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MITOMYCINE ACCORD 20 mg, poudre pour solution injectable / perfusion ou voie intravésicale - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 19/04/2024
MITOMYCINE ACCORD 20 mg, poudre pour solution injectable / perfusion ou voie intravésicale
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Mitomycine........................................................................................................................... 20 mg
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Poudre pour solution injectable / perfusion ou voie intravésicale.
Poudre ou poudre agglomérée de couleur bleu-violet.
4.1. Indications thérapeutiques
La mitomycine est utilisée dans le traitement palliatif des tumeurs.
La mitomycine est administrée par voie intraveineuse dans le cadre d'une monochimiothérapie ou d'une polychimiothérapie cytostatique dans les cas suivants :
· carcinome gastrique métastatique avancé
· carcinome du sein avancé et/ou métastatique
Par ailleurs, la mitomycine est administrée par voie intraveineuse dans le cadre d'une polychimiothérapie, dans les cas suivants :
· carcinome bronchique non à petites cellules
· carcinome pancréatique avancé
Administration intravésicale pour la prévention des récidives dans le cancer superficiel de la vessie après une résection transurétrale.
4.2. Posologie et mode d'administration
La mitomycine doit uniquement être administrée par des médecins ayant l'expérience de ce traitement dans le cas d'une indication stricte et sous surveillance continue des paramètres hématologiques. L’injection doit être strictement administrée par voie intraveineuse. L'injection paravasculaire du médicament entraîne une nécrose importante au niveau de la zone concernée.
Sauf prescription contraire, la mitomycine est administrée de la manière suivante :
Administration intraveineuse
Dans la monochimiothérapie cytostatique, la mitomycine est généralement administrée sous forme d'une injection intraveineuse en bolus. La posologie recommandée est de 10 à 20 mg/m2 de surface corporelle toutes les 6 à 8 semaines, 8 à 12 mg/m2 de surface corporelle toutes les 3 à 4 semaines ou 5 à 10 mg/m2 de surface corporelle toutes les 1 à 6 semaines, selon le schéma thérapeutique utilisé.
MITOMYCINE ACCORD 20 mg, poudre pour solution injectable / perfusion ou voie intravésicale ne doit pas être reconstitué dans de l’eau.
Une dose supérieure à 20 mg/m2 produit davantage de manifestations toxiques sans offrir de bénéfices thérapeutiques. La dose cumulée maximale de mitomycine est de 60 mg/m2.
En cas de polychimiothérapie, la posologie est considérablement réduite. En raison du risque de myélotoxicité cumulée, les protocoles thérapeutiques éprouvés ne peuvent pas être modifiés sans raison particulière.
Administration intravésicale
En traitement intravésical, instillation de 20 à 40 mg de mitomycine dans 20 à 40 ml d’un tampon phosphate de pH 7,4 ou d'une solution de chlorure de sodium (0,9 %) ou d’eau pour préparation injectable (eau PPI), une fois par semaine, dans la vessie. La période de traitement est de 8 à 12 semaines. En cas d'administration intravésicale, le pH de l'urine doit être supérieur à pH 6.
Une autre recommandation posologique dans la prévention des cancers superficiels récidivants de la vessie est de 4 à 10 mg (0,06 à 0,15 mg/kg de poids corporel) instillés dans la vessie au moyen d'une sonde urétrale 1 ou 3 fois par semaine. La solution doit rester dans la vessie pendant 1 à 2 heures.
Populations particulières
La posologie doit être réduite chez les patients qui ont subi auparavant un traitement cytostatique intensif, en cas de myélosuppression ou chez les patients âgés.
Patients âgés
Les données disponibles tirées des études cliniques sont insuffisantes en ce qui concerne l'utilisation de la mitomycine chez les patients âgés de 65 ans ou plus.
Ce produit est contre-indiqué chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 4.3).
Ce produit est déconseillé chez les patients insuffisants hépatiques en raison du manque de données sur son efficacité et sa sécurité d'emploi dans ce groupe de patients.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de la mitomycine chez les enfants âgés de 0 à 17 ans n’ont pas été établies.
