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MELOXICAM SANDOZ 15 mg, comprimé sécable - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 23/08/2023
MELOXICAM SANDOZ 15 mg, comprimé sécable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Chaque comprimé contient 15 mg de méloxicam.
Excipients à effet notoire : chaque comprimé contient 81,7 mg de lactose et 1,78 mg de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé rond, plat à bord biseauté, non pelliculé, de couleur jaune pâle, avec barre de cassure centrale sur une face, l'autre étant lisse.
Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.
4.1. Indications thérapeutiques
· traitement symptomatique de courte durée des poussées aiguës d'arthrose,
· traitement symptomatique au long cours de la polyarthrite rhumatoïde ou de la spondylarthrite ankylosante.
MELOXICAM SANDOZ 15 mg, comprimé sécable est indiqué chez l’adulte et l’enfant âgé de 16 ans et plus.
4.2. Posologie et mode d'administration
La dose quotidienne doit être prise en une seule fois.
La survenue d'effets indésirables peut être minimisée par l'utilisation de la dose la plus faible possible pendant la durée de traitement la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique 4.4). La nécessité du traitement symptomatique et son efficacité thérapeutique pour le patient doivent être réévaluées périodiquement, en particulier chez les patients atteints d'arthrose.
· Poussées aiguës d'arthrose : 7,5 mg par jour.
Si besoin, en l'absence d'amélioration, la posologie peut être augmentée à 15 mg/jour.
· Polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante : 15 mg/jour, (voir également paragraphe « Populations particulières » ci-dessous).
En fonction de l'effet thérapeutique, la dose pourra être réduite à 7,5 mg/jour.
NE PAS DEPASSER LA POSOLOGIE DE 15 mg/JOUR.
Populations particulières
Patients âgés (voir rubrique 5.2)
En traitement au long cours de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante chez le sujet âgé, la dose recommandée est de 7,5 mg par jour. Chez les patients particulièrement exposés aux réactions indésirables, commencer le traitement par 7,5 mg par jour (voir aussi rubrique 4.2 « Patients présentant un risque accru d’effets indésirables » et rubrique 4.4).
Patients présentant un risque accru d’effets indésirables (voir rubrique 4.4)
Chez les patients présentant un risque accru d’effets indésirables, par exemple avec des antécédents de pathologies gastro-intestinales ou des facteurs de risques pour des pathologies cardiovasculaires, le traitement devra débuter à la posologie de 7,5 mg par jour.
Insuffisance rénale (voir rubrique 5.2)
Ce médicament est contre-indiqué chez les insuffisants rénaux sévères non dialysés (voir rubrique 4.3).
Chez les patients en insuffisance rénale terminale hémodialysés, la posologie ne doit pas dépasser 7,5 mg par jour.
Aucune réduction de posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (soit des patients avec une clairance de la créatinine de plus de 25 ml/min).
Insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2)
Aucune réduction de posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, voir rubrique 4.3).
Population pédiatrique
MELOXICAM SANDOZ est contre-indiqué chez l'enfant et l’adolescent de moins de 16 ans (voir rubrique 4.3).
Mode d’administration
Voie orale.
Les comprimés sont avalés avec de l’eau ou un autre liquide, au cours d’un repas.
L'usage de ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :
· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,
· troisième trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.6),
· enfants et adolescents de moins de 16 ans,
· hypersensibilité aux molécules d'activité proche telles que autres AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens), acide acétylsalicylique. Le méloxicam ne doit pas être administré aux patients ayant développé des phénomènes d'asthme, de polypes nasaux, d‘œdème de Quincke ou d'urticaire après administration d'acide acétylsalicylique ou d'autres AINS,
· antécédents d'hémorragie ou de perforation digestive au cours d'un précédent traitement par AINS,
· ulcère peptique évolutif ou récent, antécédents d'ulcère peptique ou d'hémorragie récurrente (2 épisodes distincts ou plus d'hémorragie ou d'ulcération objectivés),
· insuffisance hépatique sévère,
· insuffisance rénale sévère non dialysée,
· hémorragies gastro-intestinales, antécédents d’hémorragies cérébrales ou de toute autre nature,
· insuffisance cardiaque sévère.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
La survenue d'effets indésirables peut être minimisée par l'utilisation de la dose la plus faible possible pendant la durée de traitement la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique 4.2 et paragraphes « Effets gastro-intestinaux » et « Effets cardiovasculaires et cérébrovasculaires » ci-dessous).
