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CARBOPLATINE ARROW LAB 10 mg/mL, solution à diluer pour perfusion - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 25/07/2023
CARBOPLATINE ARROW LAB 10 mg/mL, solution à diluer pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
1 mL de solution à diluer pour perfusion contient 10 mg de carboplatine.
Chaque flacon de 5 mL contient 50 mg de carboplatine.
Chaque flacon de 15 mL contient 150 mg de carboplatine.
Chaque flacon de 45 mL contient 450 mg de carboplatine.
Chaque flacon de 60 mL contient 600 mg de carboplatine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution à diluer pour perfusion.
Solution limpide, incolore à jaune pâle, exempte de particules visibles et avec un pH compris entre 5,0 et 7,0.
4.1. Indications thérapeutiques
CARBOPLATINE ARROW LAB est indiqué dans le traitement :
· du carcinome avancé de l’ovaire d’origine épithéliale :
o en traitement de première intention,
o en traitement de seconde intention, après l’échec d’autres traitements ;
· du cancer du poumon à petites cellules.
4.2. Posologie et mode d'administration
CARBOPLATINE ARROW LAB doit être uniquement administré par voie intraveineuse. La posologie recommandée de CARBOPLATINE ARROW LAB chez un patient adulte précédemment non traité et avec une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 60 mL/min) est de 400 mg/m² par perfusion intraveineuse unique brève de 15 à 60 minutes.
Alternativement, la formule de Calvert indiquée ci-dessous peut également être utilisée pour déterminer la dose :
Dose (mg) = ASC cible (mg/mL x min) x [DFG mL/min + 25]
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ASC cible |
Chimiothérapie prévue |
Statut du patient vis-à-vis du traitement |
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5-7 mg/mL.min |
Carboplatine en monothérapie |
Précédemment non traité |
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4-6 mg/mL.min |
Carboplatine en monothérapie |
Précédemment traité |
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4-6 mg/mL.min |
Carboplatine plus cyclophosphamide |
Précédemment non traité |
Note : Avec la formule de Calvert, la dose totale de carboplatine est calculée en mg, et non en mg/m².
La formule de Calvert ne doit pas être utilisée pour les patients ayant été lourdement pré-traités**.
** Les patients sont considérés comme ayant été lourdement pré-traités s’ils ont reçu l’un des traitements suivants :
· Mitomycine C.
· Nitroso-urée.
· Association doxorubicine/cyclophosphamide/cisplatine.
· Polythérapie incluant cinq agents ou plus.
· Radiothérapie ≥ 4 500 rad, centrée sur un champ de 20 x 20 cm ou sur plus d'un champ thérapeutique.
Le traitement par CARBOPLATINE ARROW LAB doit être interrompu en cas de non-réponse de la tumeur, de progression de la maladie et/ou de survenue d’effets indésirables non tolérables.
Le traitement ne doit pas être répété avant un délai de quatre semaines après la précédente administration de carboplatine et/ou le nombre de neutrophiles n’est pas revenu à au moins 2 000 cellules/mm3 et le nombre de plaques à au moins 100 000 cellules/mm3.
Une diminution de 20 à 25 % de la posologie initiale est recommandée chez les patients présentant des facteurs de risques tels un traitement myélosuppresseur antérieur et un faible indice de performance (ECOG-Zubrod 2-4 ou Karnofsky inférieur à 80).
Une détermination du nadir hématologique par une numération de la formule sanguine hebdomadaire au cours des premiers traitement par le carboplatine est recommandée afin de permettre une adaptation ultérieure de la posologie.
Les aiguilles et les kits de perfusion contenant des éléments en aluminium susceptibles d’entrer en contact avec le carboplatine injectable ne doivent pas être utilisés pendant la préparation ou l'administration du carboplatine injectable. L’aluminium interagit avec le carboplatine injectable, ce qui peut provoquer la formation d’un précipité et/ou une perte d’efficacité du carboplatine.
Les mesures de sécurité relatives à la manipulation des substances dangereuses doivent être respectées pendant la préparation et l’administration. La préparation doit être réalisée par un personnel formé aux mesures de sécurité et portant des gants de protection, un masque facial et des vêtements de protection.
Insuffisance rénale :
Les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 60 mL/min présentent un risque accru de myélosuppression sévère. La fréquence de leucopénies, de neutropénies, ou de thrombocytopénies sévères a été maintenue à environ 25 % avec les recommandations posologiques suivantes :
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Clairance de la créatinine |
Dose initiale (jour 1) |
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41-59 mL/min |
250 mg/m2 IV |
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16-40 mL/min |
200 mg/m2 IV |
Les données concernant l’utilisation du carboplatine injectable chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure ou égale à 15 mL/min, sont insuffisantes pour permettre une recommandation de traitement.
Toutes les recommandations posologiques mentionnées ci-dessus s’appliquent à la première cure de traitement. Les posologies suivantes devront être ajustées en fonction de la tolérance du patient au traitement et du degré acceptable de myélosuppression.
Traitement en association :
L'utilisation optimale du carboplatine associé à d’autres agents myélosuppresseurs nécessite des ajustements posologiques en fonction du protocole thérapeutique et du calendrier adoptés.
