peut théoriquement affecter la pharmacocinétique des substances qui sont des substrats de la P-gp. Il est recommandé d’être prudent lors de l’instauration ou de l’arrêt du traitement par le zonisamide ou d’une modification de la dose de zonisamide chez les patients qui reçoivent également des médicaments qui sont des substrats de la P-gp (ex. digoxine, quinidine).

Risque d’interactions médicamenteuses sur le zonisamide

Dans des études cliniques, l’administration concomitante de lamotrigine n’a pas eu d’effet apparent sur la pharmacocinétique du zonisamide. L’association du zonisamide avec d’autres médicaments qui peuvent induire une lithiase urinaire peut augmenter le risque d’apparition de calculs rénaux ; l’administration concomitante de ces médicaments doit donc être évitée.

Le zonisamide est métabolisé en partie par le CYP3A4 (clivage réducteur) ainsi que par les N-acétyl-transférases et par conjugaison avec l’acide glucuronique ; les substances qui peuvent avoir un effet inducteur ou inhibiteur sur ces enzymes peuvent donc affecter la pharmacocinétique du zonisamide :

· Induction enzymatique : l'exposition au zonisamide est inférieure chez les patients épileptiques qui reçoivent des inducteurs du CYP3A4, par exemple phénytoïne, carbamazépine et phénobarbital. Il est peu probable que ces effets soient cliniquement significatifs lorsque le zonisamide est ajouté au traitement en cours ; cependant, les concentrations de zonisamide peuvent être modifiées en cas d’arrêt, d'ajustement de la posologie ou d’instauration d’un traitement par des antiépileptiques ou d’autres médicaments inducteurs du CYP3A4 et il peut être nécessaire dans ce cas d’adapter la posologie du zonisamide. La rifampicine est un inducteur puissant du CYP3A4. Si l’administration concomitante de ces deux médicaments est nécessaire, le patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite et les posologies du zonisamide et des autres substrats du CYP3A4 doivent être adaptées en conséquence.

· Inhibition du CYP3A4 : sur la base des données cliniques, les inhibiteurs connus du CYP3A4, spécifiques et non spécifiques, ne semblent pas avoir d’effet cliniquement significatif sur les paramètres d’exposition pharmacocinétique du zonisamide. L'administration à l’état d’équilibre de kétoconazole (400 mg/jour) ou de cimétidine (1 200 mg/jour) n’a pas eu d’effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique du zonisamide administré en dose unique à des volontaires sains. Par conséquent, il ne devrait pas être nécessaire de modifier les posologies du zonisamide en cas d’administration concomitante avec des inhibiteurs connus du CYP3A4.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par zonisamide et pendant un mois après l’arrêt du traitement.

Le zonisamide ne doit pas être utilisé chez la femme en âge de procréer qui n’utilise pas de contraception efficace, à moins d’une nécessité absolue et uniquement si le bénéfice potentiel est considéré comme justifiant le risque pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer traitées par le zonisamide doivent recevoir l’avis médical d’un spécialiste. La femme doit être pleinement informée et comprendre les effets possibles du zonisamide sur le fœtus et les risques doivent être discutés avec la patiente au regard du bénéfice avant l’initiation du traitement. Avant l’initiation du traitement par le zonisamide chez une femme en âge de procréer, un test de grossesse doit être considéré. Les femmes qui envisagent une grossesse doivent consulter leur spécialiste pour réévaluer le traitement par le zonisamide et envisager d’autres options thérapeutiques avant la conception et avant l’arrêt de la contraception.

Comme avec tous les médicaments antiépileptiques, le traitement doit toujours être arrêté progressivement pour éviter la survenue intercurrente de crises qui peuvent avoir des conséquences graves pour la mère et pour l'enfant à naître. Le risque d'anomalie congénitale est multiplié par 2 ou 3 pour les enfants des femmes traitées par un traitement antiépileptique. Les anomalies les plus fréquemment rapportées sont une fente labiale, des malformations cardiovasculaires et une anomalie du tube neural. Un traitement comportant plusieurs médicaments antiépileptiques peut être associé à un risque accru de malformations congénitales comparativement à une monothérapie.

Grossesse

Il existe des données limitées sur l’utilisation du zonisamide chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Chez l’Homme, le risque potentiel de malformations congénitales majeures et de troubles neurodéveloppementaux n'est pas connu.