En cas d'effet thérapeutique insuffisant, il ne faut pas dépasser la dose maximale recommandée, ni associer le traitement à un autre AINS, en raison du risque d'augmentation de la toxicité sans avantage thérapeutique prouvé. L'utilisation concomitante du méloxicam avec d'autres AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase 2 (cox-2), doit être évitée.
L'utilisation du méloxicam n'est pas appropriée pour le traitement des douleurs aigües.
En l'absence d'amélioration après plusieurs jours, le bénéfice du traitement doit être réévalué.
En cas d'antécédents d'œsophagite, de gastrite et/ou d'ulcères gastro-duodénaux, il est recommandé de s'assurer de la guérison complète de ces affections avant d'instaurer le traitement par le méloxicam. Chez les patients traités par le méloxicam et présentant des antécédents de ce type, surveiller systématiquement toute éventuelle apparition de récidives.
Effets gastro-intestinaux
Des hémorragies, ulcérations ou perforations gastro-intestinales parfois fatales, ont été rapportées avec tous les AINS, à n'importe quel moment du traitement, sans qu'il y ait eu nécessairement de signes d'alerte ou d'antécédents d'effets indésirables gastro-intestinaux graves.
Le risque d'hémorragie, d'ulcération ou de perforation gastro-intestinale augmente avec la dose utilisée chez les patients présentant des antécédents d'ulcère, en particulier en cas de complication à type d'hémorragie ou de perforation (voir rubrique 4.3) ainsi que chez le sujet âgé. Chez ces patients, le traitement doit être débuté à la posologie la plus faible possible. Un traitement protecteur de la muqueuse (par exemple misoprostol ou inhibiteur de la pompe à protons) doit être envisagé pour ces patients, comme pour les patients nécessitant un traitement par de faible dose d'aspirine ou traités par d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le risque gastro-intestinal (voir ci-dessous et voir rubrique 4.5).
Les patients présentant des antécédents gastro-intestinaux, surtout s'il s'agit de patients âgés, doivent signaler tout symptôme abdominal inhabituel (en particulier les saignements gastro-intestinaux), notamment en début de traitement.
Chez les patients recevant des traitements associés susceptibles d'augmenter le risque d'ulcération ou d'hémorragie, comme l'héparine en traitement curatif ou chez les sujets âgés, les anticoagulants tels que la warfarine, ou les autres médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris l'aspirine donnée à doses ≥ 500 mg par prise ou ≥ 3 g par jour, l’association avec le méloxicam n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
En cas de survenue d'hémorragies gastro-intestinales ou d'ulcère chez un patient recevant du méloxicam, le produit devra être arrêté.
Les AINS doivent être administrés avec prudence et sous étroite surveillance chez les malades présentant des antécédents de maladies gastro-intestinales (recto-colite hémorragique, maladie de Crohn), en raison d'un risque d'aggravation de la pathologie (voir rubrique 4.8).
Effets cardiovasculaires et cérébrovasculaires
Une surveillance adéquate et des recommandations sont requises chez les patients présentant des antécédents d'hypertension et/ou d'insuffisance cardiaque légère à modérée, des cas de rétention hydrosodée et d'œdème ayant été rapportés en association au traitement par AINS.
Une surveillance clinique de la pression artérielle chez les patients à risque est recommandée au cours du traitement par le méloxicam, et plus particulièrement au moment de l'initiation du traitement.
Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation de certains AINS y compris le méloxicam (surtout lorsqu'ils sont utilisés à doses élevées et sur une longue durée) peut être associée à une légère augmentation du risque d'événements thrombotiques artériels (par exemple, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral). Les données sont actuellement insuffisantes pour écarter cette augmentation du risque pour le méloxicam.
Les patients présentant une hypertension non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive, une cardiopathie ischémique, une maladie artérielle périphérique, et/ou ayant un antécédent d'accident vasculaire cérébral (y compris l'accident ischémique transitoire) ne devront être traités par le méloxicam qu'après un examen attentif. Une attention similaire doit être portée avant toute initiation d'un traitement à long terme chez les patients présentant des facteurs de risques pour les pathologies cardiovasculaires (comme une hypertension, une hyperlipidémie, un diabète ou une consommation tabagique).