Patients âgés :
Chez les patients de plus de 65 ans, il est nécessaire d’adapter la dose de carboplatine selon l’état général du patient et de sa fonction rénale, au cours de la première cure et lors des cures suivantes.
Population pédiatrique
Les données disponibles sont insuffisantes pour pouvoir recommander une posologie pour la population pédiatrique.
Mode d’administration
Le carboplatine doit être administré uniquement par voie intraveineuse.
Ce médicament doit être dilué avant la perfusion. Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Les règles de sécurité relatives à la manipulation des substances dangereuses doivent être respectées pendant la préparation et l’administration. La préparation doit être réalisée par un personnel formé aux mesures de sécurité et portant des gants de protection, un masque facial et des vêtements de protection.
Le carboplatine est contre-indiqué chez les patients présentant :
· une hypersensibilité à la substance active ou à d’autres produits contenant du platine ;
· une myélosuppression sévère ;
· une tumeur hémorragique ;
· une insuffisance rénale sévère préexistante (clairance de la créatinine < 30 mL/min), sauf si le médecin et le patient jugent que les bénéfices éventuels du traitement sont supérieurs aux risques ;
· une administration concomitante d’un vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Le carboplatine doit être administré sous la supervision d’un médecin qualifié et expérimenté en matière de mise en œuvre des traitements anticancéreux. Des numérations de la formule sanguine ainsi qu’un contrôle des fonctions rénales et hépatiques doivent être effectuées régulièrement. Le médicament doit être arrêté si une myélosuppression anormale ou une altération de la fonction rénale ou hépatique est observée.
Des moyens diagnostiques et thérapeutiques doivent être facilement disponibles pour la prise en charge du traitement et de ses complications éventuelles.
Toxicité hématologique
De façon générale, les cures de perfusion de carboplatine ne doivent pas être répétés à des intervalles inférieurs à un mois. Les leucopénies, neutropénies et thrombocytopénies sont dose-dépendantes et doses-limitantes. La numération sanguine doit être fréquemment contrôlée au cours du traitement par le carboplatine et, en cas de toxicité, jusqu’à ce que le rétablissement soit atteint. En moyenne, le nadir se situe au 21ème jour chez les patients recevant le carboplatine pour perfusion en monothérapie et au 15ème chez les patients recevant le carboplatine pour perfusion en association avec une autre chimiothérapie.
En général, les cures uniques d’administrations intermittentes de carboplatine par injection ne doivent pas être répétées jusqu’à ce que les taux de leucocytes, de neutrophiles et de plaquettes soient revenues à la normale. Le traitement ne doit pas être répété moins de 4 semaines entre chaque administration de carboplatine et/ou jusqu’à ce que le nombre de neutrophiles soit d’au moins 2 000 cellules/mm3 et que le nombre de plaquettes soit d’au moins 100 000 cellules/mm3.
L’anémie est fréquente et cumulative, et nécessite dans de très rares cas une transfusion.
Le syndrome hémolytique et urémique (SHU)
Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) est un effet indésirable menaçant le pronostic vital. Le carboplatine doit être interrompu dès les premiers signes d’anémie hémolytique microangiopathique comme une chute brutale de l’hémoglobine associée à une thrombocytopénie, une augmentation de la bilurine sérique, de la créatine sérique, de l’urée sanguine ou de la LDH. L’insuffisance rénale peut ne pas être réversible à l’arrêt du traitement et une dialyse peut s’avérer nécessaire.
La gravité de la myélosuppression est augmentée chez les patients ayant reçu au préalable un traitement (en particulier avec le cisplatine) et/ou présentant une anomalie de la fonction rénale. Chez ces patients, les doses initiales de carboplatine à injecter devraient être réduites de manière appropriée (voir rubrique 4.2), et les effets doivent être surveillés attentivement, par de fréquentes numérations sanguines entre les différentes cures.
L’injection de carboplatine en association avec d’autres agents myélosuppresseurs doit être envisagée avec beaucoup de prudence en respectant les doses et les intervalles de temps, afin de minimiser les effets cumulatifs des molécules.
Des transfusions peuvent être nécessaires chez les patients souffrant de myélosuppression sévère.
L’anémie hémolytique, avec la présence d’anticorps induits par des médicaments sérologiques, a été rapportée chez des patients traités par le carboplatine. Cet évènement peut être fatal.
Des cas de leucémie promyélocytaire aiguë et de syndrome myélodysplasique (SMD)/leucémie myéloïde aiguë (LMA) ont été rapportés des années après le traitement par carboplatine et autres traitements antinéoplasiques.
Les effets myélosuppresseurs peuvent s’ajouter à ceux de la chimiothérapie concomitante. Les patients souffrant d’une myélosuppression sévère et persistante sont à risque élevé de développer des complications infectieuses pouvant être d’issue fatale (voir la rubrique 4.8). Si l’un de ces effets survient, le traitement par carboplatine doit être interrompu et une adaptation posologique ou un arrêt du traitement doivent être envisagés.