Les données obtenues à partir d’un registre suggèrent une augmentation de la proportion d’enfants de faible poids de naissance (FPN), prématurés ou petits pour l’âge gestationnel (PAG). Ces augmentations sont de l’ordre de 5 à 8 % pour les enfants de FPN, de 8 à 10 % pour ceux nés prématurément et de 7 à 12 % pour ceux PAG, tous ces pourcentages ayant été comparés avec ceux de mères traitées par de la lamotrigine en monothérapie.

Le zonisamide ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, à moins d'une nécessité absolue et uniquement si le bénéfice potentiel est considéré comme justifiant le risque pour le fœtus. En cas de traitement par zonisamide pendant la grossesse, les patientes doivent être bien informées du risque potentiel pour le fœtus et l’utilisation de la dose minimale efficace et une surveillance étroite sont conseillées.

Allaitement

Le zonisamide est excrété dans le lait maternel ; la concentration dans le lait est similaire à celle observée dans le plasma. Une décision doit être prise soit d’interrompre l'allaitement, soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec le zonisamide. Compte tenu de la persistance prolongée dans l'organisme, l'allaitement ne doit être repris qu'un mois après l'arrêt du traitement par zonisamide.

Fertilité

Il n’existe pas de données cliniques concernant les effets du zonisamide sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence des modifications des paramètres de fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Cependant, dans la mesure où certains patients peuvent éprouver une somnolence ou des difficultés de concentration, notamment au début du traitement ou après une augmentation de la dose, les patients doivent être avertis qu’ils doivent être prudents en cas d’activités qui exigent une grande vigilance, telles que la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Lors des études cliniques, le zonisamide a été administré à plus de 1 200 patients, dont plus de 400 ont reçu le médicament pendant un an au moins. Il existe de plus une grande expérience post-commercialisation du zonisamide au Japon depuis 1989 et aux États-Unis depuis 2000.

À noter que le zonisamide est un dérivé du benzisoxazole contenant un groupement sulfamide. Les effets indésirables graves d’origine immunitaire qui sont associés aux médicaments contenant un groupement sulfamide incluent des éruptions cutanées, des réactions allergiques et des troubles hématologiques graves, dont des anémies aplasiques, pouvant être fatales dans de très rares cas (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables les plus fréquents observés dans les études contrôlées en association ont été somnolence, vertiges et anorexie. Dans une étude randomisée contrôlée visant à comparer le zonisamide en monothérapie à la carbamazépine à libération prolongée, les effets indésirables les plus fréquents ont été une diminution du taux de bicarbonates, une diminution de l’appétit et une perte de poids. L’incidence de taux sériques de bicarbonate anormalement faibles (diminution à moins de 17 mEq/L et de plus de 5 mEq/L) a été de 3,8 %. L’incidence de diminutions marquées du poids de 20 % ou plus a été de 0,7 %.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables associés au zonisamide qui ont été observés lors des études cliniques et notifiés dans le cadre de la pharmacovigilance sont présentés dans le tableau ci-dessous. Les fréquences sont présentées comme suit :

Très fréquent ≥ 1/10

Fréquent ≥ 1/100, < 1/10

Peu fréquent ≥ 1/1 000, < 1/100

Rare ≥ 1/10 000, < 1/1 000

Très rare < 1/10 000

Fréquence indéterminée ne peut être estimée sur la base des données disponibles

Tableau 4. Effets indésirables associés au zonisamide rapportés dans les études cliniques du traitement en association et dans le cadre de la pharmacovigilance après commercialisation