Mode d’administration
La mitomycine est destinée après dissolution à une injection ou une perfusion intraveineuse ou à une instillation intravésicale. L'utilisation partielle est possible.
Pour la préparation de la solution reconstituée, voir rubrique 6.6.
Remarques
· MITOMYCINE ACCORD ne doit pas être mélangée à d'autres solutions injectables.
· Les autres solutions injectables ou de perfusion doivent être administrées séparément.
· L’injection doit être strictement administrée par voie intraveineuse.
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Allaitement (voir rubrique 4.6)
Traitement systémique
Une pancytopénie ou une leucopénie/thrombopénie isolée, une diathèse hémorragique et des infections aiguës constituent des contre-indications absolues.
Des troubles ventilatoires pulmonaires restrictifs ou obstructifs de la ventilation pulmonaire, une atteinte de la fonction rénale, de la fonction hépatique, et/ou un mauvais état général de santé constituent des contre-indications relatives. Un lien temporel avec une radiothérapie ou un traitement par un autre cytostatique peut constituer une autre contre-indication.
Traitement intravésical
Une perforation de la paroi vésicale constitue une contre-indication absolue.
Une cystite est une contre-indication relative.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
L’injection par voie intraveineuse doit être strictement respectée. L'injection paravasculaire du médicament entraîne une nécrose étendue au niveau de la zone concernée. Pour éviter une nécrose, il convient de respecter les recommandations ci-après :
· Le produit doit toujours être injecté dans l'une des grosses veines du bras.
· Le produit ne doit pas être injecté directement dans la veine, mais plutôt dans la tubulure d’un système de perfusion au débit bien contrôlé.
· Avant de retirer la canule après administration veineuse centrale, rincer celle-ci pendant quelques minutes à l'aide de la solution de perfusion afin d’éliminer la mitomycine résiduelle.
En cas d'extravasation, il est recommandé d’infiltrer immédiatement dans la zone concernée une solution à 8,4 % de bicarbonate de sodium, suivie d'une injection de 4 mg de dexaméthasone. Une injection systémique de 200 mg de vitamine B6 peut être utile pour promouvoir la régénération des tissus endommagés.
Le traitement au long cours peut conduire à une toxicité cumulée au niveau de la moelle osseuse. La myélosuppression peut ne se manifester que tardivement, et atteindre son intensité maximum après 4 à 6 semaines de traitement, avec un effet cumulé après une utilisation prolongée, nécessitant fréquemment un ajustement au cas par cas de la posologie.
La mitomycine doit être administrée avec prudence et sous étroite surveillance de l'état du patient chez les personnes âgées, car celles-ci présentent souvent une diminution des fonctions physiologiques et une myélosuppression potentiellement persistante.
Il convient d'être particulièrement attentif à la possibilité d'apparition ou d'aggravation de maladies infectieuses et d'hémorragies.
La mitomycine est une substance mutagène et potentiellement cancérigène chez l'homme tout contact avec la peau et les muqueuses doit être évité.
En cas de symptômes pulmonaires, qui ne peuvent pas être attribués à la pathologie sous-jacente, le traitement doit être immédiatement arrêté. La toxicité pulmonaire peut être bien traitée avec des stéroïdes.
Le traitement doit être également immédiatement interrompu en cas de symptômes d'hémolyse ou de signes évocateurs d'un dysfonctionnement rénal (néphrotoxicité).
Aux doses de mitomycine supérieures à 30 mg/m2 de surface corporelle, une anémie hémolytique microangiopathique a été observée. Une surveillance attentive de la fonction rénale est recommandée.
Des données tirées d'études récentes suggèrent qu'un essai thérapeutique utilisant la protéine A du staphylocoque, visant à éliminer les complexes immuns qui semblent jouer un rôle dans l'apparition des symptômes, pourrait être approprié.
La survenue d'une leucémie aiguë (dans certains cas, consécutive à une phase préleucémique) et d'un syndrome myélodysplasique a été rapportée chez les patients traités de façon concomitante par d'autres agents anticancéreux.