Insuffisance hépatique et/ou rénale
Le carboplatine peut entraîner une altération de la fonction hépatique et rénale. Des doses très élevées de carboplatine (≥ 5 fois la dose recommandée en monothérapie) ont induit des anomalies sévères de la fonction hépatique et/ou rénale. Il n’est pas clairement déterminé si un programme d’hydratation approprié permet de contrer les effets sur la fonction rénale. Une réduction de la dose ou un arrêt du traitement est nécessaire en cas d’altération modérée à sévère des paramètres fonctionnels rénaux ou hépatiques (voir rubrique 4.8).
Chez les patients dont la fonction rénale est altérée, les effets du carboplatine sur le système hématopoïetique sont plus importants et durent plus longtemps que chez les patients dont la fonction rénale est normale. Dans ce groupe à risque, le traitement par carboplatine doit être envisagé avec une prudence particulière (voir rubrique 4.2). Même s’il n’y a aucune preuve clinique d’une éventuelle néphrotoxicité cumulée, il est recommandé de ne pas associer le carboplatine avec des aminosides ou d’autres produits néphrotoxiques (voir rubrique 4.5).
Une altération de la fonction rénale survient plus fréquemment chez les patients ayant déjà souffert de néphrotoxicité suite à un traitement par du cisplatine.
Maladie veino-occlusive hépatique
Des cas de maladie veino-occlusive hépatique (syndrome d’obstruction sinusoïdale) ont été rapportés, dont certains étaient mortels. Les patients doivent être surveillés pour des signes et des symptômes de fonction hépatique anormale ou d’hypertension portale ne résultant pas de manière évidente de métastases hépatiques.
Réactions allergiques
Comme avec d’autres médicaments à base de platine, des réactions allergiques, apparaissant le plus souvent pendant la perfusion, peuvent se produire et nécessiter l’arrêt de la perfusion ainsi qu’un traitement symptomatique approprié. Des réactions allergiques peu fréquentes au carboplatine ont été décrites, comme par exemple, une éruption cutanée érythémateuse, une fièvre sans cause apparente ou un prurit. Des cas rares d’anaphylaxie, angio-œdème et réactions anaphylactoïdes, y compris un bronchospasme, une urticaire et un œdème du visage ont été observés. Des réactions croisées, parfois fatales, ont été rapportées avec tous les dérivés du platine (voir rubrique 4.3 et rubrique 4.8).
Les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche d’éventuelles réactions allergiques et doivent recevoir un traitement de soutien approprié, incluant des antihistaminiques, de l’adrénaline et/ou des glucocorticoïdes.
La fréquence et la sévérité de la toxicité seront probablement plus élevées chez les patients ayant reçu un traitement précédent intensif pour leur maladie, présentant un indice de performance médiocre et âgés. Les paramètres de la fonction rénale doivent être évalués avant, pendant et après le traitement par carboplatine.
Neurotoxicité
Bien que la toxicité neurologique périphérique soit généralement fréquente et modérée, limitée à des paresthésies et à une diminution des réflexes ostéotendineux, sa fréquence est augmentée chez les patients de plus de 65 ans, et/ou ayant été traités au préalable par cisplatine. Une surveillance et des examens neurologiques doivent être régulièrement effectués.
Des troubles visuels, et notamment une perte de la vision, ont été rapportés après utilisation de carboplatine en injection, à des doses supérieures à celles recommandées chez les patients atteints d'insuffisance rénale. La vision semble se rétablir totalement ou de façon significative dans les semaines suivant l'arrêt de ces doses élevées.
Le syndrome leucoencéphalopathique postérieur réversible (SLPR)
Des cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) ont été rapportés chez des patients recevant du carboplatine associé à une chimiothérapie. Le SLPR est une maladie neurologique rare, réversible à l'arrêt du traitement, d’évolution rapide, pouvant se manifester par des crises convulsives, une hypertension, des céphalées, de la confusion, une cécité et d'autres troubles visuels et neurologiques (voir rubrique 4.8). Le diagnostic de SLPR est confirmé par l’imagerie cérébrale, de préférence l'IRM (imagerie par résonance magnétique).
Ototoxicité
Des déficits auditifs ont été rapportés au cours du traitement par le carboplatine.
Ototoxicité chez l’enfant
L’ototoxicité peut être plus prononcée chez les enfants. Des cas de perte auditive d’apparition tardive ont été rapportés dans la population pédiatrique. Un suivi audiométrique à long terme est recommandé dans cette population.
Syndrome de lyse tumorale (SLT)
Dans l’expérience acquise après la mise sur le marché, le syndrome de lyse tumorale (SLT) a été rapporté chez les patients suite à l’utilisation de carboplatine seul ou en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques. Les patients à risque élevé de SLT, comme les patients présentant un taux prolifératif élevé, une charge tumorale élevée et une haute sensibilité aux agents cytotoxiques, doivent être étroitement surveillés et des précautions appropriées doivent être prises.
Population âgée
Dans des études où le carboplatine et le cyclophosphamide étaient administrés en association, les patients âgés traités par du carboplatine étaient plus susceptibles de développer une thrombocytopénie sévère que les patients plus jeunes. Parce que la fonction rénale est souvent diminuée chez les patients âgés, celle-ci doit être évaluée pour déterminer la posologie (voir rubrique 4.2).