Réactions cutanées
· des réactions cutanées graves, dont certaines d’issue fatale, telles que syndrome de Stevens-Johnson et les nécrolyses épidermiques toxiques ont été très rarement rapportées avec l’utilisation de méloxicam,
· les patients doivent être avertis des signes et des symptômes, et être étroitement surveillés pour des réactions cutanées sévères. Le risque de survenue du syndrome de Stevens-Johnson ou de nécrolyse épidermique toxique est plus grand dans les premières semaines de traitement,
· si des symptômes ou signes de syndrome de Stevens-Johnson ou de nécrolyse épidermique toxique (une éruption cutanée progressive, souvent avec des ampoules ou des lésions des muqueuses) apparaissent, le traitement par méloxicam doit être interrompu,
· les meilleurs résultats dans la gestion de syndrome de Stevens-Johnson ou de nécrolyse épidermique toxique sont obtenus par un diagnostic précoce et par l'arrêt immédiat de tout médicament suspect. L’arrêt précoce est associé à un meilleur pronostic,
· si un patient a développé un syndrome de Stevens-Johnson ou une nécrolyse épidermique toxique suite à un traitement par méloxicam, Le traitement ne peut à aucun moment être réinstauré chez ces patients,
· des cas d’érythème pigmenté fixe (EPF) ont été rapportés avec le méloxicam,
· le méloxicam ne doit pas être réadministré aux patients ayant présenté un EPF dû au méloxicam. Une réactivité croisée potentielle peut se produire avec d'autres oxicams.
Paramètres des fonctions hépatiques et rénales
Comme avec la plupart des AINS, des élévations occasionnelles des taux sériques de transaminases, des augmentations de la bilirubinémie ou d'autres indicateurs de la fonction hépatique ainsi qu'une augmentation de la créatininémie et de l'acide urique et des troubles d'autres paramètres biologiques ont été observés. Dans la majorité des cas il s'agissait d'anomalies transitoires et discrètes. En cas d'anomalie significative ou persistante, il faut interrompre l'administration du méloxicam et entreprendre les examens appropriés.
Insuffisance rénale fonctionnelle
Les AINS peuvent induire une insuffisance rénale fonctionnelle par réduction de la filtration glomérulaire, en raison de leur action inhibitrice sur l'effet vasodilatateur des prostaglandines rénales. Cet effet indésirable est dose-dépendant. Une surveillance étroite de la fonction rénale incluant le volume de diurèse est recommandée lors de l'initiation du traitement ou en cas d'augmentation de la dose chez les patients présentant les facteurs de risque suivants :
· patient âgé,
· traitements concomitants par des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, antagonistes de l'angiotensine II, sartans et diurétiques (voir rubrique 4.5),
· hypovolémie (quelle qu'en soit la cause),
· insuffisance cardiaque congestive (voir rubrique 4.3),
· insuffisance rénale,
· syndrome néphrotique,
· néphropathie lupique,
· insuffisance hépatique sévère (albumine sérique <25 g/l ou score de Child-Pugh ≥10).
Dans de rares cas, les AINS peuvent entraîner une néphrite interstitielle, une glomérulonéphrite, une nécrose médullaire rénale ou un syndrome néphrotique.
La dose de méloxicam ne doit pas dépasser 7,5 mg chez les patients ayant une insuffisance rénale à un stade terminal et qui sont hémodialysés. Aucune réduction de la dose n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère ou modérée (c'est-à-dire chez les patients ayant une clairance de la créatinine supérieure à 25 ml/min).
Rétention sodique, potassique et hydrique
Une rétention sodique, potassique et hydrique et une interférence sur les effets natriurétiques des diurétiques peut survenir avec l'utilisation d'AINS. De plus, une diminution de l'effet antihypertenseur des médicaments antihypertenseurs peut survenir (voir rubrique 4.5). En conséquence, des œdèmes, une insuffisance cardiaque ou une hypertension peuvent survenir ou être aggravés chez les patients prédisposés. Une surveillance clinique est donc nécessaire pour les patients à risque (voir rubriques 4.2 et 4.3).
Hyperkaliémie
Une hyperkaliémie peut être favorisée en cas de diabète ou lors de traitement concomitant par des médicaments connus pour leur effet hyperkaliémant (voir rubrique 4.5). Une surveillance régulière des taux de potassium est recommandée dans ces cas.
Association au pemetrexed
Chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée recevant un traitement par le pemetrexed, le traitement par méloxicam doit être interrompu pendant au moins 5 jours avant, le jour même, et au moins les deux jours suivant l’administration de pemetrexed (voir rubrique 4.5).
