ANSM - Mis à jour le : 27/08/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

AMISULPRIDE STRAGEN 100 mg/mL, solution buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

La substance active est l’amisulpride.

Chaque mL de solution buvable contient 100 mg d’amisulpride.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque mL de solution buvable contient 1,2 mg de parahydroxybenzoate de méthyle (E218).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution buvable.

Solution limpide jaune pâle avec une odeur de caramel.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

AMISULPRIDE STRAGEN est indiqué pour le traitement des troubles schizophréniques aigus et chroniques, dans lesquels les symptômes positifs (tels que idées délirantes, hallucinations, troubles de la pensée), et/ou les symptômes négatifs (tels qu’émoussement des affects, retrait émotionnel et social) sont prédominants, y compris chez les patients caractérisés par des symptômes négatifs prédominants.

AMISULPRIDE STRAGEN régule également les symptômes négatifs secondaires dans l'état productif, ainsi que les troubles affectifs tels que la dépression.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Pour les épisodes psychotiques aigus : Des doses orales comprises entre 4 mL/jour (400 mg/jour) et 8 mL/jour (800 mg/jour) sont recommandées. Dans certains cas, la dose quotidienne peut être augmentée jusqu’à 12 mL/jour (1200 mg/jour). Les doses supérieures à 12 mL/jour (1200 mg/jour) n'ont pas été évaluées en termes de sécurité et ne devraient donc pas être utilisées. Aucun ajustement posologique spécifique n’est requis lors de l'initiation du traitement par Amisulpride. Les doses doivent être ajustées en fonction de la réponse individuelle.

Pour les patients avec un mélange de symptômes positifs et négatifs, les doses doivent être ajustées pour obtenir un contrôle optimal des symptômes positifs.

Le traitement d'entretien doit être établi individuellement avec la plus petite dose efficace.

Pour les patients présentant des symptômes négatifs prédominants : Des doses orales comprises entre 0,5 mL/jour (50 mg/jour) et 3 mL/jour (300 mg/jour) sont recommandées. Les doses doivent être ajustées individuellement.

L’amisulpride peut être administré en une prise orale par jour pour des doses allant jusqu’à 400 mg, les doses supérieures doivent être séparées en 2 prises.

Patients âgés de plus de 65 ans

La sécurité de l’amisulpride a été étudiée chez un nombre limité de personnes âgés. L’amisulpride doit être utilisée avec une précaution particulière en raison d'un risque possible d'hypotension et de sédation. Dans le cas d’une insuffisance rénale, une réduction de la posologie peut également être nécessaire.

Population pédiatrique

L'efficacité et la sécurité de l’amisulpride chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Il y a peu de données disponibles sur l'utilisation de l'amisulpride chez les adolescents dans la schizophrénie. Par conséquent, l’utilisation d’amisulpride chez les adolescents de 15 à 18 ans n’est pas recommandée ; l'amisulpride est contre-indiquée chez les enfants et les adolescents de moins de 15 ans, sa tolérance n’ayant pas été établie (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

L’amisulpride est éliminé par voie rénale. En cas d'insuffisance rénale, la dose doit être réduite de moitié chez les patients dont la clairance de la créatinine (ClCr) est comprise entre 30 - 60 mL/min et réduite au tiers chez les patients ayant une clairance de la créatinine entre 10 - 30 mL/min.

En l'absence de données chez les patients présentant une insuffisance rénale grave (ClCr < 10 mL/min), une surveillance particulière est recommandée chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

L’amisulpride étant faiblement métabolisé, une réduction de la posologie n'est pas nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques.

Mode d'administration

Voie orale uniquement.

La solution orale doit être absorbée avec une boisson liquide ne contenant pas d'alcool.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

· Tumeur prolactine-dépendante concomitante (par exemple prolactinome de la glande pituitaire ou cancer du sein) (voir rubriques 4.4 et 4.8)

· Phéochromocytome

· Enfants et adolescents de moins de 15 ans

· Association avec la lévodopa (voir rubrique 4.5 « Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions »)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Syndrome malin des neuroleptiques

Comme avec les autres neuroleptiques, un Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) peut survenir. Cette affection se caractérise par une forte fièvre, une rigidité musculaire, un dysfonctionnement autonome, une altération de la conscience, une rhabdomyolyse et des valeurs élevées de créatinine phosphokinase (CPK), et elle est potentiellement mortelle. Si un patient développe des signes et symptômes évoquant un SMN ou présente une hyperthermie inexpliquée, en particulier à des doses quotidiennes élevées, tous les traitements antipsychotiques, dont l'amisulpride, doivent être interrompus.