Vaccins
L’administration de vaccins vivants ou vivants atténués à des patients immuno-déprimés par des agents chimiothérapeutiques, dont le carboplatine, peut entraîner des infections graves ou mortelles. L'administration d’un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant du carboplatine. Les vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés, cependant la réponse à ces vaccins peut être plus faible.
Réactions d’hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité ayant évolué vers un syndrome de Kounis (artériospasme coronarien allergique aigu pouvant entraîner un infarctus du myocarde, voir rubrique 4.8) ont été rapportées.
Autres
Le potentiel carcinogène du carboplatine n’a pas été étudié mais des produits ayant des mécanismes d’action et une mutagénicité similaires ont été décrits comme carcinogènes (voir rubrique 5.3).
La tolérance et l'efficacité de l'administration de carboplatine ne sont pas prouvées chez l'enfant.
Le carboplatine peut provoquer des nausées et des vomissements. L’administration d’une prémédication avec des antiémétiques s’est avérée utile pour diminuer l’incidence et l’intensité de ces effets.
Aucun équipement contenant de l’aluminium ne doit être utilisé pendant la préparation et l'administration du carboplatine (voir rubrique 6.2). L’aluminium réagit avec le carboplatine, formant un précipité et/ou d’une perte d’efficacité du carboplatine.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les patients traités simultanément par du carboplatine et d’autres agents néphrotoxiques sont susceptibles de présenter une myélotoxicité plus sévère et plus longue, en raison d’une diminution de la clairance rénale du carboplatine.
Associations contre-indiquées
· Vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (voir rubrique 4.3)
Associations déconseillées
· Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) : risque de maladie vaccinale généralisée, éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par leur maladie sous-jacente.
Utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe (poliomyélite).
· Phénytoïne, fosphénytoïne : risque d’exacerbation des convulsions par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par le médicament cytotoxique ou risque de majoration de la toxicité ou de la perte d’efficacité du médicament cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.
Associations à prendre en compte
· Agents chélateurs diminuant l’effet du carboplatine.
· Ciclosporine (et par extrapolation tacrolimus et sirolimus) : immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifération.
· Aminosides : L’utilisation concomitante de carboplatine avec les antibiotiques de la famille des aminosides doit être prise en compte en raison de la néphrotoxicité et l’ototoxicité cumulées, en particulier chez les patients insuffisants rénaux.
· Diurétiques de l’anse : l’utilisation simultanée de carboplatine avec un diurétique de l’anse doit être prise en compte en raison de la nephrotoxicité et ototoxicité cumulées.
· En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR. La prudence et une surveillance plus fréquente de l’INR est recommandée en cas de traitement concomitant de la warfarine et du carboplatine car des cas d’augmentation de l’INR ont été rapportés.
Le carboplatine peut interagir avec l’aluminium et créer un précipité noir. Les aiguilles, seringues, cathéters ou kits d’administration I.V. contenant des éléments en aluminium pouvant entrer en contact avec le carboplatine ne doivent pas être utilisés pour la préparation ou l’administration de ce médicament.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
L’injection de carboplatine peut être nocif pour le fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Le carboplatine s’est révélé embryotoxique et tératogène chez le rat recevant ce médicament au cours de l’organogénèse. Aucune étude contrôlée n’a été menée chez la femme enceinte.
En cas d’utilisation de ce médicament pendant la grossesse ou si la patiente devient enceinte pendant le traitement par ce médicament, elle doit être avertie des risques potentiels pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent être conseillées sur les moyens disponibles pour éviter toute grossesse.
Le passage du carboplatine dans le lait maternel n’est pas connu.
Si un traitement par carboplatine devient nécessaire pendant l’allaitement, celui-ci doit être arrêté.
Fertilité
Une inhibition des gonades entraînant une aménorrhée ou une azoospermie peut survenir chez les patients recevant un traitement antinéoplasique. Ces effets semblent être liés à la dose ainsi qu’à la durée du traitement et peuvent être irréversibles. La prédiction du degré d’altération de la fonction testiculaire ou ovarienne est compliquée lors de l’utilisation combinée de plusieurs agents antinéoplasiques, ce qui rend difficile l’évaluation des effets de chaque agent pris individuellement.
Il est recommandé aux hommes sexuellement matures traités par carboplatine de ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement, et jusqu’à 6 mois après l’arrêt de celui-ci. Il leur est aussi recommandé de s’informer sur les modalités de conservation du sperme avant d’initier une chimiothérapie, en raison de la possible irréversibilité de leur infertilité, suite à la thérapie par carboplatine.
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent être conseillées sur les moyens disponibles pour éviter une grossesse.
Le carboplatine ne doit pas être administré aux femmes enceintes ou aux femmes en âge de procréer susceptibles de devenir enceintes sauf si le bénéfice attendu pour la mère est plus important que le risque possible pour le fœtus.
Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente devient enceinte alors qu’elle est sous traitement par ce médicament, la patiente doit être informée du risque possible pour le fœtus.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
La fréquence des effets indésirables rapportés a été établie à partir de données obtenues chez 1893 patients ayant reçu du carboplatine en monothérapie et à partir des données post-commercialisation.
