ANSM - Mis à jour le : 31/01/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

TIGECYCLINE HIKMA 50 mg, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque flacon contient 50 mg de tigécycline.

Après reconstitution, 1 mL de solution contient 10 mg de tigécycline.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution pour perfusion.

Poudre lyophilisée (sous forme libre ou agglomérée), orange à rouge orangée, sans contamination visible.

Le pH de la solution reconstituée est compris entre 4,0 et 6,0 et son osmolarité est comprise entre 240 et 320 mOsm/kg suivant le solvant utilisé.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

La tigécycline est indiqué chez l’adulte et l’enfant âgé de 8 ans et plus dans le traitement des infections suivantes (voir rubriques 4.4 et 5.1) :

· Infections compliquées de la peau et des tissus mous (ICPTM), à l’exclusion des infections du pied chez les patients diabétiques (voir rubrique 4.4).

· Infections intra-abdominales compliquées (IIAC).

La tigécycline ne doit être utilisée qu’en l’absence d’antibiothérapie alternative appropriée (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Adultes

La posologie recommandée est une dose initiale de 100 mg suivie d’une dose de 50 mg toutes les 12 heures pendant 5 à 14 jours.

Enfants et adolescents (de 8 à 17 ans)

· Enfants âgés de 8 à < 12 ans : 1,2 mg/kg de tigécycline toutes les 12 heures par voie intraveineuse jusqu'à une posologie maximale de 50 mg toutes les 12 heures pendant 5 à 14 jours.

· Adolescents âgés de 12 à < 18 ans : 50 mg de tigécycline toutes les 12 heures pendant 5 à 14 jours.

La durée du traitement dépend de la sévérité et du site de l’infection ainsi que de la réponse clinique du patient.

Personnes âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est justifiée chez les patients avec une insuffisance hépatique légère à modérée (score Child Pugh A et score Child Pugh B).

Chez les patients (y compris pédiatriques) avec une insuffisance hépatique sévère (score Child Pugh C), la dose de tigécycline doit être réduite de 50 %. La dose adulte doit être réduite à 25 mg toutes les 12 heures après la dose de charge de 100 mg. Le traitement des patients avec une insuffisance hépatique sévère (score Child Pugh C) doit être effectué avec précaution et en surveillant la réponse au traitement (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale ou traités par hémodialyse (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi et l’efficacité de la tigécycline chez les enfants âgés de moins de 8 ans n’ont pas été établies. Il n’existe pas de données disponibles. La tigécycline ne doit pas être utilisée chez les enfants de moins de 8 ans du fait du risque de coloration des dents (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Mode d’administration

La tigécycline est administrée uniquement par perfusion intraveineuse de 30 à 60 minutes (voir rubriques 4.4 et 6.6). La tigécycline doit de préférence être administrée par perfusion de 60 minutes chez les patients pédiatriques (voir rubrique 4.4).

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Les patients allergiques aux antibiotiques de la classe des tétracyclines peuvent être allergiques à la tigécycline.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Au cours des études cliniques menées dans les infections compliquées de la peau et des tissus mous (ICPTM), les infections intra-abdominales compliquées (IIAC), les infections cutanées du pied chez les patients diabétiques, les pneumonies nosocomiales et au cours des études sur des infections dues à des agents pathogènes résistants, un taux de mortalité plus élevé a été observé chez les patients traités par tigécycline par rapport à ceux traités avec les comparateurs. Les causes de ces résultats n’ont pas été identifiées, mais une efficacité et sécurité moindres que celles des comparateurs ne peuvent être exclues.

Surinfection

Dans les essais cliniques menés chez des patients ayant une infection intra-abdominale compliquée, un retard de cicatrisation de la plaie chirurgicale a été associé à une surinfection. Un patient chez qui est constaté un retard de cicatrisation doit être surveillé afin de détecter une surinfection (voir rubrique 4.8).

Les patients chez qui surviennent des surinfections, notamment des pneumonies nosocomiales, semblent avoir une évolution plus défavorable. La survenue d’une surinfection doit être étroitement surveillée. Si un foyer infectieux différent d’une infection compliquée de la peau et des tissus mous ou d’une infection intra-abdominale compliquée, est mis en évidence après le début du traitement par tigécycline, une autre antibiothérapie ayant fait la preuve de son efficacité dans le traitement de cette nouvelle infection, doit être envisagée.

Anaphylaxie

Des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, pouvant mettre en jeu le pronostic vital, ont été rapportées avec la tigécycline (voir rubriques 4.3 et 4.8).

Insuffisance hépatique

Des cas d'atteinte hépatique, principalement d'aspect cholestatique, et quelques cas d'insuffisance hépatique d'issue fatale ont été rapportés chez des patients traités par la tigécycline. Bien qu'une insuffisance hépatique puisse survenir chez les patients traités par la tigécycline en raison des affections sous-jacentes ou des médicaments concomitants, une possible contribution de la tigécycline doit être envisagée (voir rubrique 4.8).