Une rhabdomyolyse a également été observée chez des patients sans syndrome malin des neuroleptiques.

Hyperglycémie

Des hyperglycémies ont été rapportées chez des patients traités avec des agents antipsychotiques atypiques, y compris l’amisulpride. Par conséquent, un suivi glycémique approprié devra être mis en place pour les patients ayant un diagnostic établi de diabète de type II ou présentant des facteurs de risque pour le diabète et qui prennent de l’amisulpride.

Insuffisance rénale

L’amisulpride est éliminé par voie rénale. En cas d'insuffisance rénale, la dose devra être réduite ou un traitement discontinu pourra être envisagé (voir rubrique 4.2).

Hépatotoxicité

Une toxicité hépatique sévère a été rapportée avec l’utilisation de l’amisulpride. Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler immédiatement à un médecin les signes tels que l'asthénie, l'anorexie, les nausées, les vomissements, les douleurs abdominales ou l'ictère. Des investigations comprenant un examen clinique et une évaluation biologique de la fonction hépatique doivent être entreprises immédiatement (voir rubrique 4.8)

Epilepsie

L’amisulpride peut abaisser le seuil épileptogène. Par conséquent, les patients ayant des antécédents d'épilepsie doivent être étroitement surveillés au cours du traitement par l’Amisulpride.

Patients âgés

Chez les patients âgés, l’amisulpride, comme d'autres neuroleptiques, doit être utilisée avec prudence en raison d'un risque possible d'hypotension et de sédation. Dans le cas d’une insuffisance rénale, une réduction de la posologie peut également être nécessaire.

Maladie de Parkinson

Comme avec d'autres agents anti-dopaminergiques, la prescription d’amisulpride devra s’effectuer avec prudence chez les patients atteints de la maladie de Parkinson car elle peut entraîner une aggravation de la maladie. L’amisulpride ne devra être utilisé que si le traitement neuroleptique ne peut être évité.

Allongement de l'intervalle QT

La prudence est recommandée lorsque l’amisulpride est prescrit chez des patients atteints de maladies cardiovasculaires connues, ou en présence d'un allongement congénital de l'intervalle QT, l'utilisation concomitante d'antipsychotiques doit être évitée.

Accident vasculaire cérébral

Dans des études cliniques randomisées versus placebo réalisées chez des patients âgés atteints de démence et traités avec certains antipsychotiques atypiques, il a été observé un risque 3 fois plus élevé d'accident vasculaire cérébral. Le mécanisme d'une telle augmentation de risque n'est pas connu. Une élévation du risque avec d'autres antipsychotiques ou chez d'autres populations de patients ne peut être exclue. L’amisulpride doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral.

Syndrome de sevrage

Des symptômes aigus de sevrage tels que des nausées, vomissements et insomnies ont été décrits suite à l'arrêt brusque de médicaments antipsychotiques à de fortes doses. Une récurrence des symptômes psychotiques peut également se produire, l'apparition de troubles de mouvements involontaires (tels que akathisie, dystonie et dyskinésie) ont été rapportés. Par conséquent, l’arrêt progressif d’amisulpride est conseillé.

Troubles vasculaires et du système lymphatique

Des leucopénies, des neutropénies et des agranulocytoses ont été rapportés suite à des traitements avec des antipsychotiques, dont l’amisulpride. Des infections inexpliquées ou de la fièvre peuvent être la preuve d'une dyscrasie sanguine (voir rubrique 4.8), et exige une investigation hématologique immédiate.