La liste est établie par classe de système d’organes, selon la terminologie MedDRA (termes préférentiels), et les fréquences présentées correspondent aux catégories ci-dessous :
Très fréquent (≥ 1/10).
Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10).
Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100).
Rare (≥ 1/10 000 à ≤1/1 000).
Très rare (< 1/10 000).
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
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Système Organe Classe |
Fréquence |
Terminologie MedDRA |
|
Infections et infestations |
Fréquent |
Infections* |
|
Fréquence indéterminée |
Pneumonie |
|
|
Tumeurs bénignes et malignes (inclus kystes et polypes) |
Peu fréquent |
Tumeurs malignes secondaires liées au traitement |
|
Affections hématologiques et du système lymphatique |
Très fréquent |
Thrombocytopénie, neutropénie, leucopénie, anémie |
|
Fréquent |
Hémorragie* |
|
|
Rare |
Neutropénie fébrile |
|
|
Fréquence indéterminée |
Syndrome hémolytique et urémique, insuffisance médullaire |
|
|
Affections du système immunitaire |
Fréquent |
Hypersensibilité, réaction de type anaphylactoïde |
|
Rare |
Anaphylaxie, choc anaphylactique, angio-œdème |
|
|
Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Très fréquent |
Hyperuricémie |
|
|
Rare |
Hyponatrémie, anorexie |
|
|
Fréquence indéterminée |
Déshydratation, syndrome de lyse tumorale |
|
Affections du système nerveux |
Fréquent |
Neuropathie périphérique, paresthésies, diminution des réflexes ostéo-tendineux, troubles sensitifs, dysgueusie |
|
Très rare |
Accident vasculaire cérébral* |
|
|
Fréquence indéterminée |
Syndrome leucoencéphalopathique postérieur réversible (SLPR) |
|
|
Affections oculaires |
Fréquent |
Troubles visuels Rares cas de perte visuelle |
|
Rare |
Névrite optique |
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Affections de l'oreille & du labyrinthe |
Très fréquent |
Diminution infraclinique de l'acuité auditive, avec perte auditive dans les hautes fréquences (4 000-8 000 Hz) |
|
Fréquent |
Acouphènes, ototoxicité |
|
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Affections cardiaques |
Fréquent |
Trouble cardiovasculaire* |
|
Très rare |
Insuffisance cardiaque* |
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Fréquence indéterminée |
Syndrome de Kounis |
|
|
Affections vasculaires |
Très rare |
Embolie*, hypertension artérielle, hypotension artérielle |
|
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Fréquent |
Trouble respiratoire, maladie pulmonaire interstitielle, bronchospasme |
|
Affections gastro-intestinales |
Très fréquent |
Vomissements, nausées, douleurs abdominales |
|
Fréquent |
Diarrhée, constipation, troubles des muqueuses |
|
|
Fréquence indéterminée |
Stomatite, pancréatite |
|
|
Affections hépatobiliaires |
Rare |
Dysfonctionnement hépatique sévère |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Fréquent |
Alopécie, affection cutanée, urticaire, éruption érythémateuse, prurit |
|
Affections musculo-squelettiques et systémiques |
Fréquent |
Troubles musculo-squelettiques |
|
Affections du rein et des voies urinaires |
Fréquent |
Troubles urogénitaux |
|
Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
Très fréquent |
Asthénie |
|
Fréquent |
Syndrome de type grippal |
|
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Peu fréquent |
Fièvre et frissons sans signe d'infection, nécrose au site d'injection, réaction au site d'injection, extravasation au site d'injection, érythème au site d'injection, malaise |
|
|
Investigations |
Très fréquent |
Diminution de la clairance rénale de la créatinine, augmentation de l’urémie, augmentation des phosphatases alcalines, augmentation des aspartate aminotransférases, altération de la fonction hépatique, diminution des taux de sodium, potassium, calcium et magnésium sériques |
|
Fréquent |
Augmentation de la bilirubinémie, augmentation de la créatinémie, augmentation de l’acide urique |
* Mortel dans < 1% des cas, événements cardiovasculaires mortels dans < 1% incluant insuffisance cardiaque, embolie et accidents vasculaires cérébraux combinés.
Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (incluant kystes et polypes)
Des affections malignes secondaires (dont une leucémie promyélocytaire survenue six ans après un traitement par le carboplatine en monothérapie et avant une radiothérapie) ont été rapportées à la suite de l’administration de carboplatine en monothérapie ou en association (relation de causalité non établie).
Hématologique
La myélosuppression est la toxicité limitant la dose de carboplatine en injection. Chez les patients dont les constantes biologiques de base sont normales, il a été observé une thrombopénie avec un taux de plaquettes inférieur à 50 000/mm³ chez 25 % des patients, une neutropénie avec un taux de granulocytes inférieur à 1000/mm³ chez 18% des patients et une leucopénie avec un taux de globules blancs inférieurs à 2000/mm³ chez 14% des patients. Le nadir apparaît habituellement au 21ème jour.