Antibiotiques de la classe des tétracyclines

La structure des antibiotiques du groupe des glycylcyclines est similaire à celle des antibiotiques de la classe des tétracyclines. La tigécycline peut entraîner des effets indésirables similaires à ceux des antibiotiques de la classe des tétracyclines. Ces effets peuvent être une photosensibilité, un syndrome d'hypertension intracrânienne bénigne, une pancréatite, un effet anti-anabolique pouvant entraîner une augmentation de l’urée sanguine, une azotémie, une acidose et une hyperphosphatémie (voir rubrique 4.8).

Pancréatite

Des cas de pancréatite aiguë, pouvant être graves, ont été rapportés (de façon peu fréquente) lors de l’association avec un traitement par la tigécycline (voir rubrique 4.8). Le diagnostic de pancréatite aiguë doit être évoqué chez des patients traités par la tigécycline et développant des symptômes, signes cliniques ou des anomalies biologiques évocateurs d’une pancréatite aiguë. La plupart des cas rapportés sont apparus après au moins une semaine de traitement. Des cas ont été rapportés chez des patients sans facteur de risque connu de pancréatite. Habituellement, l’état des patients s’améliore après l’arrêt de la tigécycline. En cas de suspicion de pancréatite, l’arrêt du traitement par la tigécycline doit être envisagé.

Coagulopathie

La tigécycline peut prolonger à la fois le temps de prothrombine (TP) et le temps de céphaline activée (TCA). De plus, une hypofibrinogénémie a été rapportée avec l’utilisation de la tigécycline. Par conséquent, les paramètres de la coagulation sanguine tels que le TP ou tout autre test de coagulation approprié, y compris le fibrinogène sanguin, doivent être surveillés avant l’instauration du traitement par la tigécycline et régulièrement au cours du traitement. Une attention particulière est recommandée chez les patients gravement malades et chez les patients utilisant également des anticoagulants (voir rubrique 4.5).

Pathologies sous-jacentes

Les données concernant l’utilisation de la tigécycline dans le traitement d’infections survenant chez les patients ayant des pathologies sous-jacentes sévères, sont limitées.

Dans les études cliniques menées dans les ICPTM, l’infection la plus fréquente chez les patients traités par la tigécycline était la cellulite (58,6 %), suivie des abcès majeurs (24,9 %). N’ont pas été inclus les patients ayant une pathologie sous-jacente sévère, tels les immuno-déprimés, les patients avec ulcère de decubitus infecté ou les patients dont l’infection nécessite un traitement de plus de 14 jours (par exemple une fasciite nécrosante). Le nombre de patients inclus avec des facteurs de co-morbidité tels que diabète (25,8 %), maladie vasculaire périphérique (10,4 %), toxicomanie intraveineuse (4,0 %) et infection par le VIH (1,2 %), était restreint. L’expérience est aussi limitée dans le traitement des patients avec bactériémie concomitante (3,4 %). Par conséquent, ces patients doivent être traités avec précaution par la tigécycline. Les résultats d’une large étude menée chez des patients atteints d’une infection du pied diabétique, ont montré que la tigécycline était moins efficace que le comparateur. Par conséquent, la tigécycline ne doit pas être utilisée chez ces patients (voir rubrique 4.1).

Dans les études cliniques menées dans les IIAC, l’infection la plus fréquente chez les patients traités par la tigécycline était l’appendicite compliquée (50,3 %), suivie par d’autres infections moins fréquemment rapportées telles que les cholécystites compliquées (9,6 %), les perforations intestinales (9,6 %), les abcès intra-abdominaux (8,7 %), les perforations d’ulcère gastrique ou duodénal (8,3 %), les péritonites (6,2 %) et les complications de diverticulite (6,0 %). Parmi ces patients, 77,8 % avaient une péritonite constatée en per opératoire. Les patients ayant une pathologie sous-jacente sévère, tels que les patients immunodéprimés, les patients avec un score APACHE II > 15 (3,3 %) ou avec des abcès intra-abdominaux multiples constatés chirurgicalement (11,4 %) étaient en nombre limité. L’expérience chez les patients présentant une bactériémie concomitante est également restreinte (5,6 %). Par conséquent, ces patients doivent être traités avec précaution par la tigécycline.

L’association de la tigécycline à d’autres antibiotiques doit être envisagée lors de traitement de patients gravement atteints ayant une IIAC secondaire à une perforation intestinale cliniquement décelable ainsi que lors de traitement de patients ayant un début de sepsis ou étant en choc septique (voir rubrique 4.8).

L’effet de la cholestase sur la pharmacocinétique de la tigécycline n’a pas été clairement établi. L’excrétion biliaire représente approximativement 50 % de l’excrétion totale de la tigécycline. Par conséquent, les patients présentant une cholestase doivent être étroitement surveillés.

Des cas de colites pseudomembraneuses de sévérité légère à mettant en jeu le pronostic vital, ont été rapportés avec presque tous les antibiotiques. Par conséquent, il est important d’évoquer ce diagnostic chez les patients présentant une diarrhée pendant ou au décours du traitement antibiotique (voir rubrique 4.8).