Classe de systèmes d'organes (Terminologie MedDRA)	Très fréquents	Fréquents	Peu fréquents	Très rares
Infections et infestations			Pneumonie Infection des voies urinaires
Affections hématologiques et du système lymphatique		Ecchymose		Agranulocytose Anémie aplasique Leucocytose Leucopénie Adénopathie Pancytopénie Thrombopénie
Affections du système immunitaire		Hypersensibilité		Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse Syndrome DRESS (éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques)
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Anorexie		Hypokaliémie	Acidose métabolique Acidose rénale tubulaire
Affections psychiatriques	Agitation Irritabilité États confusionnels Dépression	Labilité émotionnelle Anxiété Insomnies Troubles psychotiques	Colère Agressivité Idées suicidaires Tentative de suicide	Hallucinations
Affections du système nerveux	Ataxie Vertiges Troubles de la mémoire Somnolence	Bradyphrénie Troubles de l’attention Nystagmus Paresthésies Troubles d’élocution Tremblement	Convulsions	Amnésie Coma Crises tonico-cloniques Syndrome myasthénique Syndrome malin des neuroleptiques État de mal épileptique
Affections oculaires	Diplopie			Glaucome par fermeture de l’angle Douleur oculaire Myopie Vision floue Baisse d’acuité visuelle
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales				Dyspnée Pneumonie de déglutition Troubles respiratoires Pneumopathie d’hypersensibilité
Affections gastro-intestinales		Douleurs abdominales Constipation Diarrhées Dyspepsie Nausées	Vomissements	Pancréatite
Affections hépatobiliaires			Cholécystite Lithiase biliaire	Atteinte hépatocellulaire
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Éruption cutanée Prurit Alopécie		Anhidrose Érythème polymorphe Syndrome de Stevens-Johnson Nécro-épidermolyse bulleuse aiguë (syndrome de Lyell)
Affections musculo-squelettiques et systémiques				Rhabdomyolyse
Affections du rein et des voies urinaires		Lithiase rénale	Calculs urinaires	Hydronéphrose Insuffisance rénale Anomalies urinaires
Troubles généraux et anomalies au site d’administration		Fatigue Syndrome pseudo-grippal Fièvre Œdème périphérique
Investigations	Diminution des bicarbonates	Perte de poids		Élévation de la créatine kinase (CK) Hypercréatininémie Augmentation de l’urée sanguine Anomalies du bilan hépatique
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures				Coup de chaleur

Des cas isolés de mort subite inexpliquée chez des patients épileptiques (SUDEP : Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients) ont également été décrits chez des sujets traités par zonisamide.

Tableau 5. Effets indésirables rapportés dans une étude randomisée contrôlée en monothérapie comparant le zonisamide à la carbamazépine à libération prolongée

Classe de systèmes d’organes (Terminologie MedDRA†)	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent
Infections et infestations			Infection des voies urinaires Pneumonie
Affections hématologiques et du système lymphatique			Leucopénie Thrombopénie
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Diminution de l’appétit	Hypokaliémie
Affections psychiatriques		Agitation Dépression Insomnies Labilité émotionnelle Anxiété	États confusionnels Psychose aiguë Agressivité Idées suicidaires Hallucinations
Affections du système nerveux		Ataxie Vertiges Troubles de la mémoire Somnolence Bradyphrénie Troubles de l’attention Paresthésies	Nystagmus Troubles d’élocution Tremblement Convulsions
Affections oculaires		Diplopie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales			Troubles respiratoires
Affections gastro-intestinales		Constipation Diarrhée Dyspepsie Nausées Vomissements	Douleurs abdominales
Affections hépatobiliaires			Cholécystite aiguë
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Éruption cutanée	Prurit Ecchymose
Troubles généraux et anomalies au site d’administration		Fatigue Fièvre Irritabilité
Investigations	Diminution des bicarbonates	Perte de poids Élévation du taux sanguin de créatinine kinase (CK) Élévation de l’alanine aminotransférase Élévation de l’aspartate aminotransférase	Anomalies de l’analyse d’urine

† MedDRA version 13.1

Informations complémentaires pour les populations particulières

Sujets âgés

Une analyse combinée des données de sécurité chez 95 patients âgés a montré une fréquence de notification d’œdème périphérique et de prurit relativement plus élevée que dans la population adulte.

L’examen des données de pharmacovigilance semble indiquer que les patients âgés de 65 ans et plus signalent une plus grande fréquence des effets suivants par rapport à la population générale : syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (SHM).