Patients âgés atteints de démence

Les patients âgés souffrant de psychose associée à une démence et traités par antipsychotiques ont un risque de mortalité augmenté. Les analyses de 17 études contrôlées versus placebo (durée moyenne de 10 semaines), réalisées chez des patients prenant majoritairement des antipsychotiques atypiques, ont mis en évidence un risque de mortalité 1,6 à 1,7 fois plus élevé chez les patients traités par ces médicaments comparativement au placebo. A la fin du traitement d'une durée moyenne de 10 semaines, le risque de mortalité a été de 4,5 % dans le groupe de patients traités comparé à 2,6 % dans le groupe placebo. Bien que les causes de décès dans les essais cliniques avec les antipsychotiques atypiques aient été variées, la plupart de ces décès semblait être soit d'origine cardiovasculaire (par exemple insuffisance cardiaque, mort subite) soit d'origine infectieuse (par exemple pneumonie).

Des études observationnelles suggèrent que, comme avec les antipsychotiques atypiques, le traitement avec les antipsychotiques classiques peut augmenter la mortalité.

On ne sait pas clairement dans quelle mesure l’augmentation du taux de mortalité relevée dans les études observationnelles peut être attribuée aux antipsychotiques ou à certaines caractéristiques propres aux patients.

Cancer du sein

L’amisulpride peut augmenter les taux de prolactine. Par conséquent, la prudence s'impose et les patients présentant des antécédents familiaux de cancer du sein doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par l’amisulpride. L’amisulpride est contre-indiqué chez les patients avec un cancer du sein (voir rubriques 4.3 et 4.8).

Thromboembolie veineuse

Des cas de thromboembolie veineuse (TEV) ont été rapportés avec les antipsychotiques. Etant donné que les patients traités par des antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tous les facteurs de risque de survenue de TEV doivent être identifiés avant et au cours du traitement par l’amisulpride, et des mesures préventives doivent être mises en œuvre.

Tumeur hypophysaire bénigne

L’amisulpride peut augmenter les taux de prolactine. Des cas de tumeurs bénignes hypophysaires tels que prolactinome ont été observés lors d’un traitement par l’amisulpride. En cas de taux très élevés de prolactine ou de signes cliniques de tumeur hypophysaire (tels qu’altération du champ visuel et céphalées), une imagerie de l’hypophyse doit être réalisée. Si le diagnostic d’une tumeur de l’hypophyse est confirmé, le traitement par l’amisulpride doit être stoppé.

Précautions liées aux excipients

Parahydroxybenzoate de méthyle (E218) : Ce médicament contient du parahydroxybenzoate de méthyle (E218) qui peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Associations contre-indiquées

Levodopa : antagonisme réciproque des effets entre la lévodopa et le neuroleptique.

Associations déconseillées

L’amisulpride peut augmenter les effets de l’alcool.

Associations à prendre en compte

· Les dépresseurs du SNC incluant les narcotiques, anesthésiques, analgésiques, antihistaminiques anti-H1 sédatifs, barbituriques, benzodiazépines et autres anxiolytiques, clonidine et dérivés.

· Médicaments antihypertenseurs et autres hypotenseurs.

· La co-administration d’amisulpride avec la clozapine peut conduire à une augmentation des taux plasmatiques d’amisulpride.

· La précaution est conseillée lors de la prescription d’amisulpride avec des médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT, par ex. antiarythmiques de classe IA (par exemple quinidine, disopyramide) et de classe III (par exemple amiodarone et sotalol), certains antihistaminiques, certains autres antipsychotiques et certains antipaludéens (par exemple méfloquine) (voir rubrique 4.4).

L’amisulpride peut s’opposer aux effets des agonistes dopaminergiques, par ex. bromocriptine, ropinirole.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Les études chez l’animal n’ont pas montré de toxicité directe sur la fonction de reproduction. Une baisse de la fertilité due à l’effet pharmacologique (effets médiés par la prolactine) a été observé. Aucun effet tératogène de l’amisulpride n’a été noté.

Les données sur les grossesses exposées à l’amisulpride sont très limitées. Ainsi la sécurité d’emploi de l’amisulpride pendant la grossesse n’a pas été établie. L’utilisation de l’amisulpride n’est pas recommandée pendant la grossesse, sauf si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques dont l’amisulpride au cours du troisième trimestre de la grossesse, présentent un risque d’événements indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage, pouvant varier en termes de sévérité et de durée après la naissance (voir rubrique 4.8). Il y a eu des remontées d’agitation, hypertonie, hypotonie, tremblements, somnolence, détresse respiratoire ou troubles de l’alimentation. En conséquence, les nouveau-nés doivent être surveillés avec attention.