L’utilisation de la tigécycline peut entraîner une croissance excessive de micro-organismes résistants, dont les champignons. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement (voir rubrique 4.8).

Les résultats des études sur la tigécycline menées chez le rat ont mis en évidence une coloration osseuse. Chez l’Homme, l’administration de la tigécycline pendant la période de développement dentaire peut provoquer une coloration permanente des dents (voir rubrique 4.8).

Population pédiatrique

L’expérience clinique avec l’utilisation de la tigécycline dans le traitement des infections chez les patients pédiatriques âgés de 8 ans et plus est très limitée (voir rubriques 4.8 et 5.1). Par conséquent, l’utilisation chez l’enfant doit se limiter aux situations cliniques où aucun autre antibiotique n’est disponible.

Les nausées et les vomissements sont des effets indésirables très fréquents chez l’enfant et l’adolescent (voir rubrique 4.8). Une attention particulière doit être accordée au risque de déshydratation. La tigécycline doit de préférence être administrée par perfusion de 60 minutes chez les patients pédiatriques.

Les douleurs abdominales sont fréquemment rapportées chez l’enfant et chez l’adulte. Les douleurs abdominales peuvent évoquer une pancréatite. En présence d’une pancréatite, le traitement par tigécycline doit être interrompu.

Les tests de la fonction hépatique, les paramètres de coagulation, les paramètres hématologiques, l’amylase et la lipase doivent être surveillés avant l’instauration du traitement par tigécycline et régulièrement pendant le traitement.

La tigécycline ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 8 ans en raison de l’absence de données sur la sécurité d’emploi et l’efficacité dans cette tranche d’âge et parce que la tigécycline peut être associée à une coloration définitive des dents (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 5 mL de solution. Les patients qui doivent suivre un régime pauvre en sodium doivent être informés que ce médicament est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

L’administration concomitante de tigécycline et de warfarine (25 mg en dose unique) chez des volontaires sains a entraîné une diminution de la clairance de la R-warfarine et de la S-warfarine de 40 % et 23 %, respectivement, et une augmentation de l’aire sous la courbe (ASC) de 68 % et 29 %, respectivement. Le mécanisme de cette interaction n’est toujours pas élucidé. Les données disponibles ne suggèrent pas que cette interaction puisse être responsable de modifications significatives de l’INR. Cependant, étant donné que la tigécycline peut prolonger à la fois le temps de prothrombine (TP) et le temps de céphaline activé (TCA), les tests de coagulation appropriés doivent être étroitement surveillés lorsque la tigécycline est administrée chez des patients sous anticoagulants (voir rubrique 4.4). La warfarine n’a pas eu d’effet sur le profil pharmacocinétique de la tigécycline.

La tigécycline est faiblement métabolisée. Par conséquent, la clairance de la tigécycline ne devrait pas être modifiée par des substances actives inhibant ou induisant l’activité des isoformes du CYP450. In vitro, la tigécycline n’est ni un inhibiteur compétitif ni un inhibiteur irréversible des enzymes du CYP450 (voir rubrique 5.2).

L’administration de la tigécycline à la posologie recommandée chez le volontaire sain, n’a eu aucun effet sur la biodisponibilité de la digoxine (0,5 mg suivi de 0,25 mg/j) ou sur sa clairance. La digoxine n’affecte pas le profil pharmacocinétique de la tigécycline. Par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire lorsque la tigécycline est administrée en association avec la digoxine.

L’utilisation concomitante d’antibiotiques et de contraceptifs oraux peut diminuer l’efficacité de ces contraceptifs.

L’utilisation concomitante de la tigécycline et d’inhibiteurs de la calcineurine tels que le tacrolimus ou la ciclosporine peut entraîner une augmentation des concentrations sériques minimales des inhibiteurs de la calcineurine. Par conséquent, les concentrations sériques de l’inhibiteur de la calcineurine doivent être surveillées pendant le traitement par la tigécycline afin d’éviter une toxicité médicamenteuse.

Sur la base d’une étude in vitro, la tigécycline est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). L’administration concomitante des inhibiteurs de la P-gp (comme le kétoconazole ou la ciclosporine) ou des inducteurs de la P-gp (comme la rifampicine) pourrait affecter la pharmacocinétique de la tigécycline (voir rubrique 5.2).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de la tigécycline chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’Homme n’est pas connu. Comme les antibiotiques de la classe des tétracyclines, la tigécycline peut entraîner des anomalies dentaires irréversibles (coloration des dents et hypoplasie de l’émail dentaire) de même qu’un retard du processus d’ossification chez le foetus, exposé in utero durant la seconde partie de la grossesse, et chez les enfants de moins de 8 ans en raison d’un enrichissement des tissus à fort taux de renouvellement calcique et de la formation de complexes chélateurs de calcium (voir rubrique 4.4). La tigécycline ne doit pas être utilisée pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec la tigécycline.