Population pédiatrique

Dans les études cliniques contrôlées contre placebo, le profil d’effets indésirables du zonisamide chez les patients âgés de 6 à 17 ans est similaire à celui observé chez les adultes. Sept décès (1,5 % ; 14,6/1 000 années-patients) ont été rapportés chez 465 patients inclus dans la base de données de pharmacovigilance pédiatrique (dont 67 patients supplémentaires de la phase d’extension de l’étude clinique contrôlée) : 2 cas d’état de mal épileptique, dont l’un était lié à une perte de poids sévère (10 % en trois mois) chez un patient en sous-poids, ayant entraîné la non-observance du traitement, 1 cas de traumatisme crânien/hématome cérébral et 4 cas de décès chez des patients présentant des déficits neurologiques fonctionnels préexistants dus à différentes causes (2 cas de septicémie et défaillance viscérale secondaires à une pneumonie, 1 cas de SUDEP et 1 traumatisme crânien). Au total, 70,4 % des patients pédiatriques ayant reçu le zonisamide dans l’étude contrôlée ou dans son extension en ouvert ont présenté au moins une valeur du bicarbonate inférieure à 22 mmol/L pendant le traitement. La durée de l’hypobicarbonatémie a également été longue (médiane, 188 jours).

Une analyse combinée des données de sécurité chez 420 patients pédiatriques (183 patients âgés de 6 à 11 ans et 237 patients âgés de 12 à 16 ans, avec une durée d’exposition moyenne d’environ 12 mois) a montré une fréquence de notification de pneumonie, de déshydratation, d’hypohidrose, d’anomalies du bilan hépatique, d’otite moyenne, de pharyngite, de sinusite et infection des voies respiratoires supérieures, de toux, d’épistaxis et rhinite, de douleurs abdominales, de vomissements, d’éruption cutanée et eczéma et de fièvre relativement plus élevée que dans la population adulte (en particulier chez les patients âgés de moins de 12 ans) et, avec une incidence faible, d’amnésie, d’augmentation de la créatinine, d’adénopathie et de thrombopénie. L’incidence de diminution ≥ 10 % du poids a été de 10,7 % (voir rubrique 4.4). Certains cas de perte de poids ont été accompagnés d’un retard de la transition au stade de Tanner suivant et du développement osseux.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/

4.9. Surdosage  

Des cas de surdosages accidentels et intentionnels ont été décrits chez des patients adultes et pédiatriques. Dans certains cas, le surdosage a été asymptomatique, notamment en cas de vomissements ou de lavage gastrique précoces. Dans d’autres cas, le surdosage s’est accompagné de symptômes tels que somnolence, nausées, gastrite, nystagmus, myoclonies, coma, bradycardie, diminution de la fonction rénale, hypotension et dépression respiratoire. Une concentration plasmatique très élevée de zonisamide (100,1 μg/mL) a été observée 31 heures environ après qu’un patient ait pris des doses excessives de zonisamide et de clonazépam ; le surdosage a provoqué un coma et une dépression respiratoire, mais le patient a repris connaissance cinq jours plus tard sans séquelles.

Traitement

Il n’existe pas d’antidotes spécifiques pour les surdosages de zonisamide. En cas de suspicion de surdosage récent, il peut être indiqué de pratiquer un lavage gastrique ou de déclencher des vomissements, en prenant les précautions habituelles pour protéger les voies aériennes. Il est recommandé d’instaurer un traitement symptomatique de soutien des fonctions vitales, avec monitorage fréquent des signes vitaux et surveillance étroite du patient. Le zonisamide possède une demi-vie d’élimination longue et ses effets peuvent donc être durables. Bien qu’elle n’ait pas été étudiée formellement pour le traitement d’un surdosage, l’hémodialyse a fait baisser les concentrations plasmatiques de zonisamide chez un patient présentant une diminution de la fonction rénale, et elle peut être envisagée pour le traitement d’un surdosage en cas d’indication clinique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : antiépileptiques, autres antiépileptiques, code ATC : N03AX15.

Le zonisamide est un dérivé du benzisoxazole. C’est un antiépileptique avec une faible activité anhydrase carbonique in vitro. Sa structure chimique n’est pas apparentée à d’autres antiépileptiques.

Mécanisme d’action

Le mécanisme d’action du zonisamide n’est pas totalement élucidé, mais il semblerait qu’il agisse sur les canaux sodiques et calciques voltage-dépendants, en bloquant les décharges neuronales synchrones, en réduisant la propagation des décharges épileptiques et en interrompant ainsi l’activité épileptique qui en résulte. Le zonisamide possède également un effet modulateur sur l’inhibition neuronale dans laquelle le GABA sert de médiateur.