L’immunisation avec des vaccins à virus vivants (par ex., le vaccin contre la fièvre jaune) augmente le risque d’infection et d’autres effets indésirables tels que la vaccine nécrotique et la vaccine généralisée, chez les patients qui présentent une immunocompétence réduite, notamment pendant le traitement par la mitomycine. L’administration de vaccins à virus vivants est par conséquent contre-indiquée pendant le traitement. Il est conseillé d’utiliser les vaccins à virus vivants avec prudence après l’arrêt de la chimiothérapie, et d’attendre au moins 3 mois après la dernière dose de chimiothérapie pour administrer le vaccin (voir rubrique 4.5).
Examens de contrôle et mesures de sécurité recommandés en cas d'administration intraveineuse :
Avant le début du traitement
· Hémogramme complet.
· Évaluation de la fonction pulmonaire si l'on soupçonne un dysfonctionnement pulmonaire préexistant.
· Évaluation de la fonction rénale visant à écarter la possibilité d'une insuffisance rénale.
· Évaluation de la fonction hépatique visant à écarter la possibilité d'une insuffisance hépatique.
Pendant le traitement
· Contrôles réguliers des paramètres hématologiques.
· Surveillance attentive de la fonction rénale.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L'association avec les vinca-alcaloïdes ou la bléomycine peut augmenter la toxicité pulmonaire.
Un risque accru de syndrome hémolytique-urémique a été rapporté chez les patients recevant une administration concomitante de mitomycine et de fluorouracile ou de tamoxifène.
Dans les expériences réalisées chez l'animal, le chlorhydrate de pyridoxine (vitamine B6) a entraîné une diminution de l'effet de la mitomycine.
L’administration de vaccins vivants est contre-indiquée pendant le traitement par la mitomycine (voir rubrique 4.4).
La cardiotoxicité de l'adriamycine (doxorubicine) peut être majorée par la mitomycine.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'y a aucune donnée sur l'utilisation de la mitomycine chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l'animal ont révélé une toxicité sur les fonctions de reproduction (voir rubrique 5.3). La mitomycine a un effet mutagène, tératogène et cancérigène et peut par conséquent nuire au développement de l'embryon. La mitomycine ne doit pas être administrée pendant la grossesse. En cas d'indication vitale pour le traitement d'une patiente enceinte, une consultation médicale doit être effectuée au regard des risques d’effets nocifs du traitement sur l'enfant à naître.
Les données suggèrent que la mitomycine est excrétée dans le lait maternel. En raison des effets mutagènes, tératogènes et cancérigènes, la mitomycine ne doit pas être administrée pendant l'allaitement. Les femmes qui allaitent leur enfant doivent interrompre l’allaitement avant de débuter le traitement par la mitomycine.
Fertilité/ contraception chez les hommes et les femmes
Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception ou bien s'abstenir de tout rapport sexuel, pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après la fin de la chimiothérapie.
La mitomycine a des effets mutagènes. Par conséquent, il est conseillé aux hommes qui sont traités par la mitomycine de ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après la fin de celui-ci et doivent se voir conseiller de se renseigner sur la possibilité de conservation du sperme avant le début du traitement, en raison de la possibilité de stérilité irréversible engendrée par le traitement par la mitomycine
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets indésirables énumérés ci-dessous sont classés par classe de système d'organe et par fréquence. Les fréquences ci-dessous sont définies de la manière suivante :
Très fréquent (³ 1/10), fréquent (³ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (³ 1/1 000 à < 1/100), rare (³ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) ou fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles)
Effets indésirables éventuels sous traitement systémique
Les effets indésirables les plus fréquents de la mitomycine administrée par voie systémique sont des symptômes gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements ainsi qu'une myélosuppression accompagnée d'une leucopénie et d'une thrombopénie (prédominante). Cette myélosuppression survient chez jusqu'à 65 % des patients.
Jusqu'à 10 % des patients peuvent s'attendre à une toxicité organique sévère sous forme de pneumopathie interstitielle ou de néphrotoxicité.
La mitomycine est potentiellement hépatotoxique.