Allaitement

On ne sait pas si la tigécycline/métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données disponibles chez l'animal ont mis en évidence l’excrétion de la tigécycline/métabolites dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l'allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec la tigécycline, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Les effets de la tigécycline sur la fertilité chez l’Homme n’ont pas été étudiés. Les études non cliniques menées avec la tigécycline chez le rat n’indiquent pas d’effets nocifs sur la fertilité ou les performances de reproduction. Chez les rates, il n’y avait pas d’effets liés au produit sur les cycles ovariens ou utérins à des expositions allant jusqu’à 4,7 fois la dose journalière humaine sur la base de l’Aire sous la courbe (ASC) (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Des vertiges peuvent survenir et avoir un effet sur la conduite et l’utilisation de machines (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Au total, 2393 patients ayant une infection compliquée de la peau et des tissus mous ou une infection intra-abdominale compliquée ont été traités par la tigécycline dans les études cliniques de phase 3 et de phase 4.

Dans les essais cliniques, les événements indésirables émergents liés au traitement médicamenteux les plus fréquents étaient des nausées (21 %) et des vomissements (13 %). Ils étaient réversibles, d'intensité légère à modérée et survenaient généralement précocement (après 1 à 2 jours de traitement).

Les effets indésirables rapportés avec la tigécycline au cours des essais cliniques et depuis la commercialisation, sont présentés dans le tableau ci-dessous :

Tableau des effets indésirables

Description de certains effets indésirables

Effets de classe des antibiotiques

Colites pseudomembraneuses de sévérité légère à mettant en jeu le pronostic vital (voir rubrique 4.4).

Croissance excessive de micro-organismes résistants, dont les champignons (voir rubrique 4.4).

Effets de classe des tétracyclines

La structure des antibiotiques du groupe des glycylcyclines est similaire à celle des antibiotiques de la classe des tétracyclines. Les effets indésirables de la classe des tétracyclines peuvent être une photosensibilité, un syndrome d'hypertension intracrânienne bénigne, une pancréatite, un effet antianabolique pouvant entraîner une augmentation de l’urée sanguine, une azotémie, une acidose et une hyperphosphatémie (voir rubrique 4.4).

L’administration de la tigécycline pendant la période de développement dentaire peut provoquer une coloration permanente des dents (voir rubrique 4.4).

Dans les études cliniques de phase 3 et 4 menées dans les ICPTM et les IIAC, les effets indésirables graves liés aux infections ont été plus fréquents chez les patients traités par la tigécycline (7,1 %) que chez les patients recevant les traitements comparateurs (5,3 %). Des différences significatives ont été observées concernant le sepsis/choc septique entre la tigécycline (2,2 %) et les comparateurs (1,1 %).

Chez les patients traités par tigécycline, les anomalies des ASAT et des ALAT ont été plus fréquemment rapportées après le traitement alors que chez les patients recevant les traitements comparateurs, elles ont été plus fréquemment rapportées pendant le traitement.

Dans l'ensemble des études de phases 3 et 4 (menées dans les ICPTM et les IIAC), le taux de décès a été de 2,4 % (54/2216) chez les patients traités par tigécycline et 1,7 % (37/2206) chez les patients traités par des comparateurs actifs.

Population pédiatrique

Des données très limitées de sécurité d’emploi proviennent de deux études de pharmacocinétique (voir rubrique 5.2). Aucun événement nouveau ou inattendu relatif à la sécurité d’emploi n’a été observé avec la tigécycline dans ces études.

Dans une étude de pharmacocinétique menée en ouvert à dose unique croissante, la sécurité d’emploi de la tigécycline a été évaluée chez 25 enfants âgés de 8 à 16 ans récemment guéris de leurs infections. Le profil d’effets indésirables de la tigécycline chez ces 25 sujets était globalement comparable avec celui observé chez l’adulte.

La sécurité d’emploi de la tigécycline a également été évaluée dans une étude de pharmacocinétique menée en ouvert à doses multiples croissantes, chez 58 enfants âgés de 8 à 11 ans atteints d’ICPTM (n = 15), d’IIAC (n = 24) ou de pneumonie communautaire (n = 19). Le profil d’effets indésirables de la tigécycline chez ces 58 sujets était globalement comparable avec celui observé chez l’adulte, à l’exception des nausées (48,3 %), des vomissements (46,6 %) et d’une élévation de la lipasémie (6,9 %) qui se sont révélés plus fréquents chez l’enfant que chez l’adulte.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

Il n’existe aucune information spécifique disponible sur la conduite à tenir en cas de surdosage. L’administration intraveineuse de tigécycline en dose unique de 300 mg sur 60 minutes chez des volontaires sains a entraîné une augmentation de la fréquence des nausées et vomissements. La tigécycline n’est pas éliminée en quantité significative par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antibiotiques pour usage systémique, tétracyclines, code ATC : J01AA12

Mécanisme d’action

La tigécycline, antibiotique du groupe des glycylcyclines, inhibe la synthèse protéique des bactéries en se fixant sur la sous-unité ribosomale 30S et en bloquant l’entrée d’ARNt amino-acyl dans le site A du ribosome. Ceci empêche l’incorporation des résidus acides aminés dans les chaînes peptidiques en formation.

