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COLISTIMETHATE SODIQUE AMDIPHARM 1 MUI, poudre et solvant pour inhalation par nébuliseur - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 14/04/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

COLISTIMETHATE SODIQUE AMDIPHARM 1 MUI, poudre et solvant pour inhalation par nébuliseur

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Colistiméthate sodique................................................................................................ 1 000 000 U.I.

(correspondant à environ 80 mg)

Pour un flacon de poudre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Poudre et solvant pour inhalation par nébuliseur.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

COLISTIMETHATE SODIQUE AMDIPHARM est indiqué chez l’adulte et l’enfant dans la prise en charge des infections pulmonaires chroniques dues à Pseudomonas aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose (voir rubrique 5.1).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Il est recommandé que le colistiméthate sodique (CMS) soit administré sous une surveillance médicale qui requiert une expérience appropriée pour son utilisation.

Posologie

La posologie peut être adaptée en fonction de la sévérité de l’infection et de la réponse clinique.

Posologies recommandées:

Administration par inhalation

Adultes, adolescents et enfants de ≥ 2 ans

1-2 MUI deux à trois fois par jour (maximum 6 MUI / jour)

Enfants < 2 ans

0,5-1 MUI deux fois par jour (max 2 MUI / jour)

Les recommandations cliniques en rapport avec les schémas thérapeutiques, y compris sur la durée de traitement, la périodicité et l’administration concomitante à d'autres antibiotiques doivent être respectées.

Sujet âgé

Aucune adaptation posologique n’est jugée nécessaire.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est jugée nécessaire, toutefois la prudence est recommandée chez les insuffisants rénaux (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est jugée nécessaire.

Mode d'administration

Pour une utilisation par inhalation

La solution pour nébulisation est préparée extemporanément, en solubilisant la poudre de colistiméthate sodique à 1 MUI dans son solvant : 3 ml d'une solution isotonique de chlorure de sodium.

Cette solution pour nébulisation doit être inhalée par voie buccale à l'aide d'un nébuliseur et d'un compresseur (système de nébulisation pneumatique) appropriés. Une légère formation de mousse peut être observée.

La solution est versée dans le nébuliseur et administrée à l'aide du nébuliseur adapté (PARI LC STAR), couplé au compresseur pneumatique (PARI TURBO BOY N). Le compresseur possède les caractéristiques suivantes: débit de service de 5 l/min avec buse de 0.48 mm, pression statique de 3.2 bar et pression de service de 1.6 bar (avec buse de 0.48 mm).

Tout appareil ayant des caractéristiques similaires peut être utilisé à condition que la granulométrie de la solution nébulisée de colistiméthate sodique ait été validée.

Pour l'utilisation et l'entretien du matériel, suivre les instructions du fabricant.

Dans une solution aqueuse, le colistiméthate sodique est hydrolysé en colistine, la substance active. Pour les précautions particulières concernant le dispositif et la manipulation des solutions reconstituées, voir rubrique 6.6.

Si d'autres traitements sont en cours, ils doivent être pris dans l'ordre recommandé par le médecin.

Tableau de conversion des posologies:

Dans l'Union Européenne (UE), la dose de colistiméthate sodique (CMS) doit être prescrite et administrée seulement en unités internationales (UI). L'étiquetage du produit indique le nombre d’UI par flacon.

Des confusions et des erreurs médicamenteuses ont eu lieu en raison des différentes expressions de la dose en termes d’activité. Aux Etats-Unis, et dans d’autres parties du monde, la dose exprimée est en milligrammes d’activité de colistine base (mg ACB).

Le tableau de conversion suivant est mentionné pour information et les valeurs doivent être seulement considérées comme indicatives et approximatives.

Tableau de conversion en CMS

Activité

≈ masse de CMS (mg)*

UI

≈ mg ACB

12 500

0.4

1

150 000

5

12

1 000 000

34

80

4 500 000

150

360

9 000 000

300

720

*Activité indicative de la substance active = 12 500 UI/mg

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

· Hypersensibilité au colistiméthate sodique, à la colistine base, aux autres antibiotiques de la famille des polymyxines ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Ce médicament ne doit généralement pas être utilisé en cas:

· d'intolérance antérieure aux aérosols de colistine, notamment en cas de bronchospasme résistant à l'administration préalable de béta2 mimétique,

· d'association avec les aminosides (voie parentérale) (voir rubrique 4.5).