Autres mises en garde et précautions
Les effets indésirables sont souvent plus mal tolérés chez les sujets âgés, fragiles ou affaiblis qui nécessitent donc une surveillance accrue. Comme avec les autres AINS, la prudence est de rigueur chez les sujets âgés, dont les fonctions rénale, hépatique et cardiaque sont fréquemment altérées. Les sujets âgés présentent un risque accru d'effets indésirables aux AINS, en particulier d'hémorragie gastro-intestinale et de perforations pouvant être fatales (voir rubrique 4.2).
Comme tout AINS, le méloxicam peut masquer les symptômes d'une infection sous-jacente.
Le méloxicam peut altérer la fertilité. Son utilisation n'est pas recommandée chez les femmes qui souhaitent concevoir. Chez les femmes qui présentent des difficultés pour concevoir, ou chez lesquelles des investigations sur la fonction de reproduction sont en cours, un arrêt du traitement par le méloxicam doit être envisagé (voir rubrique 4.6).
MELOXICAM SANDOZ 15 mg, comprimé sécable contient du sodium et du lactose.
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Risques liés à l’hyperkaliémie :
Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), la ciclosporine, le tacrolimus et le triméthoprime. La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs associés.
Ce risque est accru lorsque les médicaments mentionnés ci-dessus sont administrés en association avec le méloxicam.
Interactions pharmacodynamiques
Autres Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS) et aspirine :
L'administration concomitante de méloxicam avec d'autres AINS, y compris l'aspirine donnée à doses anti-inflammatoires (≥ 500 mg par prise ou ≥ 3 g par jour) n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Corticoïdes (par exemple les glucocorticoïdes) :
L'utilisation concomitante avec les corticoïdes nécessite de la prudence en raison de l'augmentation du risque d'ulcération et d'hémorragie gastro-intestinale.
Anticoagulants ou héparine administrée :
Risque considérablement accru d'hémorragie, par inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastro-duodénale.
Les AINS sont susceptibles de majorer les effets des anticoagulants, incluant la coumarine (anti-vitamine K) comme la warfarine (voir rubrique 4.4), les nouveaux anticoagulants oraux (NACO) et les héparines. L'administration concomitante d'AINS et d'héparine administrée chez le sujet âgé ou à doses curatives, ou d’autres anticoagulants n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Dans les autres cas (par exemple à doses préventives), la prudence est nécessaire lors de l'administration d'héparine en raison d'un risque hémorragique accru.
Une surveillance étroite de l'INR est nécessaire si l'association ne peut être évitée.
Thrombolytiques et antiagrégants plaquettaires :
Risque accru d'hémorragie, par inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastro-duodénale.
Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) :
Augmentation du risque d'hémorragie gastro-intestinale.
Diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II :
Les AINS peuvent réduire l'effet des diurétiques et d'autres agents antihypertenseurs. Chez certains patients présentant une fonction rénale altérée (par exemple des patients déshydratés ou certains patients âgés), l'association d'un IEC ou d'un antagoniste de l'angiotensine II et d'un inhibiteur de la cyclo-oxygénase peut entraîner une nouvelle détérioration de la fonction rénale, y compris une insuffisance rénale aiguë, généralement réversible. En conséquence, toute association de ce type doit être administrée avec prudence, en particulier chez les patients âgés. Les patients doivent être suffisamment hydratés et une surveillance de la fonction rénale doit être envisagée lors de l'initiation du traitement concomitant puis à intervalles réguliers (voir aussi rubrique 4.4).
Autres antihypertenseurs (y compris bêta-bloquants) :
Comme précédemment, une diminution de l'effet anti-hypertenseur des bêta-bloquants peut survenir (due à l'inhibition des prostaglandines à effet vasodilatateur).
Inhibiteurs de la calcineurine (par exemple ciclosporine, tacrolimus) :
Les AINS peuvent accroître la néphrotoxicité des inhibiteurs de la calcineurine, par le biais d'effets dépendant des prostaglandines rénales. En cas d'association, la fonction rénale doit être surveillée, en particulier chez le sujet âgé.
Déférasirox :
L’administration concomitante de méloxicam et de déférasirox peut augmenter le risque d'effets indésirables gastro-intestinaux. La prudence est recommandée lors de l'association de ces médicaments.