Généralement, la tigécycline est considérée comme bactériostatique. A une concentration égale à 4 fois la concentration minimale inhibitrice (CMI), une réduction de 2 log du nombre de colonies a été observée avec la tigécycline pour Enterococcus sp, Staphylococcus aureus et Escherichia coli.

Mécanisme de résistance

La tigécycline est capable de surmonter les deux principaux mécanismes de résistance aux tétracyclines : la protection ribosomiale et l’efflux. Il a été montré que la résistance croisée entre la tigécycline et la minocycline pour les Enterobacteriaceae est due aux pompes d'efflux multi-drogues. Il n’y a pas de résistance croisée au niveau du site d’action entre la tigécycline et la plupart des classes antibiotiques.

La tigécycline est sensible aux pompes d'efflux multi-drogues codées par des gènes chromosomiques des Proteeae et de Pseudomonas aeruginosa. Les agents pathogènes des Proteeae (Proteus sp, Providencia sp et Morganella sp) sont généralement moins sensibles à la tigécycline que les autres Enterobacteriaceae. La surexpression des pompes d’efflux multi-drogues non spécifiques AcrAB est responsable de la diminution de la sensibilité chez les deux groupes. La surexpression des pompes d’efflux AdeABC est responsable de la diminution de la sensibilité de Acinobacter baumannii.

Activité antibactérienne en association avec d’autres agents antibactériens

Dans les études in vitro, un antagonisme a rarement été observé entre la tigécycline et d’autres classes d’antibiotiques fréquemment utilisées.

Concentrations critiques

Les concentrations critiques déterminées par l’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont les suivantes :

Concentrations critiques de l’EUCAST
Agent pathogène	Concentration critique de la concentration minimale inhibitrice (CMI) (mg/l)
	≤ S (Sensible)	> R (Résistant)
Enterobacterales: Escherichia coli et Citrobacter koseri: (†)	≤ 0.5	> 0.5
Staphylococcus sp	≤ 0.5	> 0.5
Enterococcus sp	≤ 0.25	> 0.25
Streptococcus groupes A, B, C et G	≤ 0.125	> 0.125

^(†) Pour les autres Enterobacterales, l’activité de la tigécycline varie d’insuffisante pour Proteus sp, Morganella morganii et Providencia sp à variable pour les autres espèces.

Il a été constaté une efficacité clinique sur les bactéries anaérobies dans les infections intraabdominales polymicrobiennes, mais sans corrélation entre les valeurs des CMI, les données de pharmacocinétique et de pharmacodynamie et les résultats cliniques. Par conséquent, aucune concentration critique n’est proposée. Il est à noter que les distributions de CMIs pour les bactéries des genres Bacteroides et Clostridium sont larges et peuvent comprendre des valeurs supérieures à 2mg/L de tigécycline.

L’efficacité clinique de la tigécycline sur les entérocoques est peu démontrée. Une efficacité clinique a cependant été observée dans les infections intra-abdominales polymicrobiennes.

Spectre d’activité antibactérienne

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposer d’information sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

Classes

Espèces habituellement sensibles

Aérobie à Gram-positif Enterococcus sp.† Staphylococcus aureus* Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae* Groupe des Streptococcus anginosus* (dont S. anginosus, S. intermedius et S. constellatus) Streptococcus pyogenes* Streptocoques du groupe viridans Aérobies à Gram-négatif Citrobacter freundii* Citrobacter koseri Escherichia coli* Anaérobies Clostridium perfringens† Peptostreptococcus sp.† Prevotella sp.

Classes

Espèces inconstamment sensibles

Aérobies à Gram-négatif Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia Enterobacter cloacae* Klebsiella aerogenes Klebsiella oxytoca* Klebsiella pneumoniae* Stenotrophomonas maltophilia Anaérobies Groupe des Bacteroides fragilis†

Espèces naturellement sensibles

Aérobies à Gram-négatif Morganella morganii Proteus sp Providencia sp Serratia marcescens Pseudomonas aeruginosa

* Les espèces contre lesquelles il est considéré que l’activité a été démontrée de manière satisfaisante dans les études cliniques.

† Voir rubrique 5.1, concentrations critiques ci-dessus.

Electrophysiologie cardiaque

Lors d’une étude transversale sur l’intervalle QTc, randomisée, contrôlée versus placebo et versus un agent actif, à quatre bras et portant sur 46 volontaires sains, aucun effet significatif d’une dose unique en intraveineuse de 50 mg ou 200 mg de tigécycline n’a été détecté sur l’intervalle QTc.

Population pédiatrique

Dans une étude menée en ouvert à doses multiples croissantes, 39 enfants âgés de 8 à 11 ans qui présentaient une IIAC ou une ICPTM, ont reçu de la tigécycline (0,75, 1 ou 1,25 mg/kg). Tous les patients ont reçu la tigécycline en IV pendant au moins 3 jours consécutifs et jusqu’à 14 jours consécutifs maximum, avec la possibilité de poursuivre le traitement par un antibiotique administré par voie orale à partir du quatrième jour.