Néphrotoxicité

La colistine est éliminée exclusivement par voie rénale et est néphrotoxique. Elle n'est pas dialysable par hémodialyse.

Bien que les concentrations plasmatiques de colistine obtenues après administration inhalée soient faibles chez les sujets aux fonctions rénales normales, ce médicament est à utiliser avec précaution chez les patients en insuffisance rénale dialysés et non dialysés, et chez les très jeunes enfants au regard de l’immaturité de la fonction rénale, en évaluant le bénéfice/risque du traitement pour chaque patient.

Chez ces patients, il convient d'utiliser la dose efficace la plus faible, de surveiller l'apparition d'éventuelles paresthésies péribuccales et de contrôler les fonctions rénales chez les patients non dialysés.

En cas de besoin, il peut être utile de mesurer la concentration plasmatique de colistine afin de mieux adapter la posologie (voir rubrique 5.2).

En cas de traitement prolongé ou de traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques, les mêmes surveillances sont à mettre en œuvre (voir rubrique 4.5).

Bronchospasme

L'inhalation de ce médicament est susceptible de provoquer un bronchospasme; des cas ont été rapportés avec la colistine inhalée; le retentissement est d'autant plus important que le VEMS de base est abaissé. La première dose de ce médicament doit être administrée sous surveillance après désencombrement bronchique, avec utilisation d'un bronchodilatateur avant la nébulisation si cela fait partie du traitement habituel du patient.

Le volume expiratoire maximum-seconde (VEMS) sera mesuré avant et dans les 30 minutes après la nébulisation. En cas d'apparition d'un bronchospasme induit par le traitement chez un patient ne recevant pas de bronchodilatateur, répéter le test à un autre moment en utilisant un bronchodilatateur. L'apparition d'un bronchospasme malgré l'administration préalable d'un bronchodilatateur peut être le signe d'une réaction allergique.

Si une réaction allergique est suspectée, le traitement par ce médicament doit être interrompu. Tout bronchospasme doit faire l'objet d'un traitement médical approprié.

Hémoptysie

L'inhalation de solutions nébulisées est susceptible d'induire une toux réflexe. L'utilisation de ce médicament inhalé chez les patients ayant présenté une hémoptysie sévère récente ne doit être envisagée que si les bénéfices du traitement sont plus importants que les risques de déclencher une nouvelle hémorragie.

Hypersensibilité

En cas de réaction allergique, le traitement par colistiméthate sodique doit être interrompu et des mesures adaptées doivent être mises en place.

Myasthénie

Le colistiméthate sodique est connu pour réduire la libération présynaptique de l'acétylcholine à la jonction neuro-musculaire et doit être utilisé chez les patients atteints de myasthénie avec la plus grande prudence et seulement si cette prescription est absolument nécessaire.

Porphyrie

Le colistiméthate sodique doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients présentant une porphyrie.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

L'utilisation concomitante de colistiméthate sodique par voie intraveineuse avec d'autres médicaments potentiellement néphrotoxiques ou neurotoxiques doit être initiée avec beaucoup de prudence.

Il faut être prudent lors de l’utilisation concomitante avec d’autres formulations à base de colistiméthate sodique étant donné que l’expérience est limitée et qu’une toxicité cumulative est possible.

Aucune étude d'interaction in vivo n'a été réalisée. Le mécanisme de transformation du colistiméthate sodique en substance active, la colistine, n’est pas caractérisé. Le mécanisme de la clairance de la colistine, y compris au niveau rénal, est également inconnu. Le colistiméthate sodique ou la colistine n'ont induit aucune activité des enzymes P 450 (CYP) testées (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 3A4/5) dans les études in vitro menées sur des hépatocytes humains.