Interactions pharmacocinétiques : effet du méloxicam sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Lithium :
Les AINS augmentent la lithiémie par diminution de l'excrétion rénale de lithium qui peut atteindre des valeurs toxiques. L'administration concomitante de lithium et d'AINS n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Si cette association ne peut être évitée, une surveillance étroite de la lithiémie est nécessaire lors de l'initiation, au cours et à l'arrêt du traitement par le méloxicam.
Méthotrexate :
Les AINS peuvent réduire l'excrétion tubulaire du méthotrexate entraînant une augmentation des concentrations plasmatiques en méthotrexate. En conséquence, l'administration d'AINS n'est pas recommandée chez les patients traités par de fortes doses de méthotrexate (plus de 15 mg/semaine) (voir rubrique 4.4).
Ce risque d'interaction entre les AINS et le méthotrexate doit également être pris en compte chez les patients traités par des doses plus faibles de méthotrexate, en particulier, en cas d'altération de la fonction rénale. En cas d'association, une surveillance de la numération sanguine et de la fonction rénale sont nécessaires. Des précautions particulières s'imposent en cas d'administration simultanée du méthotrexate et de l'AINS sur trois jours consécutifs, en raison du risque de toxicité liée à l'augmentation des taux plasmatiques de méthotrexate.
Bien que la pharmacocinétique du méthotrexate (15 mg/semaine) ne soit pas significativement modifiée par l'administration concomitante de méloxicam, il faut tenir compte du risque d'augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate en cas d'administration d'AINS (voir ci-dessus) (voir rubrique 4.8).
Pemetrexed :
Lors de l'utilisation concomitante de méloxicam avec le pemetrexed chez les patients présentant une clairance de la créatinine allant de 45 à 79 ml/min, le traitement par méloxicam doit être interrompu pendant au moins cinq jours avant, le jour même, et au moins les deux jours suivant l’administration du pemetrexed. Si l’administration concomitante du méloxicam et du pemetrexed est nécessaire, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite, en particulier en raison du risque de myélosuppression et d’effets indésirables gastro-intestinaux. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 45 ml/min), l'administration concomitante de méloxicam et de pemetrexed n'est pas recommandée.
Chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥ 80 ml/min), des doses de 15 mg de méloxicam peuvent diminuer l’élimination du pemetrexed et, par conséquent, augmenter la survenue d’événements indésirables dus au pemetrexed. Par conséquent, des précautions doivent être prises lors de l’administration concomitante de doses de 15 mg de méloxicam avec le pemetrexed chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥ 80 ml/min).
Interactions pharmacocinétiques : effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du méloxicam.
Cholestyramine :
La cholestyramine accélère l'élimination du méloxicam en interrompant la circulation entéro-hépatique. Cet effet entraîne une augmentation de la clairance du méloxicam de 50 % et une diminution de la demi-vie à 13 ± 3 heures. Cette interaction présente une significativité clinique.
Interactions pharmacocinétiques : effets de l’association du méloxicam à d’autres médicaments sur la pharmacocinétique
Antidiabétiques oraux (sulfonylurées, natéglinide)
Le méloxicam est éliminé de façon quasi exclusive par un métabolisme hépatique, pour lequel environ deux tiers est médié par les enzymes du cytochrome (CYP) P450 (majoritairement CYP 2C9 et minoritairement CYP3A4) et un tiers par d’autres mécanismes tels que l’oxydation par la peroxydase. Le risque de survenue d’interaction pharmacocinétique doit être pris en compte lorsque le méloxicam est administré de manière concomitante à des médicaments connus pour inhiber, ou pour être métabolisés par le CYP 2C9 et/ou le CYP 3A4. Des interactions via le CYP 2C9 peuvent être attendues lors d’association avec des médicaments tels que des antidiabétiques oraux (sulfonylurées, natéglinide), qui peuvent conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments et du méloxicam. Les patients utilisant de manière concomitante le méloxicam et des sulfonylurées ou le natéglinide doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pour le risque d’hypoglycémie. Aucune interaction pharmacocinétique directe, présentant une significativité clinique, n'a été détectée avec les antiacides, la cimétidine ou la digoxine.