La myélosuppression peut être aggravée par l’association de carboplatine avec d'autres composés myélosuppresseurs, ou d’autres formes de traitements.
La myélotoxicité est plus sévère chez les patients déjà traités, en particulier ceux ayant été prétraités par le cisplatine, et chez les patients insuffisants rénaux. Des patients présentant un mauvais état général ont également présenté une aggravation de la leucopénie et de la thrombocytopénie. Ces effets, bien que généralement réversibles, ont donné lieu à des complications infectieuses et hémorragiques, chez respectivement 4% et 5 % des patients ayant reçu une injection de carboplatine. Ces complications ont été fatales chez moins de 1% de ces patients.
Une anémie avec un taux d'hémoglobine inférieur ou égal à 8 g/dL a été observée chez 15 % des patients présentant des constantes biologiques de base normales. L’incidence de l’anémie augmente avec l’exposition au carboplatine.
Affections du système immunitaire
Réactions allergiques :
Des réactions de type anaphylactique, parfois fatales, peuvent survenir le plus souvent dans les minutes suivant l’injection du produit : œdème facial, dyspnée, tachycardie, hypotension artérielle, urticaire, choc anaphylactique, bronchospasme (voir rubrique 4.4).
Ces réactions sont similaires à celles observées après l’administration d’autres dérivés du platine et doivent être prises en charge par un traitement de soutien approprié.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Électrolytes :
Des diminutions des taux sériques de sodium, potassium, calcium et magnésium se sont produites chez respectivement 29%, 20%, 22% et 29% des patients. En particulier, des cas d’hyponatrémie précoce ont été rapportés. Les déficits électrolytiques sont mineurs et la plupart évolue sans symptômes cliniques.
Neurologiques :
Une neuropathie périphérique (principalement paresthésies et diminution des réflexes ostéo-tendineux) est apparue chez 4% des patients ayant reçu du carboplatine injectable. Les patients âgés de plus de 65 ans et les patients déjà traités par cisplatine ainsi que ceux recevant un traitement prolongé de carboplatine injectable sont plus à risque.
Des troubles sensoriels cliniquement significatifs (troubles visuels et modifications du goût) ont été rapportés chez 1% des patients.
La fréquence globale des effets indésirables neurologiques semble être augmentée chez les patients recevant une injection de carboplatine en association. Cette augmentation peut également être liée à une exposition cumulée plus longue.
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Ototoxicité : Les examens audiométriques ont mis en évidence des déficits auditifs sur le langage chez 15 % des malades, avec des anomalies situées au niveau des hautes fréquences (4 000-8 000 Hz).
De très rares cas d'hypoacousie ont été rapportés.
Chez les patients ayant des lésions antérieures de l’appareil auditif dues au cisplatine, une aggravation du déficit auditif se produit parfois pendant le traitement par carboplatine.
Affections gastro-intestinales
Des vomissements se produisent chez 65 % des patients et sont sévères pour un tiers d’entre eux. Des nausées se produisent chez 15 % de plus. Les patients préalablement traités (en particulier avec le cisplatine) ont semblé être plus sujets aux vomissements. Les nausées et vomissements sont généralement retardés et apparaissent 6 à 12 heures après l’administration du carboplatine.
Ces effets disparaissent habituellement dans les 24 heures suivant le traitement et sont généralement traités ou évités par un antiémétique. Les vomissements sont plus fréquents lorsque l’injection de carboplatine est administrée en association avec d’autres produits émétisants. Les autres effets indésirables gastro-intestinaux correspondent à des douleurs chez 8% des patients, des diarrhées et une constipation chez 6% des patients.
Affections hépatobiliaires
Une modification de la fonction hépatique chez les patients présentant des valeurs de base normales a été observée, comprenant une augmentation de la bilirubine totale chez 5 %, une augmentation des transaminases chez 15 %, ainsi qu’une augmentation des phosphatases alcalines chez 24% d’entre eux. Ces modifications ont été généralement bénignes et réversibles pour environ la moitié des patients.
Dans une série limitée de patients recevant des doses très élevées de carboplatine en injection, ainsi qu’une transplantation de moelle osseuse autologue, une forte augmentation des paramètres de la fonction hépatique s'est produite.
Rare : Des cas de nécroses cellulaires hépatiques aigues fulminantes sont survenus après administration de fortes doses de carboplatine.
Affections du rein et des voies urinaires
Lorsque le carboplatine est administré aux doses habituelles, malgré l’absence d’un grand volume de fluide hydratant et/ou de diurèse forcée, le développement d’une anomalie de la fonction rénale a été peu fréquemment rapporté. Une augmentation de la créatininémie a été observée chez 6% des patients, une augmentation de l’urémie chez 14% des patients, et une augmentation de l’acide urique chez 5 % des patients. Ces augmentations sont généralement faibles et réversibles pour environ la moitié des patients. La clairance de la créatinine s’est avéré être le paramètre le plus sensible à la mesure de la fonction rénale chez les patients recevant des injections de carboplatine. 27% des patients ayant une clairance rénale de base de la créatinine supérieure ou égale à 60 mL/min présentent une diminution de la clairance de la créatinine au cours du traitement par injection de carboplatine.