Allaitement

On ne sait pas si l'amisulpride est excrété dans le lait maternel, l'allaitement est donc contre-indiqué.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Même lorsqu’il est utilisé comme recommandé, l’amisulpride peut causer une somnolence et une vision trouble telles que la capacité des conducteurs de véhicules et utilisateurs de machines peut être altérée (voir rubrique 4.8 Effets indésirables).

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables ont été classés par ordre de fréquence en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée avec les données disponibles).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

Les données concernant le surdosage avec l'amisulpride sont limitées. Une exagération des effets pharmacologiques du médicament a été signalée. Ceux-ci incluent la somnolence, la sédation, le coma, l’hypotension et les symptômes extrapyramidaux. Des issues fatales ont été rapportées principalement lors d’association avec d'autres agents psychotropes.

En cas de surdosage aigu, l’hypothèse d’une prise de multiples médicaments doit être envisagée.

Comme l'amisulpride est faiblement dialysable, l'hémodialyse ne doit pas être utilisée pour éliminer le produit.

Il n'existe pas d'antidote spécifique connu à l'amisulpride.

Des mesures de soutien appropriées doivent par conséquent être mises en œuvre avec une surveillance étroite des fonctions vitales, incluant une surveillance cardiaque continue sous monitoring en raison du risque d’allongement de l'intervalle QT jusqu'au rétablissement du patient.

En cas d'apparition de symptômes extrapyramidaux sévères, un traitement anticholinergique doit être administré.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antipsychotiques, code ATC : N05AL05.

L’amisulpride se lie de façon sélective et avec une forte affinité aux sous-types de récepteurs dopaminergiques D₂/D₃ humains, alors qu’il est dépourvu d’affinité pour les sous-types de récepteurs D₁, D₄ et D₅.

Contrairement aux neuroleptiques classiques et atypiques, l’amisulpride ne présente aucune affinité pour les récepteurs sérotoninergiques, adrénergiques, histaminiques H₁ et cholinergiques. De plus, l’amisulpride ne se lie pas aux sites sigma.

Lors d’études animales, à fortes doses, l'amisulpride bloque préférentiellement les récepteurs de la dopamine de la structure limbique comparés à ceux du système striatal.

Contrairement aux neuroleptiques classiques il n’induit pas de catalepsie et aucune hypersensibilité des récepteurs D₂ dopaminergiques ne se développe après un traitement répété. A faibles doses, il bloque préférentiellement les récepteurs D₂/D₃ pré-synaptiques, conduisant à la libération de dopamine responsable de ses effets désinhibiteurs.

Ce profil pharmacologique atypique peut expliquer l’effet antipsychotique de l’amisulpride à doses plus élevées par le biais du blocage des récepteurs dopaminergiques post-synaptiques et son effet contre les symptômes négatifs, à doses plus faibles, par le biais du blocage des récepteurs dopaminergiques pré-synaptiques. De plus, la tendance réduite de l’amisulpride à produire des effets extrapyramidaux peut être liée à son activité limbique préférentielle.

Dans les études cliniques incluant des patients schizophrènes avec exacerbations aiguës, l’amisulpride soulage de façon significative les symptômes secondaires négatifs ainsi que les symptômes affectifs comme une humeur déprimée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Chez l'homme, l'amisulpride présente deux pics d'absorption : un premier atteint rapidement une heure après la prise et un second atteint 3 et 4 heures après l'administration. Les taux plasmatiques correspondants sont respectivement de 39 ± 3 et 54 ± 4 ng/mL après l'administration d'une dose de 50 mg.

Distribution

Le volume de distribution est de 5,8 L/kg, la liaison aux protéines plasmatiques est faible (16 %) et on ne connait pas d’interactions médicamenteuses.