Population pédiatrique
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
L'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir un effet délétère sur la grossesse et/ou le développement embryonnaire ou fœtal. Les données issues des études épidémiologiques, suite à l'utilisation d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au premier stade de la grossesse, suggèrent une augmentation du risque de fausse-couche, de malformation cardiaque et de gastroschisis. Le risque absolu de malformation cardiaque est augmenté de moins de 1 % à environ 1,5 %. Ce risque est supposé augmenter en fonction de la dose et de la durée du traitement. Chez l'animal, l'administration d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines entraîne une augmentation des pertes pré-et post-implantatoires et de la mortalité embryo-fœtale. De plus, une augmentation de l'incidence de diverses malformations, y compris cardiovasculaires, a été observée chez des animaux ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de la période d'organogénèse.
A partir de la 20ème semaine de grossesse, l’utilisation du méloxicam peut provoquer un oligohydramnios résultant d’un dysfonctionnement rénal fœtal. Cela peut se produire peu après le début du traitement et est habituellement réversible à l’arrêt. En outre, des cas de constriction du canal artériel ont été rapportés après traitement pendant le deuxième trimestre de grossesse, dont la plupart ont été résolus après arrêt du traitement. En conséquence, à moins d'une nécessité clairement établie, l'utilisation du méloxicam est à éviter au cours du premier et du deuxième trimestre de la grossesse. En cas d'utilisation du méloxicam chez une femme souhaitant concevoir, ou au cours du premier ou du deuxième trimestre de la grossesse, la dose et la durée du traitement doivent être maintenues aussi faibles que possible. La surveillance prénatale des oligohydramnios et de la constriction du canal artériel doit être envisagée après l’exposition au méloxicam pendant plusieurs jours à partir de la 20ème semaine de grossesse. Le méloxicam doit être arrêté si un oligohydramnios ou une constriction artérielle est mis en évidence.
Au cours du troisième trimestre, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer :
· le fœtus :
o à une toxicité cardio-pulmonaire (constriction/fermeture prématurée du canal artériel et hypertension pulmonaire),
o à une altération de la fonction rénale (voir ci-dessus).
· la mère et l'enfant, à la fin de la grossesse :
o à une augmentation du temps de saignement, un effet antiagrégant, pouvant survenir même à très faible dose,
o à une inhibition des contractions utérines entraînant un travail retardé ou prolongé.
En conséquence, le méloxicam est contre-indiqué au cours du troisième trimestre de la grossesse.
Allaitement
Bien qu'aucune donnée spécifique ne soit disponible pour le méloxicam chez l’Homme, les AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens) sont connus pour passer dans le lait maternel. Chez l’animal, le méloxicam a été retrouvé dans le lait de femelles allaitantes.
Un risque ne peut être exclu et l'administration du méloxicam n’est pas recommandée en cas d'allaitement.
Fertilité
L’utilisation du méloxicam, comme tout médicament inhibiteur de la synthèse des cyclo-oxygénases et des prostaglandines, peut altérer la fertilité et n’est pas recommandée chez les femmes qui souhaitent concevoir. Chez les femmes qui présentent des difficultés pour concevoir, ou chez lesquelles des investigations sur la fonction de reproduction sont en cours, un arrêt du traitement par le méloxicam doit être envisagé.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
a) Description générale
Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation de certains AINS (surtout lorsqu'ils sont utilisés à doses élevées et sur une longue durée) peut être associée à une légère augmentation du risque d'évènement thrombotique artériel (par exemple, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) (voir rubrique 4.4).
Œdème, hypertension et insuffisance cardiaque ont été rapportés en association au traitement par AINS.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont de nature gastro-intestinale. Des ulcères peptiques, perforations ou hémorragies gastro-intestinales, parfois fatales, peuvent survenir, en particulier chez le sujet âgé (voir rubrique 4.4). Des nausées, vomissements, diarrhées, flatulences, constipation, dyspepsie, stomatite ulcérative, douleur abdominale, melæna, hématémèse, exacerbation d'une recto-colite ou d'une maladie de Crohn (voir rubrique 4.4) ont été rapportées à la suite de l'administration d'AINS. Moins fréquemment, des gastrites ont été observées.
Des effets indésirables cutanés sévères : syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique, ont été rapportés (voir rubrique 4.4).
Les fréquences des évènements rapportées ci-dessous sont basées sur les taux de survenue des effets indésirables observés au cours de 27 essais cliniques, avec une durée de traitement d'au moins 14 jours. Les données sont issues d'essais cliniques réalisés sur 15197 patients traités par des doses orales quotidiennes de 7,5 ou 15 mg de méloxicam sous forme de comprimés ou de gélules sur des périodes allant jusqu'à 1 an.