L’incidence et la sévérité de la néphrotoxicité peut augmenter chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale avant l’instauration du traitement par carboplatine. Il n’est pas clairement défini si un programme d’hydratation approprié permet de contrecarrer les effets sur la fonction rénale mais une diminution de la posologie ou un arrêt du traitement est nécessaire en présence d’une altération modérée de la fonction rénale (clairance de la créatinine : 41-59 mL/min) ou d’une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine : 21-40 mL/min). Le carboplatine est contre-indiqué chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure ou égale à 20 mL/min.
Autres effets indésirables :
Des tumeurs malignes aigues secondaires ont été rapportées après des polythérapies de cytostatiques contenant du carboplatine.
Alopécie, fièvre et frissons, inflammation des muqueuses, asthénie, malaise ainsi qu’une dysgueusie ont parfois été observés.
Des cas isolés de syndrome hémolytique-urémique ont été rapportés.
Des cas isolés d’incidents cardiovasculaires (insuffisance cardiaque, embolie), ainsi que des cas isolés d'accidents vasculaires cérébraux ont été rapportés.
Des cas d’hypertension ont été rapportés.
Réactions locales :
Des réactions au site d’injection (brûlure, douleur, rougeur, gonflement, urticaire, nécrose dans le cadre de l’extravasation) ont été rapportées.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.
Manifestations de surdosage
Le carboplatine a été administré en intraveineuse à des doses allant jusqu’à 1 600 mg/m² par cure lors d’études de phase I. À cette dose, des effets indésirables hématologiques engageant le pronostic vital, avec granulocytopénie, thrombocytopénie et anémie, ont été observés. Le nadir des granulocytes, des plaquettes et de l’hémoglobinémie a été observé des jours 9 à 25 (médiane : jours 12 à 17). La numération des granulocytes a atteint une valeur ≥ 500/μL au bout de 8 à 14 jours (médiane : 11) et celle des plaquettes une valeur ≥ 25 000/μl au bout de 3 à 8 jours (médiane : 7).
Les effets indésirables non hématologiques suivants sont également apparus : troubles de la fonction rénale avec diminution de 50% du débit de filtration glomérulaire, neuropathie, ototoxicité, perte de vision, hyperbilirubinémie, inflammation des muqueuses, diarrhée, nausées et vomissements avec céphalées, érythème et infection sévère. Les troubles de l’audition ont été transitoires et réversibles dans la majorité des cas.
Traitement d’un surdosage
Il n’existe aucun antidote connu du carboplatine en cas de surdosage. Les complications anticipées d’un surdosage pourraient être liées à une myélosuppression ainsi qu’à une altération des fonctions hépatique, rénale et auditive. Une transplantation médullaire et des transfusions (plaquettes, sang) peuvent être des mesures efficaces pour la prise en charge d’effets indésirables hématologiques. L’utilisation de doses de carboplatine supérieures à celles recommandées ont été associées à des pertes de vision (voir rubrique 4.4).
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, dérivés du platine, code ATC : L01XA02.
Le carboplatine est un agent antinéoplasique. Son activité a été démontrée sur plusieurs lignées cellulaires murines et humaines. Le carboplatine a présenté une activité comparable à celle du cisplatine contre un large éventail de tumeurs, indépendamment du site d’implantation.
Mécanisme d’action
Des techniques d’élution alcaline et des études de liaison de l’ADN ont démontré les modes d’action qualitativement similaires du carboplatine et du cisplatine. Le carboplatine, comme le cisplatine, induit des modifications de la conformation superhélicoïdale de l’ADN, ce qui est compatible avec un « effet de raccourcissement de l’ADN ».
Population pédiatrique
La tolérance et l’efficacité n’ont pas été testées chez l’enfant (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Des administrations réitérées pendant quatre jours consécutifs n’ont pas induit d'accumulation de platine dans le plasma.
Biotransformation
À la suite de l’administration de carboplatine, les valeurs rapportées pour les demi-vies terminales d’élimination du platine libre ultra-filtrable et du carboplatine ont été respectivement d’environ 6 heures et 1,5 heure. Durant la phase initiale, la majorité du platine libre ultra-filtrable est présent sous forme de carboplatine. La demi-vie terminale du platine plasmatique total est de 24 heures. Environ 87% du platine plasmatique est lié aux protéines dans les 24 heures suivant l’administration.
Le carboplatine est principalement éliminé dans l’urine, avec une récupération du platine administré d’environ 70% en 24 heures. La plus grande partie du médicament est excrétée durant les six premières heures. Les clairances corporelles totales et rénales du platine libre ultra-filtrable sont corrélées au débit de filtration glomérulaire, mais non à la sécrétion tubulaire.
Elimination
Des variations de trois à quatre fois de la clairance du carboplatine ont été rapportées chez des patients pédiatriques (voir rubriques 4.2 et 4.4). Comme pour les patients adultes, des données de la littérature suggèrent que la fonction rénale peut contribuer aux variations de la clairance du carboplatine.