Effets pharmacodynamiques

L’effet anticonvulsivant du zonisamide a été évalué sur différents modèles, chez plusieurs espèces présentant des crises induites ou naturelles, et le zonisamide semble agir comme un antiépileptique à large spectre chez ces modèles. Le zonisamide prévient les convulsions lors du test de l’électrochoc maximal et limite l’extension de la crise, notamment la propagation des convulsions du cortex à la structure subcorticale et il supprime l’activité focale épileptogène. Toutefois, contrairement à la phénytoïne et à la carbamazépine, le zonisamide agit essentiellement sur les crises ayant pour origine le cortex.

Efficacité et sécurité clinique

Monothérapie dans l’épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire

L’efficacité du zonisamide en monothérapie a été établie lors d’une étude de non-infériorité à la carbamazépine à libération prolongée (LP) en double aveugle, en groupes parallèles, menée chez 583 patients adultes présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée avec ou sans crises généralisées tonico-cloniques secondaires. Les patients randomisés à la carbamazépine ou au zonisamide ont reçu le traitement pendant une durée allant jusqu’à 24 mois en fonction de la réponse. La posologie a été augmentée jusqu’à la dose cible initiale de 600 mg de carbamazépine ou 300 mg de zonisamide. Chez les patients présentant une crise convulsive, la posologie était augmentée à la dose cible suivante, soit 800 mg de carbamazépine ou 400 mg de zonisamide. Si les patients présentaient une nouvelle crise, la posologie était augmentée à la dose cible maximale de 1 200 mg de carbamazépine ou 500 mg de zonisamide. Les patients n’ayant pas présenté de crise pendant 26 semaines à un palier de dose cible ont poursuivi le traitement à cette dose pendant 26 semaines de plus.

Les principaux résultats de cette étude sont présentés dans le tableau ci-dessous :

Tableau 6. Résultats d’efficacité de l’étude 310 en monothérapie

	Zonisamide	Carbamazépine
n (population ITT)	281	300
Absence de crise pendant 6 mois			Diff.	IC à 95 %
Population PP*	79,4 %	83,7 %	-4,5 %	-12,2 % ; 3,1 %
Population ITT ≤ 4 crises pendant la période initiale de 3 mois > 4 crises pendant la période initiale de 3 mois	69,4 % 71,7 % 52,9 %	74,7 % 75,7 % 68,9 %	-6,1 % -4,0 % -15,9 %	-13,6 % ; 1,4 % -11,7 % ; 3,7 % -37,5 % ; 5,6 %
Absence de crise pendant 12 mois
Population PP	67,6 %	74,7 %	-7,9 %	-17,2 % ; 1,5 %
Population ITT ≤ 4 crises pendant la période initiale de 3 mois > 4 crises pendant la période initiale de 3 mois	55,9 % 57,4 % 44,1 %	62,3 % 64,7 % 48,9 %	-7,7 % -7,2 % -4,8 %	-16,1 % ; 0,7 % -15,7 % ; 1,3 % -26,9 % ; 17,4 %
Sous-types de crises (absence de crise pendant 6 mois - population PP)
Toutes crises partielles Partielles simples Partielles complexes Tout type de crises tonico-cloniques généralisées Tonico-cloniques secondaires Tonico-cloniques généralisées	76,4 % 72,3 % 76,9 % 78,9 % 77,4 % 85,7 %	86,0 % 75,0 % 93,0 % 81,6 % 80,0 % 92,0 %	-9,6 % -2,7 % -16,1 % -2,8 % -2,6 % -6,3 %	-19,2 % ; 0,0 % -20,0 % ; 14,7 % -26,3 % ; -5,9 % -11,5 % ; 6,0 % -12,4 % ; 7,1 % -23,1 % ; 10,5 %

PP = population per protocole ; ITT = population en intention de traiter

* Critère principal

En association dans le traitement chez l’adulte de l’épilepsie partielle avec ou sans généralisation

Chez les adultes, l’efficacité du zonisamide a été démontrée lors de quatre études en double aveugle contrôlées contre placebo d’une durée allant jusqu’à 24 semaines, au cours desquelles le zonisamide a été administré à raison d’une ou deux fois par jour. Ces études montrent que la réduction médiane de la fréquence des crises partielles est proportionnelle à la dose de zonisamide, avec un effet maintenu à des doses de 300 à 500 mg par jour.