Les effets indésirables mis en évidence lors de notifications spontanées après la mise sur le marché du produit sont également mentionnés.
Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur incidence en utilisant la classification suivante :
Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).
b) Tableau des réactions indésirables
*Une insuffisance cardiaque a été rapportée en association avec un traitement par les AINS.
**Hémorragies gastro-intestinales, ulcérations ou perforations gastro-intestinales peuvent parfois être sévères et potentiellement fatales, en particulier chez le sujet âgé (voir rubrique 4.4).
c) Information concernant les réactions indésirables graves et/ou fréquentes
De très rares cas d'agranulocytose ont été rapportés chez des patients traités par méloxicam et d'autres médicaments potentiellement myélotoxiques (voir rubrique 4.5).
d) Réactions indésirables qui n'ont pas été observées à ce jour avec le produit mais qui sont généralement considérées comme possibles avec d'autres médicaments de cette classe
Lésions rénales organiques entraînant une insuffisance rénale aiguë : de très rares cas isolés de néphrite interstitielle, de nécrose tubulaire aiguë, de syndrome néphrotique et de nécrose papillaire ont été signalés (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.
En cas de surdosage aigu aux AINS, les symptômes sont limités à une léthargie, somnolence, des nausées, des vomissements et des douleurs épigastriques. En général, ces troubles disparaissent avec un traitement symptomatique. Une hémorragie gastro-intestinale est possible. Un surdosage sévère peut conduire à une hypertension, une insuffisance rénale aiguë, des perturbations de la fonction hépatique, une détresse respiratoire, un coma, des convulsions, un collapsus cardio-vasculaire et un arrêt cardiaque. Des réactions anaphylactiques ont été rapportées après la prise d'AINS à dose thérapeutique. Ce phénomène peut aussi se produire en cas de surdosage.
Traitement
En cas de surdosage aux AINS, un traitement symptomatique adapté doit être instauré. Lors d'un essai clinique, une accélération de l'élimination du méloxicam a été mise en évidence suite à l'administration par voie orale de cholestyramine (4 g, 3 fois par jour).
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmacothérapeutique : Anti-inflammatoire non stéroïdien, Oxicam, Code ATC : M01AC06.
Le méloxicam est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) de la famille des oxicams, doté de propriétés anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques.
L'activité anti-inflammatoire du méloxicam a été prouvée dans des modèles classiques d'inflammation. Comme avec les autres AINS, son mécanisme d'action précis reste inconnu. Cependant, il existe au moins un mode d'action commun à tous les AINS, y compris le méloxicam : l'inhibition de la biosynthèse des prostaglandines, médiateurs connus de l'inflammation.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Le méloxicam est bien absorbé au niveau du tractus gastro-intestinal et présente une biodisponibilité absolue d’environ 90 % après administration orale sous forme de gélule. La bioéquivalence a été établie entre les gélules, les comprimés et la suspension buvable.
Après administration d'une dose unique de méloxicam, les concentrations plasmatiques maximales médianes sont atteintes en 2 heures pour la suspension buvable et en 5 à 6 heures pour les formes orales solides (comprimés et gélules).
Après administration de doses réitérées, l'état d'équilibre est atteint en 3 à 5 jours. Lors d'une administration quotidienne, les concentrations plasmatiques moyennes varient entre 0,4 à 1,0 µg/ml pour une dose de 7,5 mg et 0,8 à 2,0 µg/ml pour une dose de 15 mg (valeurs des Cmin et Cmax à l'état d'équilibre), avec une amplitude assez faible. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes à l'état d'équilibre sont atteintes en 5 à 6 heures pour les formes comprimés, gélules et suspension buvable respectivement. Lors de traitements en continu sur des périodes de plus d'un an, les concentrations plasmatiques sont comparables à celles observées à l'état d'équilibre lors de l'initiation du traitement. L'absorption du méloxicam après administration orale n'est pas modifiée en cas d'administration au milieu d'un repas ou de façon concomitante avec des antiacides minéraux.
Distribution
Le méloxicam est très fortement lié aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine (99 %). Il pénètre dans le liquide synovial où il atteint des concentrations correspondant environ à la moitié de la concentration plasmatique.
Le volume de distribution est faible, d’environ 11 litres après administration I.M. ou I.V., et montre des variations intra-individuelles de l’ordre de 7 à 20 %. Le volume de distribution après l’administration de doses orales multiples de méloxicam (7,5 à 15 mg) est d’environ 16 litres avec des coefficients de variations allant de 11 à 32 %.