Les interactions médicamenteuses potentielles doivent être prises en compte lorsque COLISTIMETHATE SODIQUE AMDIPHARM est co-administré avec des médicaments connus pour inhiber ou activer le métabolisme enzymatique ou des médicaments connus pour être des substrats pour les transporteurs rénaux.

En raison des effets de la colistine sur la libération d’acétylcholine, les myorelaxants non dépolarisants doivent être utilisés avec prudence chez les patients recevant du colistiméthate sodique car leurs effets pourraient être prolongés (voir rubrique 4.4).

Un traitement concomitant de colistiméthate sodique avec les macrolides tels que l'azithromycine et la clarithromycine, ou les fluoroquinolones comme la norfloxacine et la ciprofloxacine, doit être envisagé avec prudence chez les patients présentant une myasthénie (voir rubrique 4.4).

Médicaments néphrotoxiques

L’utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.

Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortes doses, certains antiviraux (tels les « ciclovirs », le foscarnet), la pentamidine, la ciclosporine ou le tacrolimus.

Association faisant l’objet de précautions d'emploi

+ Curares

Potentialisation des curares lorsque l'antibiotique est administré par voie parentérale avant, pendant ou après l'agent curarisant. Surveiller le degré de curarisation en fin d'anesthésie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Les données animales ne mettent pas en évidence d'effet malformatif de la colistine lorsqu'elle est administrée par voie générale (IV ou IM).

Bien que les données cliniques soient insuffisantes, compte tenu du bénéfice thérapeutique et du très faible passage systémique, l'utilisation de la colistine par voie inhalée est envisageable au cours de la grossesse.

Allaitement

Compte tenu de l'immaturité digestive du nouveau-né et du risque de néphrotoxicité, la prescription de ce médicament par voie orale ou parentérale n'est pas recommandée en cas d'allaitement. Après administration par voie inhalée, les concentrations sanguines de colistine chez l'adulte traité sont 100 fois moindres que celles mesurées après administration parentérale de colistine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Après administration I.V. de colistiméthate sodique, une neurotoxicité, effet dose-dépendant, caractérisée par des étourdissements, une confusion ou des troubles visuels, a été rapportée. L'administration par voie inhalée génère en principe un faible passage systémique du produit. Si ces effets surviennent, il convient de ne pas conduire de véhicule ou d'utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les fréquences sont définies comme suit :

· Très fréquent: supérieur à 10%,

· Fréquent: 1% à 10%,

· Occasionnel: 0,1% à 1%,

· Rare: 0,01% à 0,1%,

· Très rare: inférieur à 0,01%.

Système respiratoire

· Fréquents: baisse du VEMS de plus de 10%, associée ou non à des signes cliniques.

Bronchospasme, dyspnée et oppression thoracique observés surtout chez les patients ayant un VEMS de base abaissé. Augmentation de la toux et augmentation des expectorations comme au cours de toute exposition à un aérosol.

· Occasionnels: pharyngites, altération de la voix.

· Rares: hémoptysie.

Réactions d'hypersensibilité

· Rares: de type respiratoire, bronchospasme; de type cutané: rash; voire réaction anaphylactique plus sévère.

Effets systémiques

En cas d'insuffisance rénale ou d'administration à doses très élevées, la survenue des effets indésirables systémiques ne peut être exclue :

· insuffisance rénale,

· troubles neuropsychiques: paresthésies péribuccales et des extrémités, désorientation temporospatiale, syndrome confusionnel. En cas d'anesthésie récente ou association avec des agents curarisants, risque de bloc neuromusculaire et notamment de paralysie respiratoire.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Le surdosage peut provoquer des apnées, une faiblesse musculaire et une insuffisance rénale. Il n'existe pas d'antidote spécifique.

La prise en charge du surdosage repose sur le traitement symptomatique et des mesures prévues pour augmenter l'élimination du colistiméthate sodique tel que la diurèse osmotique à l'aide de mannitol. La colistine n'est pas dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique: Autres antibactériens – polymyxines, code ATC: J01XB01

La colistine est un antibiotique polypeptidique de la famille des polymyxines, du groupe des polymyxines E.