Population pédiatrique

En association dans le traitement de l’épilepsie partielle avec ou sans généralisation chez les adolescents et les enfants (à partir de 6 ans)

Chez les patients pédiatriques (âgés de 6 ans et plus), l’efficacité du zonisamide a été démontrée dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, menée chez 207 patients ayant été traités pendant une durée allant jusqu’à 24 semaines. Une réduction ≥ 50 % par rapport au début de l'étude de la fréquence des crises pendant la période de traitement à dose stable de 12 semaines a été observée chez 50 % des patients traités par le zonisamide et 31 % de ceux recevant le placebo.

Les effets indésirables spécifiques observés dans les études pédiatriques ont été : diminution de l’appétit et perte de poids, diminution du taux de bicarbonate, augmentation du risque de calculs rénaux et de déshydratation. Tous ces effets, et en particulier la perte de poids, peuvent avoir des conséquences délétères sur la croissance et le développement et entraîner une dégradation de l’état général. Globalement, les données concernant les effets à long terme sur la croissance et le développement sont limitées.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après administration orale, le zonisamide est presque complètement absorbé, les pics sériques ou plasmatiques étant généralement atteints en 2 à 5 heures. Le métabolisme de premier passage est considéré comme négligeable. La biodisponibilité absolue est estimée à près de 100 %. La biodisponibilité orale n’est pas affectée par les aliments, mais le délai d’obtention des concentrations maximales plasmatiques et sériques peut être prolongé.

Les valeurs ASC et C_max du zonisamide augmentent de manière pratiquement linéaire après administration d’une dose unique allant de 100 mg à 800 mg ou de doses répétées allant de 100 mg à 400 mg. L’augmentation à l’état d’équilibre a été légèrement supérieure à ce qui était attendu pour la dose utilisée, probablement en raison de la liaison saturable du zonisamide aux érythrocytes. L'état d'équilibre a été atteint en 13 jours. Une accumulation légèrement supérieure à ce qui était attendu est observée après administration d’une dose unique.

Distribution

Chez l’homme, le zonisamide est lié aux protéines plasmatiques dans une proportion de 40 à 50%, et des études in vitro montrent que cette liaison n’est pas affectée par la présence de différents agents antiépileptiques (à savoir phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine et valproate de sodium). Le volume de distribution apparent est d’environ 1,1 à 1,7 L/kg chez l’adulte, ce qui indique que le zonisamide a une large distribution tissulaire. Les rapports érythrocytes/plasma sont voisins de 15 à faibles concentrations et de 3 à des concentrations plus élevées.

Biotransformation

Le zonisamide est métabolisé essentiellement par un mécanisme de clivage réducteur par le CYP3A4 de l’anneau benzisoxazole de la molécule mère pour former le 2-sulfamoylacétyl phénol (SMAP), ainsi que par N-acétylation. La molécule mère et le SMAP peuvent de plus faire l’objet d’une glycuroconjugaison. Les métabolites, qui n’ont pas pu être détectés dans le plasma, sont dépourvus d’action anticonvulsivante. Le zonisamide ne semble pas induire son propre métabolisme.

Élimination

Après administration orale, la clairance apparente du zonisamide à l’état d’équilibre est d’environ 0,7 l/h, et la demi-vie d’élimination terminale d’environ 60 heures en l’absence d’inducteurs du CYP3A4. La demi-vie d’élimination est indépendante de la dose, et elle n’est pas affectée par des administrations répétées. La variation des concentrations sériques ou plasmatiques entre deux prises est faible (inférieure à 30 %). L’excrétion des métabolites du zonisamide et du médicament sous forme inchangée se fait principalement par la voie urinaire. La clairance rénale du zonisamide sous forme inchangée est relativement faible (3,5 mL/mn environ ; 15 à 30 % de la dose sont éliminés sous forme inchangée.

Linéarité/non-linéarité

L’exposition au zonisamide augmente au cours du temps jusqu’à ce que l’état d’équilibre soit atteint, en 8 semaines environ. Si l’on compare la même dose, les sujets d’un poids supérieur semblent avoir des concentrations sériques plus basses à l’état d’équilibre mais cet effet est relativement modeste. L’âge (12 ans et plus) et le sexe, après ajustement en fonction du poids, n’ont pas d’effet apparent sur l’exposition au zonisamide chez des patients épileptiques pendant l’administration à l’état d’équilibre. Il n’est pas nécessaire d’adapter la dose des antiépileptiques, y compris des inducteurs du CYP3A4.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Le zonisamide diminue la fréquence moyenne des crises par période de 28 jours et la diminution est proportionnelle (log-linéaire) à la concentration moyenne du médicament.

