Résumé des caractéristiques du produit - RACECADOTRIL BGR 100 mg, gélule

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	RACECADOTRIL BGR 100 mg, gélule - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 25/03/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RACECADOTRIL BGR 100 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Racécadotril......................................................................................................................... 100 mg

Pour une gélule.

Excipient à effet notoire : chaque gélule contient 41 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélule opaque jaune contenant une poudre blanche ou blanchâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

RACECADOTRIL BGR est indiqué dans le traitement symptomatique des diarrhées aiguës chez l’adulte, en complément des mesures diététiques.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Voie orale.

Médicament réservé à l’adulte.

Adulte

Le premier jour : une gélule d'emblée, quel que soit le moment, puis selon l’heure de la première prise, jusqu’à un maximum de trois gélules réparties dans la journée, en comptant dans ces trois gélules la première prise d’emblée. Les prises doivent se faire de préférence au début des trois principaux repas.

Les jours suivants : trois gélules réparties dans la journée, de préférence au début des trois principaux repas.

La posologie journalière maximale est de trois gélules.

Le traitement sera poursuivi jusqu’à l’obtention de deux selles moulées consécutives. Ne jamais dépasser 7 jours de traitement.

Population pédiatrique

RACECADOTRIL BGR ne doit pas être utilisé chez le nourrisson et chez l’enfant.

Il existe d’autres formes pharmaceutiques de racécadotril adaptées à l’administration dans la population pédiatrique.

Population âgée

Un ajustement posologique ne semble pas justifié chez le sujet âgé (voir rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’administration de RACECADOTRIL BGR ne dispense pas d’une réhydratation si nécessaire.

En présence de signes d’un syndrome dysentérique aigu, tels que la présence de sang dans les selles ou d’une fièvre, le racécadotril ne doit pas être utilisé.

Le racécadotril n’a pas été évalué et ne doit pas être utilisé au cours des diarrhées associées aux antibiotiques.

Il n’y a pas suffisamment de données sur la diarrhée chronique avec ce médicament.

La biodisponibilité peut être réduite chez les patients ayant des vomissements prolongés.

Insuffisance hépatique et rénale

Les données sont limitées chez les patients ayant une insuffisance hépatique ou rénale. Ces patients devraient donc être traités avec prudence (voir rubrique 5.2).

Hypersensibilités

Des réactions cutanées ont été rapportées avec l’utilisation de ce médicament. Dans la plupart des cas, ces réactions sont légères et ne requièrent aucun traitement. Cependant dans certaines situations, ces réactions peuvent être sévères et mettre en jeu le pronostic vital ; le lien avec la prise de racécadotril ne peut pas être entièrement exclu. Si des réactions cutanées sévères apparaissent, le traitement par racécadotril doit être immédiatement arrêté.

Des cas d’hypersensibilité et d’œdème de Quincke ont été rapportés chez des patients traités par le racécadotril. Ces évènements peuvent survenir à tout moment au cours du traitement.

Un angio-œdème du visage, des extrémités, des lèvres, des muqueuses peut se produire.

En cas d'angio-œdème associé à une obstruction des voies respiratoires supérieures, comme la langue, la glotte et/ou le larynx, un traitement d'urgence doit être administré rapidement.

Le racécadotril doit être interrompu et le patient doit être mis sous étroite surveillance médicale adéquate, celle-ci devant être amorcée et poursuivie jusqu'à la résolution complète et durable des symptômes. Le racécadotril ne doit pas être réintroduit.

Réactions cutanées indésirables graves (SCAR) :

Des réactions cutanées indésirables graves (SCAR), notamment des syndromes d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou être fatales, ont été rapportées avec le traitement par racécadotril. Il faut indiquer aux patients quels sont les signes et symptômes et exercer une surveillance étroite pour déceler d’éventuelles réactions cutanées. En cas d'apparition de signes et de symptômes évocateurs d'un DRESS, il faut immédiatement arrêter le racécadotril et envisager un traitement alternatif. Si un DRESS apparaît chez un(e) patient(e) lors de l'administration de racécadotril, il ne faut en aucun cas reprendre le traitement par racécadotril chez ce/cette patient(e).