Biotransformation
Le méloxicam est métabolisé de façon intense au niveau hépatique. Quatre métabolites différents, tous pharmacologiquement inactifs, ont été identifiés dans l'urine. Le métabolite principal, le 5'-carboxyméloxicam (correspondant à 60 % de la dose) est formé par oxydation d'un métabolite intermédiaire, le 5'-hydroxyméthylméloxicam, qui est également excrété dans une moindre mesure (correspondant à 9 % de la dose). Des études in vitro suggèrent que le CYP2C9 joue un rôle important dans cette voie métabolique, avec une contribution mineure de l'isoenzyme CYP3A4. L'activité peroxydase est probablement à l'origine des deux autres métabolites, qui correspondent respectivement à 16 et 4 % de la dose administrée.
Elimination
Le méloxicam est éliminé principalement sous forme de métabolites, pour moitié par voie urinaire et pour moitié par voie fécale. Moins de 5 % de la dose quotidienne sont excrétés sous forme inchangée dans les fèces, seules des traces de méloxicam inchangé sont retrouvées dans les urines.
La demi-vie moyenne d'élimination varie entre 13 et 25 heures après l’administration orale, I.M. et I.V. La clairance plasmatique totale est de 7 à 12 ml/min après l’administration de doses uniques, par voie orale, intraveineuse ou rectale.
Linéarité/non-linéarité
Les paramètres pharmacocinétiques du méloxicam sont linéaires entre les doses thérapeutiques de 7,5 à 15 mg après administration par voie orale ou intramusculaire.
Populations particulières
Insuffisance hépatique/rénale
Une insuffisance hépatique, ou rénale à un stade léger à modéré, n'a pas d'influence significative sur les paramètres pharmacocinétiques du méloxicam. Les sujets présentant une insuffisance rénale modérée ont eu une élimination totale du médicament significativement plus élevée. La liaison aux protéines est réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale. Dans les cas d'insuffisance rénale sévère, l'augmentation du volume de distribution peut entraîner une augmentation des concentrations de la fraction libre de méloxicam (voir rubriques 4.2 et 4.3).
Patients âgés
Les hommes âgés ont présenté des paramètres pharmacocinétiques moyens similaires à ceux des hommes jeunes. Les femmes âgées ont montré des valeurs d’ASC plus élevées et une demi-vie d’élimination plus longue comparées aux sujets jeunes des deux sexes. La clairance plasmatique moyenne à l'état d'équilibre chez les sujets âgés est légèrement plus faible que celle observée chez les sujets plus jeunes (voir rubrique 4.2).
5.3. Données de sécurité préclinique
Les études menées chez le rat pour évaluer l'effet de l'administration orale du méloxicam sur la reproduction ont montré une diminution du nombre d'ovulations, une inhibition de l'implantation ainsi que des effets embryotoxiques (augmentation des fausses couches) aux doses de 1 mg/kg et plus, qui sont toxiques pour la mère. Les études menées chez le rat et le lapin à propos de la toxicité sur la reproduction n'ont pas révélé d'effet tératogène aux doses orales allant jusqu'à 4 mg/kg chez le rat et 80 mg/kg chez le lapin.
Exprimées en mg/kg, les doses qui induisaient ces effets représentaient 5 à 10 fois la dose utilisée en clinique (7,5-15 mg, patient de 75 kg). Comme avec tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines, on a signalé des effets fœtotoxiques en fin de gestation. Des études non cliniques ont montré que le méloxicam peut être retrouvé dans le lait d’animaux allaitants. Aucun signe de mutagénicité n'a été observé in vitro ou in vivo. Aucun risque de cancérogénicité n'a été constaté chez des rats et souris recevant des doses largement supérieures à celles utilisées en clinique.
Amidon de maïs, amidon de maïs prégélatinisé, silice colloïdale anhydre, citrate de sodium, lactose monohydraté, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium.
30 mois.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés sont conditionnés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium) et insérés dans un étui.
Présentations : 10, 14, 20, 30, 50 ou 100 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
49, AVENUE GEORGES POMPIDOU
92300 LEVALLOIS-PERRET
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 371 841 3 7 : 10 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 34009 376 550 7 1 : 14 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 34009 371 843 6 6 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 34009 371 844 2 7 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 34009 567 951 6 1 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 34009 567 952 2 2 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
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