Populations particulières

Chez des patients présentant une insuffisance rénale, une corrélation positive a été observée entre la clairance rénale de doses uniques de zonisamide et la clairance de la créatinine. L’ASC plasmatique du zonisamide a été augmentée de 35 % chez des sujets ayant une clairance de la créatinine inférieure à 20 mL/mn (voir également la rubrique 4.2).

Patients présentant une insuffisance hépatique : il n’existe pas d’études suffisantes de la pharmacocinétique du zonisamide chez des patients présentant une insuffisance hépatique.

Personnes âgées : aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du zonisamide n’a été observée entre des sujets jeunes (21 à 40 ans) et des sujets âgés (65 à 75 ans).

Population pédiatrique (5-18 ans) : des données limitées indiquent qu’après l’obtention d’un état d’équilibre suivant l’administration de doses de 1 mg/kg, 7 mg/kg ou 12 mg/kg par jour en plusieurs prises, les paramètres pharmacocinétiques chez l’enfant et l’adolescent sont comparables à ceux observés chez l’adulte, après ajustement en fonction du poids.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Des modifications hépatiques (hépatomégalie, coloration brun foncé, légère augmentation de volume des hépatocytes avec corps lamellaires concentriques dans le cytoplasme et vacuolisation cytoplasmique), associées à une augmentation du métabolisme, ont été observées chez le chien à des niveaux d’exposition comparables à l’utilisation en clinique, mais non dans les études cliniques.

Aucune génotoxicité ni potentiel cancérogène n'ont été observés avec le zonisamide.

Le zonisamide a provoqué des anomalies du développement chez la souris, le rat et le chien et il a été embryolétal chez le singe lorsqu’il a été administré pendant la période d’organogenèse à des posologies et des concentrations plasmatiques maternelles similaires ou inférieures aux niveaux thérapeutiques chez l’homme.

Dans une étude de toxicité orale à doses répétées chez le rat juvénile, à des niveaux d’exposition comparables à ceux observés chez les patients pédiatriques recevant la dose maximale recommandée, des diminutions du poids et des modifications des paramètres rénaux histopathologiques et cliniques et des modifications du comportement ont été observées. Les modifications des paramètres rénaux histopathologiques et cliniques ont été considérées comme étant liées à l’inhibition de l’anhydrase carbonique par le zonisamide. Les effets à ce palier de dose ont été réversibles pendant la période de récupération. À une dose plus élevée (exposition systémique représentant 2 à 3 fois l’exposition thérapeutique), les effets histopathologiques rénaux ont été plus sévères et n’ont été que partiellement réversibles. La plupart des effets indésirables constatés chez le rat juvénile ont été comparables à ceux observés dans les études de toxicité à doses répétées du zonisamide chez le rat adulte, mais des gouttelettes hyalines dans les cellules tubulaires du rein et une hyperplasie transitionnelle n’ont été observées que dans l’étude chez le rat juvénile. À cette dose élevée, les rats juvéniles ont présenté une diminution des paramètres de croissance, d’apprentissage et de développement. Ces effets ont été considérés comme étant probablement liés à la diminution du poids corporel et aux effets pharmacologiques excessifs du zonisamide à la dose maximale tolérée.

Chez la rate, une diminution du nombre de corps jaunes et des sites d’implantation a été observée à des niveaux d’exposition équivalents à la dose thérapeutique maximale chez l’homme ; des cycles œstraux irréguliers et une diminution du nombre de fœtus vivants ont été constatés à des niveaux d’exposition trois fois supérieurs.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Contenu de la gélule :

Cellulose microcristalline (grade 101 et 102)

Hydroxystéarate de macrogolglycérol

Huile végétale hydrogénée

Enveloppe de la gélule :

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer rouge (E172)

Gélatine

Encre d’impression :

Gomme laque (E904)

Oxyde de fer noir (E172)

Hydroxyde de potassium (E525)

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Les gélules de ZONISAMIDE ARROW 100 mg sont disponibles sous plaquettes transparentes (PVC/PVDC/Aluminium).

Boîtes de 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 et 196 gélules sous plaquettes.

A l’hôpital : boîtes de 28 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 302 506 1 7 : 56 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

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