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
Très fréquent Myélosuppression, leucopénie, thrombopénie Rare Infection potentiellement mortelle, septicémie, anémie hémolytique |
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Affections du système immunitaire |
Très rare Réaction allergique sévère |
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Affections cardiaques |
Rare Insuffisance cardiaque après un traitement antérieur par anthracyclines |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Fréquent Pneumonie interstitielle, dyspnée, toux, essoufflement Rare Hypertension pulmonaire, maladie veino-occlusive pulmonaire (MVOP) |
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Affections gastro-intestinales |
Très fréquent Nausées, vomissements Peu fréquent Mucosite, stomatite, diarrhées, anorexie |
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Affections hépatobiliaires |
Rare Dysfonctionnement hépatique, augmentation des transaminases, ictère, maladie veino-occlusive (MVO) du foie |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Fréquent Exanthème, éruption cutanée allergique, dermatite de contact, érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP) Peu fréquent Alopécie Rare Exanthème généralisé |
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Affections du rein et des voies urinaires
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Fréquent Dysfonctionnement rénal, augmentation du taux de créatinine sérique, glomérulopathie, néphrotoxicité Rare Syndrome hémolytique et urémique (SHU) (fréquemment d’issue fatale), anémie hémolytique micro-angiopathique (syndrome AHMA) |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Fréquent Après extravasation : cellulite, nécrose tissulaire Peu fréquent Fièvre |
Effets indésirables éventuels sous traitement intravésical
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Fréquent Prurit, éruption cutanée allergique, dermatite de contact, érythème palmo-plantaire Rare Exanthème généralisé |
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Affections du rein et des voies urinaires |
Fréquent Cystite (potentiellement hémorragique), dysurie, nocturie, pollakiurie, hématurie, irritation localisée de la paroi de la vessie Très rare Cystite nécrosante, cystite allergique (éosinophile) sténose des voies urinaires efférentes, réduction de la capacité de la vessie, calcification de la paroi de la vessie et fibrose de la paroi de la vessie. |
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.
En cas de surdosage, on doit s'attendre à une myélotoxicité sévère ou même à une myélophtisie, dont l'effet clinique complet ne se manifeste généralement qu'après 2 semaines.
Cela peut prendre 4 semaines pour que le nadir des leucocytes ne soit atteint. Une surveillance hématologique attentive et prolongée doit être mise en place en cas de suspicion de surdosage.
Étant donné qu'il n'existe aucun antidote efficace pour un surdosage de la mitomycine, une prudence particulière s'impose lors de chaque administration de ce médicament.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
La mitomycine est un antibiotique à effet cytostatique appartenant à la famille des agents alkylants.
La mitomycine est un antibiotique isolé à partir d'une souche de Streptomyces caespitosus, qui est doté d'un effet antinéoplasique. Elle est disponible sous forme inactive. L'activation en agent alkylant trifonctionnel est rapide, soit à pH physiologique en présence de NADPH dans le sérum, soit en intracellulaire dans pratiquement toutes les cellules de l'organisme, à l'exception du cerveau, la mitomycine ne franchissant pas la barrière hémato-encéphalique. Les 3 radicaux alkylants dérivent tous d'un groupe quinone, aziridine et uréthane. Le mécanisme d'action repose principalement sur l'alkylation de l'ADN (et de l'ARN dans une moindre mesure) ayant pour conséquence l'inhibition de la synthèse de l'ADN. Le degré d'endommagement de l'ADN est corrélé à l'effet clinique et est plus faible dans les cellules résistantes que dans les cellules sensibles. Comme avec les autres agents alkylants, les cellules en cours de prolifération sont endommagées dans une plus grande mesure que celles qui se trouvent en phase de repos (GO) du cycle cellulaire. En outre, des radicaux libres de peroxyde sont libérés, en particulier en cas d'administration de fortes doses, ce qui entraîne des cassures au niveau des brins d'ADN. La libération de radicaux libres de peroxyde est liée aux effets indésirables spécifiques aux différents organes.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après environ 3 heures, les concentrations plasmatiques sont généralement inférieures au seuil de détection. La mitomycine étant essentiellement métabolisée et éliminée par le foie, des concentrations élevées ont été retrouvées dans la vésicule biliaire. L'excrétion rénale ne joue qu'un rôle mineur dans l'élimination de la mitomycine.