La guérison clinique a été évaluée entre 10 et 21 jours après l’administration de la dernière dose du traitement. Le résumé de la réponse clinique dans la population en intention de traiter modifiée (mITT) est présenté dans le tableau suivant.

Guérison clinique, population mITT
	0,75 mg/kg	1 mg/kg	1,25 mg/kg
Indication	n/N (%)	n/N (%)	n/N (%)
IIAC	6/6 (100,0)	3/6 (50,0)	10/12 (83,3)
ICPTM	3/4 (75,0)	5/7 (71,4)	2/4 (50,0)
Total	9/10 (90,0)	8/13 (62,0)	12/16 (75,0)

Les données d’efficacité présentées ci-dessus doivent être analysées avec précaution car des traitements antibiotiques concomitants étaient autorisés dans cette étude. Par ailleurs, le faible nombre de patients doit également être pris en compte.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

La tigécycline est administrée par voie intraveineuse et sa biodisponibilité est donc de 100 %.

Distribution

In vitro, la liaison de la tigécycline aux protéines plasmatiques est comprise entre 71 % et 89 % quand elle est mesurée à des concentrations comparables à celles observées dans les études cliniques (0,1 à 1,0 µg/mL). Des études pharmacocinétiques menées chez l’animal et chez l’Homme ont montré que la tigécycline était largement distribuée dans les tissus.

Chez des rats recevant des doses uniques ou répétées de ¹⁴C-tigécycline, la radioactivité était bien répartie dans la plupart des tissus, l’exposition totale la plus élevée étant retrouvée dans la moelle osseuse, les glandes salivaires, la thyroïde, la rate et les reins. Chez l’Homme, le volume de distribution de la tigécycline à l’état d’équilibre est en moyenne de 500 à 700 l (7 à 9 l/kg), indiquant une large diffusion de la tigécycline dans le compartiment extravasculaire et une concentration dans les tissus.

Il n’existe actuellement aucune donnée sur le passage éventuel de la tigécycline à travers la barrière hémato-encéphalique chez l’Homme.

Dans les études de pharmacologie clinique utilisant le schéma posologique préconisé : dose initiale de charge de 100 mg suivie d’une dose de 50 mg toutes les 12 heures, la C_max sérique de la tigécycline observée à l’état d’équilibre est de 866 ± 233 ng/mL quand la tigécycline est perfusée en 30 minutes et de 634 ± 97 ng/mL avec des perfusions en 60 minutes. L’ASC_0-12h à l’état d’équilibre est de 2349 ± 850 ng.h/mL.

Biotransformation

En moyenne, moins de 20% de tigécycline est métabolisé avant excrétion. Les études réalisées chez le volontaire sain et utilisant la ¹⁴C-tigécycline, montrent que celle-ci est excrétée par voies rénale et fécale essentiellement sous forme inchangée. Un métabolite glucuronide et N-acétyl ainsi qu’un épimère de la tigécycline sont également retrouvés dans les excrétas.

Des études in vitro chez l’Homme sur des microsomes hépatiques humains relatent que la tigécycline ne montre pas de potentiel inhibiteur compétitif pour les 6 isoformes suivants du cytochrome P450 (CYP) : 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4. De plus, l’inhibition des cytochromes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A ne dépend pas de la NADPH, ce qui suggère l’absence d’inhibition compétitive de ces enzymes.

Élimination

Le bilan d’excrétion réalisé en utilisant la ¹⁴C-tigécycline indique qu’environ 59 % de la dose est éliminé par excrétion biliaire/fécale, et 33 % est excrété par voie rénale. Globalement, la principale voie d’élimination de la tigécycline est l’excrétion biliaire sous forme inchangée. La glucuronidation et l’excrétion rénale de la tigécycline inchangée sont des voies secondaires.

La clairance totale de la tigécycline est de 24 l/h après perfusion intraveineuse. La clairance rénale est égale à environ 13 % de la clairance totale. L’élimination de la tigécycline dans le sérum, après doses répétées, suit une courbe poly-exponentielle. Une demi-vie moyenne d’élimination terminale de 42 heures est observée, avec une variabilité interindividuelle importante.

Les études in vitro utilisant des cellules Caco-2 indiquent que la tigécycline n’inhibe pas le flux de digoxine, suggérant que la tigécycline n’est pas un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp). Cette information in vitro est cohérente avec l’absence d’effet de la tigécycline sur l'exposition de la digoxine observée dans l’étude d’interaction in vivo décrite ci-dessus (voir rubrique 4.5).