Angio-œdème bradykinique

Le racécadotril ou certaines classes thérapeutiques sont susceptibles de provoquer une réaction vasculaire à type d’angio-œdème de la face et du cou, résultant de l’inhibition de la dégradation de la bradykinine (voir rubrique 4.8).

Les conséquences de l’angio-œdème peuvent parfois être fatales, par obstruction des voies respiratoires. L’angio-œdème peut survenir indépendamment d’une association simultanée entre ces médicaments, au cas où le patient aurait été exposé antérieurement à l’un des deux protagonistes. Il conviendra de rechercher des antécédents de survenue de cet effet et de mesurer la nécessité de ce type d’association.

L’association du racécadotril à certains médicaments majorant la concentration de bradykinine, notamment les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) (p. ex. : périndopril et ramipril) augmente le risque de provoquer un angio-œdème bradykinique (voir rubrique 4.5).

Par conséquent, une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice/risque est nécessaire avant d'initier le traitement par le racécadotril chez les patients sous inhibiteurs de l'enzyme de conversion (voir rubrique 4.5).

Excipient

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations déconseillées

Médicaments, bradykinine et angio-œdème

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de provoquer une réaction vasculaire à type angio-œdème de la face et du cou, résultant de l’inhibition de la dégradation de la bradykinine. Les médicaments les plus fréquemment impliqués sont les IEC (p.ex. : périndopril, ramipril), et dans une moindre mesure les antagonistes de l’angiotensine II (p.ex. : candésartan, irbésartan), les immunosuppresseurs dits mTORi, des antidiabétiques de la classe des gliptines, le racécadotril, l’estramustine, le sacubitril et l’altéplase recombinante.

Association déconseillée (voir aussi la rubrique 4.4)

Autres médicaments à risque d’angio-œdème bradykinique (voir la rubrique « Médicaments, bradykinine et angio-œdème »).

Autres

La prise concomitante de racécadotril avec le lopéramide ou le nifuroxazide ne modifie pas la cinétique du racécadotril.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les études sur l’animal n’ont montré aucun effet nocif direct ou indirect concernant la toxicité sur la reproduction. Les données cliniques sur l’utilisation de racécadotril au cours de la grossesse sont très limitées. En conséquence il est préférable par mesure de prudence d'éviter d'utiliser le RACECADOTRIL BGR au cours de la grossesse quel qu'en soit le terme.

Allaitement

En l'absence de données sur le passage de racécadotril dans le lait et en raison de ses propriétés pharmacologiques et de l'immaturité du tube digestif du nouveau-né, RACECADOTRIL BGR ne devrait pas être administré au cours de l’allaitement.

Fertilité

Aucun effet sur la fertilité n’a été observé lors des études de fertilité menées chez les rats mâle et femelle.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le racécadotril n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Dans le cadre des études cliniques sur la diarrhée aiguë, les données de 2193 adultes traités avec racécadotril et 282 traités avec placebo sont disponibles.

Les effets indésirables listés ci-dessous ont été observés plus fréquemment avec racécadotril qu’avec placebo au cours des essais cliniques, ou ont été rapportés pendant la période de commercialisation.

Les effets indésirables sont repris selon les classes principales de systèmes d’organes MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables sont présentés par fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. La fréquence des effets indésirables a été définie selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Des réactions cutanées indésirables graves (SCAR), notamment des syndromes d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), ont été rapportées avec le traitement par racécadotril (voir rubrique 4.4).

Classes de systèmes d’organes	Fréquence	Effet indésirable
Affections du système nerveux central	Fréquents	Céphalée
Affections de la peau et du tissu sous-cutané (voir rubrique 4.4)	Peu fréquents	Rash, érythème
	Fréquence indéterminée	Erythème polymorphe, œdème de la langue, de la face, des lèvres ou des paupières, angio-œdème (œdème de Quincke), urticaire, érythème noueux, rash papulaire, prurit, prurigo, toxidermie
	Fréquence indéterminée	Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)
Troubles du système immunitaire	Fréquence indéterminée	Choc anaphylactique

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage

Dans les cas de surdosage rapportés, les patients n’ont pas présenté d’effets indésirables.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : autres antidiarrhéiques (médicament antisécrétoire intestinal), code ATC : A07XA04 (A : appareil digestif et métabolisme).