Durant le traitement intravésical, le taux d'absorption de la mitomycine n'est pas significatif. Néanmoins, un effet systémique ne peut pas être totalement exclu.
5.3. Données de sécurité préclinique
La mitomycine exerce des effets mutagènes, carcinogènes et tératogènes, qui peuvent être démontrés dans les systèmes expérimentaux correspondants.
Tolérance locale
Une injection paraveineuse ou le passage extravasculaire de la mitomycine provoque des nécroses sévères dans les tissus avoisinants.
Flacon avant ouverture : 2 ans.
Après reconstitution le produit doit être utilisé immédiatement.
Le contenu des flacons est exclusivement destiné à un usage unique. Les solutions non utilisées doivent être éliminées.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
MITOMYCINE ACCORD est contenu dans un flacon en verre de type I de couleur ambrée, muni d'un bouchon en caoutchouc bromobutyle et d'une capsule en aluminium.
Le flacon de 20 mg est emballé dans des boîtes contenant 1 ou 5 flacons.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Voie intraveineuse :
MITOMYCINE ACCORD 20 mg, poudre pour solution injectable/perfusion ne peut pas être reconstitué dans de l’eau.
Le contenu du flacon doit être reconstitué avec une solution saline ou une solution de glucose à 20 %, dans les rapports suivants :
20 ml pour les 20 mg de mitomycine.
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Liquide de reconstitution / dilution |
Concentration |
Plage de pH |
Osmolalité |
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Solution saline |
1,0 mg/ml (reconstitution) 0,1 mg/ml (dilution) |
4,5 – 7,5 |
Environ 290 mOsm/kg |
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Solution de glucose à 20 % |
1,0 mg/ml (reconstitution) 0,1 mg/ml (dilution) |
3,5 – 7,0 |
Environ 1100 mOsm/kg |
Voie intravésicale :
Le contenu du flacon doit être reconstitué avec une solution saline, un tampon phosphate de pH 7,4 ou de l’eau pour préparation injectable, dans les rapports suivants :
20 ml pour les 20 mg de mitomycine.
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Liquide de reconstitution |
Concentration |
Plage de pH |
Osmolalité |
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Solution saline |
1,0 mg/ml |
4,5 – 7,5 |
Environ 290 mOsm/kg |
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Tampon phosphate à pH 7,4 |
1,0 mg/ml |
6,0 – 8,5 |
Environ 185 mOsm/kg |
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Eau pour préparation injectable |
1,0 mg/mL |
5,0 – 7,5 |
5 à 15 mOsm/kg |
Le personnel de santé du sexe féminin ne doit pas manipuler et/ou administrer le médicament pendant la grossesse. MITOMYCINE ACCORD ne doit pas entrer en contact avec la peau. En cas de contact avec la peau, laver celle-ci à plusieurs reprises avec une solution de bicarbonate de sodium à 8,4 %, puis avec de l'eau et du savon. Ne pas utiliser de crèmes et émollients pour les mains car ces produits peuvent faciliter la pénétration du médicament dans l'épiderme.
En cas de contact avec les yeux, rincer à plusieurs reprises ces derniers avec une solution saline. Observer ensuite l'œil atteint pendant plusieurs jours afin de déceler tout signe éventuel de lésion cornéenne. Si nécessaire, un traitement approprié doit être instauré.
La solution reconstituée est de couleur bleu-violette transparente et ne comporte aucune particule.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Tout matériel utilisé pour la dilution et l'administration du produit doit être détruit conformément aux procédures classiques hospitalières de traitement des déchets cytotoxiques.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS
635 RUE DE LA CHAUDE RIVIERE
59000 LILLE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 550 403 6 1 : 20 mg de poudre en flacon verre : boite de 1
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
{JJ mois AAAA}
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
Prescription initiale hospitalière semestrielle.
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