La tigécycline est un substrat de la P-gp d’après une étude utilisant une lignée cellulaire surexprimant la P-gp. L'implication éventuelle de la protéine de transport P-gp sur la distribution in vivo de la tigécycline n'est pas connue. L’administration concomitante d’inhibiteurs de la P-gp (comme le kétoconazole ou la ciclosporine) ou d’inducteurs de la P-gp (comme la rifampicine) pourrait affecter la pharmacocinétique de la tigécycline.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de la tigécycline après administration d’une dose unique n’est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Cependant, chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score Child Pugh B ou C), la clairance systémique de la tigécycline est réduite de 25 % et 55 %, et sa demi-vie prolongée, respectivement de 23 % et 43 % (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de la tigécycline après administration d’une dose unique n’est pas modifiée chez les patients ayant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 30 mL/min, n = 6). En cas d’insuffisance rénale sévère, l’ASC était 30 % plus importante que chez les patients ayant une fonction rénale normale (voir rubrique 4.2).

Personnes âgés

Aucune modification de la pharmacocinétique n’a été observée chez les sujets âgés en bonne santé comparativement aux sujets jeunes (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de la tigécycline a été étudiée dans deux études. La première étude a inclus des enfants âgés de 8 à 16 ans (n=24) qui ont reçu des doses uniques de tigécycline (0,5, 1, ou 2 mg/kg jusqu’à une dose maximale de 50 mg, 100 mg et 150 mg, respectivement) administrées par voie intraveineuse pendant 30 minutes. La seconde étude a été réalisée chez des enfants âgés de 8 à 11 ans (n=47) qui ont reçu toutes les 12 heures des doses répétées de tigécycline (0,75, 1, ou 1,25 mg/kg jusqu’à une dose maximale de 50 mg) administrées par voie intraveineuse pendant 30 minutes. Aucune dose de charge n’a été administrée durant ces études. Les paramètres pharmacocinétiques sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Moyenne ± Ecart Type de Dose Normalisée de Tigécycline à 1 mg/kg Cmax et ASC chez les Enfants
Age (années)	N	Cmax (ng/mL)	ASC (ng•h/mL) *
Dose unique
8-11	8	3881 ± 6637	4034 ± 2874
12-16	16	8508 ± 11433	7026 ± 4088
Doses répétées
8-11	47	1911 ± 3032	2404 ± 1000
* dose unique ASC0-∞, doses répétées ASC0-12h

Chez les adultes, l’ASC_0-12h cible après administration de la dose de charge recommandée de 100 mg suivie de 50 mg toutes les 12 heures, était approximativement de 2500 ng.h/mL.

L’analyse pharmacocinétique de population des deux études a identifié le poids corporel comme une covariable de la clairance de la tigécycline chez les enfants âgés de 8 ans et plus. Il est attendu qu’avec un schéma posologique de 1,2 mg/kg de tigécycline toutes les 12 heures (jusqu’à une dose maximale de 50 mg toutes les 12 heures) chez l’enfant âgé de 8 à moins de 12 ans, et de 50 mg toutes les 12 heures chez l’adolescent de 12 à moins de 18 ans, des expositions comparables soient obtenues par rapport à celles observées chez l’adulte traité avec le schéma posologique approuvé.

Des valeurs de C_max supérieures à celles des patients adultes ont été observées chez plusieurs enfants dans ces études. Par conséquent, la vitesse de perfusion de la tigécycline doit être ajustée avec soin chez l’enfant et l’adolescent.

Sexe

Aucune différence cliniquement significative concernant la clairance de la tigécycline n’a été constatée entre les hommes et les femmes. La valeur de l’ASC a été estimée plus élevée de 20 % chez la femme que chez l’homme.

Groupe ethnique

Aucune différence concernant la clairance de la tigécycline n’a été constatée en fonction de l’origine ethnique des sujets.

Poids

La clairance, la clairance rapportée au poids, et l’ASC n’étaient pas notablement différentes parmi les patients de poids différents, notamment ceux pesant 125 kg ou plus. L’ASC était 24 % plus basse chez les patients pesant 125 kg ou plus. Aucune donnée n’est disponible pour les patients pesant 140 kg ou plus.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Dans les études de toxicité après administration répétée menées chez le rat et le chien, une déplétion lymphoïde ou une atrophie des ganglions lymphatiques, de la rate et du thymus, une diminution des érythrocytes, réticulocytes, leucocytes et plaquettes, associée à une hypocellularité de la moelle osseuse, ainsi que des effets indésirables rénaux et digestifs, ont été constatés avec la tigécycline à des expositions 8 et 10 fois plus élevées, respectivement chez le rat et le chien, que l’ASC obtenue chez l’Homme après administration de la dose quotidienne. Ces modifications se sont révélées réversibles après deux semaines de traitement.

Chez le rat, une décoloration des os, non réversible après deux semaines de traitement, a été observée.

Les résultats des études menées chez l’animal indiquent que la tigécycline traverse le placenta et est retrouvée dans les tissus foetaux. Dans les études de toxicité sur la reproduction, l’administration de tigécycline chez le rat et le lapin était associée à une diminution du poids des fœtus (avec des retards d’ossification). La tigécycline n’était pas tératogène chez le rat ou le lapin. La tigécycline n’a affecté ni l’accouplement ni la fertilité chez les rats exposés à des doses allant jusqu’à 4,7 fois la dose journalière humaine sur la base de l’Aire sous la courbe (ASC). Chez les rates, il n’y avait pas d’effets liés au produit sur les cycles ovariens ou utérins à des expositions allant jusqu’à 4,7 fois la dose journalière humaine sur la base de l’Aire sous la courbe (ASC).