SPECTRE D'ACTIVITE ANTI-BACTERIENNE

Compte-tenu des concentrations bronchiques obtenues après inhalation, le spectre d’activité antibactérienne correspondant à cette voie d’administration et pour un traitement à visée locale est mentionné ci-après.

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu’une orientation sur les probabilités de la sensibilité d’une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous.

Catégories

Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)

ESPÈCES SENSIBLES

Aérobies à Gram négatif

Alcaligenes xylosoxidans

Haemophilus influenzae

Pseudomonas aeruginosa*

Stenotrophomonas maltophilia

ESPÈCES RÉSISTANTES

Aérobies à Gram positif

Cocci et bacilles

Aérobies à Gram négatif

Burkholderia cepacia

Anaérobies

Cocci et bacilles

* Efficacité clinique démontrée pour les souches sensibles dans les indications cliniques approuvées.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Biotransformation

Dans l'organisme, la colistiméthate sodique s'hydrolyse pour une part en libérant de la colistine; par ailleurs, colistiméthate et colistine sont l'un et l'autre métabolisés en produits inactifs.

Elimination

La voie principale d'élimination du colistiméthate et des différents métabolites formés est urinaire tandis que l'élimination de la colistine paraît essentiellement de nature métabolique.

Cependant, les concentrations plasmatiques sont suffisamment faibles pour éviter une accumulation importante chez l'insuffisant rénal et justifier une réduction de la posologie par nébulisation.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Aucun essai pré-clinique n'a été effectué avec la colistine administrée par voie inhalée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Solvant : chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

L’hydrolyse de colistiméthate est significativement augmentée lorsqu’il est reconstitué et dilué en-dessous de sa concentration micellaire critique d’environ 80 000 UI par ml.

Les solutions en-dessous de cette concentration doivent être utilisées immédiatement.

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation de la solution reconstituée dans le flacon d’origine, avec une concentration ≥ 80 000 UI/ml, a été démontrée pendant 24 heures à 2-8°C.

D’un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d’ouverture / reconstitution / dilution exclut le risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement.

Si la solution n’est pas utilisée immédiatement, les durées et conditions de conservation sont de la responsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas + 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Poudre en flacon (verre incolore de type I) de 10 ml avec bouchon (chlorobutyl) gris.

3 ml de solvant en ampoule (verre incolore de type I).

Boîte de 1, 5, 15, 30, 60 flacons de poudre + ampoules de solvant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Reconstituer le contenu du flacon avec de l’eau pour préparations injectables afin de produire une solution hypotonique ou avec un mélange 50:50 d’eau pour préparations injectables et de chlorure de sodium à 0,9 % pour produire une solution isotonique, ou avec l’ampoule de solvant contenant 3 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour produire une solution hypertonique.

Le volume de reconstitution doit être selon les instructions pour l’utilisation du nébuliseur, et n’est normalement pas plus de 4 ml.

Au cours de la reconstitution, mélanger doucement pour éviter de faire mousser.

La solution reconstituée est une préparation aqueuse stérile, apyrogène, pour usage unique. Cette solution ne contenant pas de conservateur, l'intégralité du contenu d'un flacon doit être utilisée immédiatement après ouverture. Les flacons ouverts ne doivent jamais être conservés pour être réutilisés et toute solution restante doit être éliminée.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

AMDIPHARM LIMITED

3 BURLINGTON ROAD

DUBLIN 4

D04 RD68

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 365 058 9 6: poudre en flacon (verre) + 3 ml de solvant en ampoule (verre), boite de 1.

· 34009 301 888 2 8 : poudre en flacon (verre) + 3 ml de solvant en ampoule (verre), boite de 5.

· 34009 380 467 3 1: poudre en flacon (verre) + 3 ml de solvant en ampoule (verre), boite de 15.

· 34009 380 469 6 0: poudre en flacon (verre) + 3 ml de solvant en ampoule (verre), boite de 30.

· 34009 380 470 4 2: poudre en flacon (verre) + 3 ml de solvant en ampoule (verre), boite de 60.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière de 6 mois. Renouvellement non restreint.


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