Linéarité/non-linéarité
A la suite de l’administration de carboplatine chez l’homme, il est observé une relation linéaire entre la dose et les concentrations plasmatiques de platine total et libre ultra-filtrable. La surface sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps pour le platine total présente également une relation linéaire avec la dose quand la clairance de la créatinine est ≥ 60 mL/min.
5.3. Données de sécurité préclinique
Eau pour préparations injectables.
Le carboplatine peut interagir avec l’aluminium et former un précipité noir. Les aiguilles, seringues, cathéters ou kits pour administration I.V. contenant des éléments en aluminium pouvant entrer en contact avec le carboplatine ne doivent pas être utilisés pour la préparation ou l’administration du carboplatine.
2 ans.
Après dilution :
CARBOPLATINE ARROW LAB peut être dilué dans du glucose à 5 % et administré en perfusion intraveineuse. La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 56 jours à des concentrations finales de 0,2 mg/mL et 3,5 mg/mL lorsque le produit est conservé entre 2 °C et 8 °C dans des poches de perfusion en non-PVC (polyoléfine) et à l'abri de la lumière.
CARBOPLATINE ARROW LAB peut aussi être dilué dans du chlorure de sodium à 0,9% et administré en perfusion intraveineuse. La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée à des concentrations finales de 0,2 mg/mL et 3,5 mg/mL lorsque le produit est conservé pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C et jusqu’à 8 heures à 22 °C dans des poches de perfusion en non-PVC (polyoléfine) et à l'abri de la lumière.
Toutefois, d’un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et en cours et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C sauf en cas de dilution réalisée dans des conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.
6.4. Précautions particulières de conservation
Conserver à une température inférieure à 30 °C.
Conserver les flacons dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
CARBOPLATINE ARROW LAB est conditionné en flacon de 5 mL, 15 mL, 45 mL ou 60 mL en verre clair modulé de type 1, fermé par un bouchon en caoutchouc gris scellé avec un joint en aluminium muni d'un disque en polypropylène.
1 flacon avec 5 mL de solution à diluer pour perfusion contenant 50 mg de carboplatine.
1 flacon avec 15 mL de solution à diluer pour perfusion contenant 150 mg de carboplatine.
1 flacon avec 45 mL de solution à diluer pour perfusion contenant 450 mg de carboplatine.
1 flacon avec 60 mL de solution à diluer pour perfusion contenant 600 mg de carboplatine.
Boîtes de 1 et 10 flacons.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Ce médicament est strictement à usage unique.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé.
Instruction pour la dilution
Le produit doit être dilué avant perfusion, soit dans une solution de glucose pour perfusion à 5 %, soit dans une solution de chlorure de sodium pour perfusion à 0,9% afin d’obtenir de faibles concentrations de l’ordre de 0,5 mg/mL (500 microgrammes/mL).
La solution doit faire l’objet d’une inspection visuelle avant administration afin de s’assurer de l’absence de particules ou d’un changement de coloration. La solution ne doit être administrée que si elle est limpide et dépourvue de particules.
Instructions pour la manipulation sûre des agents antinéoplasiques :
1. Le carboplatine doit être préparé pour administration uniquement par des professionnels expérimentés à l’utilisation sécurisée des agents chimiothérapeutiques.
2. Cette préparation doit être réalisée dans une zone dédiée.
3. Des gants de protection, un masque facial et des vêtements de protection doivent être portés.
4. Des précautions doivent être prises afin d’éviter un contact accidentel du produit avec les yeux. En cas de contact avec les yeux, laver à l'eau et/ou au sérum physiologique.
5. La préparation cytotoxique ne doit pas être manipulée par une femme enceinte.
6. Des soins et précautions adéquats doivent être pris pour l’élimination du matériel (seringues, aiguilles, etc.) utilisé pour la reconstitution de médicaments cytotoxiques. Le matériel supplémentaire et les déchets organiques doivent être éliminés en les plaçant dans des doubles poches scellées en polyéthylène et incinérés à une température de 1 000 °C.
7. La surface de travail doit être recouverte de papier absorbant jetable à revers plastifié.
8. Utiliser des adaptateurs Luer-Lock sur la totalité des seringues et kits. Des aiguilles de gros calibre sont recommandées afin de minimiser la pression et la formation éventuelle d’un aérosol. La formation d’un aérosol peut également être réduite par l’emploi d’une aiguille ventilée.
La compatibilité de la solution de carboplatine pour perfusion a été testée avec des dispositifs d'administration représentatifs, sans PVC (polyoléfine) représentatifs.
Élimination
"Les restes du médicament ainsi que tous les dispositifs qui ont été utilisés pour la reconstitution, la dilution et l'administration doivent être détruits conformément aux procédures standard de l'hôpital applicables aux agents antinéoplasiques, dans le respect de la législation en vigueur relative à l'élimination des déchets dangereux".
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
VAULT14, LEVEL 2
VALLETTA WATERFRONT
FLORIANA, FRN 1914
MALTE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 550 968 1 8 : 15 mL en flacon (verre). Boîte de 1.
· 34009 550 968 2 5 : 45 mL en flacon (verre). Boîte de 1.
· 34009 550 968 3 2 : 60 mL en flacon (verre). Boîte de 1.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
{JJ mois AAAA}
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I
Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
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