Les résultats des études utilisant la tigécycline marquée au ¹⁴C chez le rat ont montré que la tigécycline est facilement excrétée dans le lait maternel. La biodisponibilité orale de la tigécycline étant faible, l’exposition systémique de la descendance après allaitement est peu importante voire nulle.

Aucune étude n’a été effectuée pendant la durée de la vie de l’animal permettant d’évaluer le potentiel cancérigène de la tigécycline, mais les études de génotoxicité à court terme de la tigécycline se sont révélées négatives.

Dans les études animales, l’administration d’un bolus intraveineux de tigécycline a été associée à une réponse histaminique. Ces effets ont été observés chez le rat et le chien à des expositions respectivement 14 et 3 fois plus élevées que l’exposition chez l’Homme à la dose quotidienne.

Aucun signe de photosensibilisation n’a été observé chez le rat après l’administration de tigécycline.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Arginine, acide chlorhydrique concentré (pour l’ajustement du pH), hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH).

6.2. Incompatibilités  

Les substances actives suivantes ne doivent pas être administrées en même temps que la tigécycline via un dispositif en Y sur la tubulure de perfusion : amphotéricine B, complexe lipidique d’amphotéricine B, diazépam, ésoméprazole, oméprazole et solutions intraveineuses pouvant entraîner une augmentation du pH au-dessus de 7.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

La stabilité physicochimique de la solution reconstituée avec une solution de chlorure de sodium 0,9 % ou de dextrose 5% a été démontrée jusqu'à 48 heures entre 2-8°C.

Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisée immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, à moins que la reconstitution n’ait lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon de 5 mL en verre transparent de type 1, muni d’un bouchon en caoutchouc bromobutyle gris et serti d’un joint amovible en aluminium avec un bouchon type flip-off orange. TIGECYCLINE HIKMA est conditionné dans une boîte en plateau de 10 flacons ou dans une boîte de 1 flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

La poudre lyophilisée doit être reconstituée avec 5,3 mL d’une solution pour injection de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%), de dextrose à 50 mg/mL (5%), ou de Ringer Lactate pour obtenir une concentration de 10 mg/mL de tigécycline. Agiter doucement le flacon jusqu’à dissolution du médicament. Ensuite, prélever immédiatement 5 mL de la solution reconstituée et les injecter dans une poche de perfusion intraveineuse de 100 mL ou dans tout autre récipient approprié pour perfusion (par ex. flacon en verre).

Pour une dose de 100 mg, reconstituer deux flacons et les transférer dans une poche pour perfusion intraveineuse de 100 mL ou dans tout autre récipient approprié pour perfusion (par ex. flacon en verre). A noter : Le flacon contient 6 % de produit en plus. Ainsi, 5 mL de la solution reconstituée contiennent 50 mg de la substance active. La solution reconstituée doit être de couleur jaune à orange ; si ce n’est pas le cas, elle doit être jetée. Les produits à usage parentéral doivent être inspectés visuellement à la recherche de particules et d’une coloration anormale (par ex. verte ou noire) avant l’administration.

La tigécycline doit être administrée en perfusion intraveineuse via une tubulure dédiée ou un dispositif en Y. Si la même tubulure de perfusion intraveineuse est utilisée pour la perfusion séquentielle de plusieurs substances actives, celle-ci doit être rincée avant et après la perfusion de tigécycline avec une solution pour injection de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou de dextrose à 50 mg/mL (5 %). L’injection doit être effectuée avec une solution pour perfusion compatible avec la tigécycline et avec tout autre médicament administré via cette tubulure commune (voir rubrique 6.2.).

Ce médicament est à usage unique seulement ; tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Les solutions intraveineuses compatibles sont les solutions pour injection de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), de dextrose à 50 mg/mL (5 %) et de Ringer Lactate.

Lorsqu’elle est administrée via un dispositif en Y, la tigécycline diluée avec du chlorure de sodium 0,9 % pour injection est compatible avec les médicaments ou solutions suivants : amikacine, dobutamine, dopamine hydrochloride, gentamicine, halopéridol, solution de Ringer lactate, lidocaïne hydrochloride, métoclopramide, morphine, norépinéphrine, pipéracilline/tazobactam (formulation avec de l’EDTA), chlorure de potassium, propofol, ranitidine hydrochloride, théophylline et tobramycine.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

HIKMA FARMACEUTICA (Portugal), S.A.

ESTRADA DO RIO DA MO, 8, 8A e 8B

FERVENCA

2705-906 TERRUGEM SNT

PORTUGAL

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 550 923 8 4 : 5 mL en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 550 923 9 1 : 5 mL en flacon (verre). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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