Le racécadotril est une prodrogue, qui doit être hydrolysée en son métabolite actif, le thiorphan, qui est un inhibiteur de l'enképhalinase, enzyme de la membrane cellulaire, présente dans différents tissus, dont l'épithélium intestinal.

Cette enzyme contribue à l'hydrolyse de peptides exogènes et endogènes, tels que les enképhalines. Le racécadotril protège ainsi les enképhalines de la dégradation enzymatique prolongeant ainsi leur action au niveau des synapses enképhalinergiques de l’intestin grêle, réduisant ainsi l’hypersécrétion.

Le racécadotril est un antisécrétoire intestinal pur. Il diminue l'hypersécrétion intestinale d'eau et d'électrolytes, induite par la toxine cholérique ou l'inflammation, sans avoir d'effet sur la sécrétion basale. Il exerce une activité antidiarrhéique rapide, sans modification du temps de transit intestinal. Le racécadotril n'entraîne pas de ballonnement abdominal. Durant les essais cliniques, une constipation secondaire est observée avec la même fréquence dans les groupes racécadotril et placebo.

Par voie orale, l'activité est uniquement périphérique sans effet sur le système nerveux central.

Une étude clinique randomisée, croisée, a montré que le racécadotril 100 mg à la dose thérapeutique (1 gélule) ou à une dose supérieure (4 gélules) n’induit pas de prolongation du QT/QTc chez 56 volontaires sains (contrairement à l’effet observé avec la moxifloxacine, utilisée comme contrôle positif).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale, le racécadotril est rapidement absorbé. L'activité sur l'enképhalinase plasmatique apparaît dès la trentième minute.

La biodisponibilité du racécadotril n'est pas modifiée par les repas, mais le pic d'activité est retardé d'environ 1 heure et demie.

Distribution

Après administration orale de racécadotril marqué au ¹⁴C chez des volontaires sains, la concentration de racécadotril était environ 200 fois supérieure dans le plasma que dans les cellules sanguines et environ 3 fois supérieure dans le plasma que dans le volume total de sang. Le racécadotril ne se lie pas aux cellules sanguines de manière importante.

Dans le plasma, le volume apparent moyen de distribution de 66,4 L/kg démontre une distribution modérée du ¹⁴C dans les autres tissus.

Quatre-vingt-dix pour cent du métabolite actif du racécadotril, thiorphan, (RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptométhyl)-3-phénylpropyl) glycine, sont liés aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine.

Les propriétés pharmacocinétiques du racécadotril ne sont pas modifiées lors de l'administration de doses répétées ou chez le sujet âgé.

L'amplitude et la durée d'action du racécadotril sont liées à la dose administrée. Le pic d'activité sur l'enképhalinase plasmatique survient en environ 2 heures après la prise et correspond à une inhibition de 75 % pour la dose de 100 mg.

Pour une dose de 100 mg, la durée d'activité sur l'enképhalinase plasmatique est d'environ 8 heures.

Biotransformation

La demi-vie biologique du racécadotril, déterminée à partir de l'inhibition plasmatique de l'enképhalinase, est de 3 heures.

Le racécadotril est rapidement hydrolysé en thiorphan (RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptométhyl)-3‑phénylpropyl)glycine, son métabolite actif, lui-même transformé en métabolites inactifs S‑méthylthiorphan sulfoxyde, S-méthylthiorphan, acide 2-méthanesulfinylméthyl propionique et acide 2-méthylsulfanylméthyl propionique, qui ont tous été formés à plus de 10 % de l’exposition systémique de la molécule mère.

D’autres métabolites mineurs ont également été détectés et quantifiés dans les urines et les matières fécales. L’administration répétée de racécadotril n’induit pas d’accumulation dans l’organisme.

Les données in vitro montrent que le racécadotril/thiorphan et ses quatre métabolites inactifs majeurs n’agissent pas de manière significative comme inhibiteurs des isoformes du cytochrome CYP 3A4, 2D6, 2C9, 1A2 et 2C19.