Biotransformation

La biodisponibilité absolue est de 48 %. L'amisulpride est faiblement métabolisé : deux métabolites inactifs représentant environ 4 % de la dose, ont été identifiés. Il n’y a pas d’accumulation de l'amisulpride et les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas modifiés après l’administration de doses répétées. La demi-vie d'élimination de l’amisulpride est d'environ 12 heures après une administration orale.

Élimination

L'amisulpride est éliminée sous forme inchangée dans les urines. 50 % de la dose administrée par voie I.V. est éliminée dans les urines, dont 90 % sont éliminés au cours des premières 24 heures. La clairance rénale est de l'ordre de 20 L/h ou 330 mL/min.

Le profil pharmacocinétique de l’amisulpride n’est pas influencé par le régime alimentaire.

Un repas riche en carbohydrates (incluant 68 % de fluides) diminue de façon significative l’ASC, le T_max et le C_max de l’amisulpride mais aucun changement n’a été observé après un régime riche en graisses. Cependant, la signification de ces observations en pratique clinique n’est pas connue.

Insuffisance hépatique

L'amisulpride étant faiblement métabolisé, une réduction de la posologie n'est pas nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques.

Insuffisance rénale

La demi-vie d'élimination n'est pas modifiée chez les patients insuffisants rénaux tandis que la clairance totale est réduite d'un facteur 2,5 à 3. L'ASC de l'amisulpride est multipliée par 2 chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère et de presque 10 fois en cas d'insuffisance rénale modérée (voir rubrique 4.2). L'expérience est toutefois limitée et il n'existe pas de donnée disponible pour des doses supérieures à 50 mg.

L'amisulpride est très faiblement dialysable.

Sujet âgé

Les données de pharmacocinétique chez le sujet âgé (> 65 ans) sont limitées et montrent une augmentation de 10 à 30 % de C_max, T_1/2 et ASC après une prise orale unique de 50 mg. Aucune donnée n'est disponible après des prises répétées.

5.3. Données de sécurité préclinique  

L'évaluation globale du profil de tolérance de l'amisulpride indique que l'amisulpride est dépourvu de risque général, spécifique à un organe, tératogène, mutagène ou cancérigène. Les modifications observées chez le rat et le chien à des doses inférieures à la dose maximale tolérée sont liées aux propriétés pharmacologiques ou dépourvues de signification toxicologique majeure dans ces conditions. Comparativement aux doses maximales recommandées chez l'homme, les doses maximales tolérées sont 2 à 7 fois supérieures respectivement chez le rat (200 mg/kg/jour) et chez le chien (120 mg/kg/jour) en termes d'ASC. Aucun risque cancérigène, pertinent pour l'homme, n'a été identifié chez le rat à des doses allant jusqu'à 1,5 à 4,5 fois l’ASC attendue chez l'homme.

Les études de reproduction effectuées chez le rat, le lapin et la souris n’ont pas mis en évidence de potentiel tératogène.

Dans les études animales, l’amisulpride n’a pas provoqué d’effet sur la croissance et le développement fœtal à des doses correspondant à 2000 mg/jour et plus en équivalent dose humaine pour un patient de 50 kg. Il n’y a pas eu de démonstration de potentiel tératogène de l’amisulpride. Aucune étude sur l’impact de l’amisulpride sur le comportement de la descendance n’a été conduite.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Saccharine sodique (E954)

Gluconate de sodium (E576)

Glucono-delta-lactone (E575)

Acide hydrochlorique concentré (E507)

Parahydroxybenzoate de méthyle (E218)

Arôme caramel [contient du propylène glycol (E1520)]

Eau purifiée

6.2. Incompatibilités  

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  

24 mois

Jeter 60 jours après la première ouverture.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon : Flacon en verre brun de type III Ph. Eur..

Fermeture : Bouchon avec fermeture sécurité enfant, bouchon inviolable en plastique (polyéthylène/polypropylène) avec revêtement en EPE.

Dispositif de mesure: seringue pour administration orale de 5 mL, graduée tous les 0,5 mL

Conditionnement: 60 mL.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

STRAGEN FRANCE

30 RUE EDOUARD NIEUPORT

69008 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 302 076 4 2 : 60 mL en flacon (verre) + seringue pour administration orale (graduée tous les 0,5 mL).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

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