Les données in vitro montrent que le racécadotril/thiorphan et ses quatre métabolites inactifs majeurs n’agissent pas de manière significative comme inducteurs des isoformes du cytochrome CYP (famille 3A, 2A6, 2B6, 2C9/2C19, famille 1A, 2E1) et des enzymes qui se lient à la glucuronyltransférase.

Le racécadotril ne modifie pas la liaison protéique de produits fortement liés aux protéines tels que tolbutamide, warfarine, acide niflumique, digoxine ou phénytoïne.

Chez des patients insuffisants hépatiques (cirrhose, Child-Pugh B), le profil cinétique du métabolite montre les mêmes T_max et T_1/2, et de plus faibles C_max (-65 %) et Aire sous la courbe (-29 %), par rapport à des sujets sains.

Chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine entre 11 et 39 mL/min), le profil cinétique du métabolite montre une plus faible C_max (-49 %) et de plus grandes Aire sous la courbe (+15 %) et T_1/2, par rapport à des volontaires sains (clairance de la créatinine > 70 mL/min).

Dans la population pédiatrique, les résultats pharmacodynamiques sont similaires à ceux de la population adulte, avec une C_max atteinte 2 heures 30 minutes après l’administration. Il n’y a pas d’accumulation après administration des doses répétées toutes les 8 heures, pendant 7 jours.

Elimination

Le racécadotril est éliminé via ses métabolites actifs et inactifs. L'élimination se fait surtout par voie rénale (81,4 %), et à moindre degré par voie fécale (environ 8 %). L’excrétion par voie pulmonaire n'est pas significative (moins de 1 % de la dose).

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études de toxicité chronique de 4 semaines réalisées chez des singes et des chiens utiles pour l’évaluation de la durée du traitement chez l'homme, n’ont mis en évidence aucun effet à des dosages jusqu’à 1250 mg/kg/jour et 200 mg/kg qui correspondent à des marges de sécurité de 625 et 62 (par rapport à l’homme) respectivement.

Le racécadotril ne s’est pas révélé immunotoxique sur la souris traitée pendant 1 mois.

Une exposition de plus longue durée (1 an) chez les singes a montré des infections généralisées et des réponses réduites aux anticorps à la vaccination (à la dose de 500 mg/kg/jour) et aucune infection/dépression immunitaire à 120 mg/kg/jour.

De même, chez le chien traité à la dose de 200 mg/kg/jour pendant 26 semaines quelques réactions infectieuses/immunes ont été détectées. Leur signification clinique est méconnue : se référer au paragraphe 4.8.

Aucun effet mutagénique ou clastogénique du racécadotril n’a été détecté lors des tests standards in vivo et in vitro.

Des tests de cancérogénicité n’ont pas été effectués car il s’agit d’un traitement de courte durée.

Etudes de toxicité reproductive et du développement (développement pré-embryonnaire et fertilité, développement prénatal et postnatal, études de développement embryo-fœtal) n’ont révélé aucun effet particulier du racécadotril.

D’autres effets précliniques (tels qu’anémie sévère vraisemblablement aplasique, augmentation de la diurèse, cétonurie, diarrhée) ont été observés seulement lors d’une exposition suffisamment supérieure par rapport à l’exposition maximale chez l’homme. Leur signification clinique n’est pas connue.

Une étude de toxicité réalisée chez des rats juvéniles n’a mis en évidence aucun effet significatif dû au racécadotril à des doses jusqu’à 160 mg/kg/jour qui correspond à une dose 35 fois plus élevée que la dose pédiatrique recommandée (ex : 4,5 mg/kg/jour).

Malgré l’immaturité de la fonction rénale chez les enfants de moins de 1 an, des niveaux d’exposition supérieurs ne sont pas attendus chez ceux-ci.

D’autres études de pharmacologie de sécurité n’ont mis en évidence aucun effet nocif sur le système nerveux central, sur le système cardiovasculaire et les fonctions respiratoires.

Chez l’animal, le racécadotril renforce l’effet de la butylhyoscine sur le transit intestinal et l’effet anticonvulsivant de la phénytoïne.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon prégélatinisé, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Enveloppe de la gélule : oxyde de fer jaune (E172), dioxyde de titane (E171), gélatine.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur