ANSM - Mis à jour le : 29/06/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

DORZOLAMIDE/TIMOLOL ZENTIVA 20 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque millilitre contient 20 mg de dorzolamide (correspondant à du chlorhydrate de dorzolamide) et 5 mg de timolol (correspondant à du maléate de timolol).

Excipient à effet notoire : chaque millilitre du collyre en solution contient 0.075 mg de chlorure de benzalkonium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Collyre en solution.

Solution claire, légèrement visqueuse, incolore, aqueuse.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

DORZOLAMIDE/TIMOLOL ZENTIVA est indiqué dans le traitement de la pression intra-oculaire élevée (PIO) chez les patients présentant un glaucome à angle ouvert, ou un glaucome pseudo-exfoliatif, lorsqu'une monothérapie par bêta-bloquant administrée par voie oculaire est insuffisante.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La dose est d'une goutte de DORZOLAMIDE/TIMOLOL ZENTIVA dans le cul de sac conjonctival de(s) l'œil (des yeux) atteint(s), deux fois par jour.

En cas d'utilisation concomitante avec un autre collyre, l'autre collyre doit être administré à 10 minutes d'intervalle au moins.

Les patients doivent être avertis de se laver les mains avant utilisation de ce collyre et d'éviter de mettre en contact l'embout du flacon avec l'œil ou les parties avoisinantes.

Les patients doivent aussi être avertis que les solutions ophtalmiques, incorrectement manipulées, peuvent être contaminées par des bactéries communes, connues pour entraîner des infections oculaires. L'usage de solutions contaminées peut provoquer des lésions graves de l'œil et par la suite une perte de la vision.

Les patients doivent être informés de la manipulation correcte de DORZOLAMIDE/TIMOLOL ZENTIVA.

Population pédiatrique

L'efficacité n'a pas été établie chez l'enfant.

La tolérance chez l'enfant de moins de 2 ans n'a pas été établie (voir rubrique 5.1. pour plus d'informations sur la tolérance chez l'enfant de 2 ans ou plus et de moins de 6 ans).

Mode d’administration

1. La capsule inviolable sur le col du flacon doit être intacte avent que le produit ait été utilisé pour la première fois. Un espace entre le flacon et le capuchon est normal que lorsque le flacon n’a jamais été ouvert.

2. Le capuchon du flacon doit être retiré.

3. Le patient doit pencher la tête vers l’arrière et tirer doucement la paupière inférieure vers le bas afin de former une petite poche entre l’œil et la paupière.

4. Le flacon doit être retourné puis pressé jusqu’à ce qu’une goutte unique soit délivré dans l’œil. L’ŒIL OU LA PAUPIERE NE DOIVENT PAS ENTRER EN CONTACT AVEC L’EXTREMITE DU FLACON.

5. Après l’utilisation de DORZOLAMIDE/TIMOLOL ZENTIVA, appuyez un doigt sur l’angle de l’œil, du côté du nez pendant deux minutes. En utilisant l'occlusion nasolacrimale ou en fermant les paupières pendant 2 minutes, l'absorption systémique est réduite. Cela peut entraîner une diminution des effets secondaires systémiques et une augmentation de l'activité locale. 6. Si vous avez besoin d’utiliser le collyre dans les deux yeux, répétez les étapes pour l’autre œil.

7. Remettez le capuchon et fermez le flacon immédiatement après son utilisation.

4.3. Contre-indications  

DORZOLAMIDE/TIMOLOL ZENTIVA est contre-indiqué chez les patients ayant :

· une hypersensibilité à l'un ou aux deux principes actifs ou à l'un des excipients (listés en rubrique 6.1).

· une maladie réactive des voies aériennes incluant un asthme ou un antécédent d'asthme, ou une broncho-pneumopathie chronique obstructive sévère,

· une bradycardie sinusale, un syndrome de dysfonctionnement sinusal, un bloc sino-auriculaire, un bloc auriculo-ventriculaire de second ou troisième degré non contrôlé par un pacemaker, une insuffisance cardiaque patente, un choc cardiogénique,

· une insuffisance rénale sévère (CrCl < 30 ml/mn) ou une acidose hyperchlorémique.

Les contre-indications ci-dessus proviennent de celles de chacun des constituants et ne sont pas uniquement spécifiques de l'association.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Réactions cardio-vasculaires/respiratoires

Comme les autres agents ophtalmiques administrés par voie topique, le timolol est absorbé par voie systémique. Le composant bêta-adrénergique du produit, le timolol, entraîne les mêmes types d’effets indésirables, notamment cardio-vasculaires et pulmonaires, que ceux provoqués par les bêtabloquants systémiques. L’incidence des événements indésirables systémiques après une administration ophtalmologique topique est moindre qu’avec une administration systémique. Pour réduire l’absorption systémique, veuillez-vous reporter à la rubrique 4.2.

Réactions cardiaques

Chez les patients atteints de maladies cardio-vasculaires (par exemple, coronaropathie, syndrome de Prinzmetal, insuffisance cardiaque) et d’hypotension, un traitement par les bêtabloquants doit être soigneusement évalué, et l’utilisation d’autres substances actives doit être envisagée. En cas de maladies cardio-vasculaires, les signes de détérioration de ces pathologies et l’apparition d’événements indésirables doivent être surveillés.

Compte tenu de leur effet négatif sur le temps de conduction, les bêtabloquants ne doivent être administrés qu’avec précaution chez les patients présentant un bloc auriculo-ventriculaire du premier degré.

Réactions vasculaires

Les patients atteints de troubles circulatoires périphériques sévères (notamment, forme sévère de la maladie et du syndrome de Raynaud) doivent être traités avec précaution.

Réactions respiratoires

Des réactions respiratoires notamment le décès par bronchospasme chez des patients asthmatiques, ont été rapportées après administration de certains bêta-bloquants ophtalmiques. DORZOLAMIDE/ TIMOLOL ZENTIVA doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) légère à modérée et uniquement si le bénéfice éventuel prévaut sur le risque potentiel.

Insuffisance hépatique

Ce médicament n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique et doit donc être utilisé avec précaution chez de tels patients.

Immunologie et hypersensibilité

Comme pour tous les autres médicaments à usage ophtalmique administrés par voie locale, ce médicament peut passer dans la circulation générale. Le dorzolamide contient un groupe sulfonamido commun aux sulfonamides. Par conséquent, les mêmes types d'effets secondaires que ceux observés avec les sulfonamides par voie générale peuvent survenir par voie locale, y compris des réactions sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique. En cas de réactions graves ou d'hypersensibilité, ce médicament doit être arrêté.

Des effets secondaires oculaires, identiques à ceux observés avec le collyre à base de chlorhydrate de dorzolamide ont été observés avec ce médicament. Si de telles réactions surviennent, l'arrêt de ce médicament doit être envisagé.

Les patients prenant des bêta-bloquants et ayant des antécédents d'atopie ou des antécédents de réactions anaphylactiques sévères à divers allergènes peuvent être plus réactifs à des administrations répétées de tels allergènes et ne pas répondre aux doses habituelles d'adrénaline utilisées pour traiter de telles réactions anaphylactiques.

Traitement concomitant

L’effet sur la pression intra-oculaire ou les effets connus des bêtabloquants systémiques peuvent être majorés lorsque le timolol est administré à des patients recevant déjà un agent bêtabloquant systémique. La réponse de ces patients doit être étroitement surveillée. L’utilisation de deux inhibiteurs bêta-adrénergiques locaux n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

L’utilisation du dorzolamide et des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique oraux n’est pas recommandée.

Arrêt du traitement

Comme avec les bêta-bloquants utilisés par voie générale, s'il est nécessaire d'arrêter le timolol chez des patients ayant une maladie coronarienne, le traitement sera interrompu progressivement.

Autres effets des bêta-bloquants

Hypoglycémie/diabète

Les bêta-bloquants doivent être administrés avec précautions chez les patients sujets à des épisodes d’hypoglycémie spontanés ou chez les patients atteints de diabète labile, dans la mesure où les bêta-bloquants peuvent masquer les signes et les symptômes d'hypoglycémie aiguë.

Hyperthyroïdie

Le traitement par bêta-bloquants peut aussi masquer les signes d'hyperthyroïdie. Un arrêt brutal du traitement par bêta-bloquants peut précipiter une aggravation des symptômes.

Affections cornéennes

Les collyres contenant des bêtabloquants peuvent induire une sécheresse oculaire. Les patients atteints de pathologies cornéennes doivent être traités avec précaution.

Anesthésie chirurgicale

Les collyres contenant des bêtabloquants peuvent bloquer les effets bêta-agonistes systémiques, par exemple de l’adrénaline. L’anesthésiste doit être informé si le patient est traité par du timolol.

Le traitement par bêta-bloquants peut aggraver les symptômes d'une myasthénie.

Autres effets de l'inhibition de l'anhydrase carbonique

Le traitement par inhibiteurs de l'anhydrase carbonique a été associé à des lithiases urinaires résultant de troubles acidobasiques, particulièrement chez des patients ayant un antécédent de calculs rénaux. Même si l'on n'a pas observé de troubles acidobasiques avec ce médicament, des lithiases urinaires ont été rarement rapportées. Dorzolamide/timolol contient un inhibiteur de l'anhydrase carbonique qui est absorbé par voie générale, les patients ayant un antécédent de calculs rénaux peuvent donc présenter un risque accru de lithiases urinaires lors de l'utilisation de ce médicament.

Autres

La prise en charge des patients ayant un glaucome aigu par fermeture de l'angle nécessite en plus des agents hypotenseurs d'autres mesures thérapeutiques. Ce médicament n'a pas été étudié chez les patients présentant un glaucome aigu par fermeture de l'angle.

Des œdèmes cornéens et des décompensations irréversibles de la cornée ont été décrits chez des patients présentant une altération chronique préexistante de la fonction cornéenne et/ou ayant des antécédents de chirurgie intraoculaire lorsqu'ils sont traités par le dorzolamide. Les patients présentant une diminution du nombre de cellules endothéliales ont plus de risque de développer un œdème cornéen. DORZOLAMIDE/TIMOLOL ZENTIVA doit être prescrit avec prudence chez ces patients.

Un décollement choroïdien a été rapporté avec l’administration de traitements destinés à réduire l’humeur aqueuse (par exemple, timolol, acétazolamide) après des procédures de filtration.

Comme avec d'autres anti-glaucomateux, on a observé chez certains patients une diminution de la réponse au maléate de timolol en collyre lors de traitement prolongé. Cependant, dans des études cliniques au cours desquelles 164 patients ont été suivis pendant au moins trois ans, aucune différence significative de la pression intraoculaire moyenne n'a été observée après stabilisation initiale.

Chlorure de benzalkonium

Ce médicament contient 0,075 mg de chlorure de benzalkonium dans chaque ml. Le chlorure de benzalkonium est connu pour provoquer une irritation des yeux, des symptômes du syndrome de l’œil sec et peut affecter le film lacrymal et la surface de la cornée. Il doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’œil sec et ceux présentant un risque d’endommagement de la cornée. Les patients doivent être surveillés en cas d’utilisation prolongée.

Utilisation de lentilles de contact

Le chlorure de benzalkonium peut être absorbé par les lentilles de contact et changer leur couleur. Les lentilles de contact doivent être retirées avant l'instillation du collyre et peuvent être remises en place 15 minutes après (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Voir rubrique 5.1

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Aucune étude spécifique d'interactions médicamenteuses n'a été faite avec dorzolamide/timolol.

Dans les études cliniques, dorzolamide/timolol a été utilisé sans interaction indésirable patente avec les médicaments suivants : inhibiteurs de l'enzyme de conversion, inhibiteurs des canaux calciques, diurétiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens dont l'aspirine, et des hormones (par exemple estrogènes, insuline, thyroxine).

Il existe un risque d'effets additifs entraînant une hypotension et/ou une bradycardie marquée lorsque des bêta-bloquants en collyre sont administrés simultanément à des inhibiteurs calciques par voie orale, des médicaments diminuant le taux de catécholamines ou des bêta-bloquants adrénergiques, des antiarythmiques (notamment l'amiodarone), des digitaliques, des parasympathomimétiques, la guanéthidine, des narcotiques et des inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO).

Une potentialisation des effets systémiques bêta-bloquants (par exemple diminution de la fréquence cardiaque, dépression) a été rapportée lors de traitements associant les inhibiteurs du CYP2D6 (par ex. quinidine, fluoxétine, paroxétine) et le timolol.

Bien que la DORZOLAMIDE/TIMOLOL ZENTIVA seul n’a pas ou peu d’effet sur la taille de la pupille, des cas de mydriase résultant de l’utilisation simultanée de béta-bloquants ophtalmiques et d’adrénaline (épinéphrine) ont été rapportés occasionnellement.

Les bêta-bloquants peuvent augmenter l'effet hypoglycémiant des antidiabétiques.

Les bêta-bloquants par voie orale peuvent exacerber le rebond de l'hypertension artérielle qui peut suivre l'arrêt de la clonidine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

DORZOLAMIDE/TIMOLOL ZENTIVA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Dorzolamide

Aucune donnée clinique adéquate n’est disponible sur des grossesses exposées. Chez le lapin, le dorzolamide a entraîné des effets tératogènes à des doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3).

Timolol

Aucune donnée adéquate n’est disponible sur l’utilisation du timolol chez la femme enceinte. Le timolol ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf en cas de nécessité. Pour réduire l’absorption systémique, veuillez-vous reporter à la rubrique 4.2. Des études épidémiologiques n’ont révélé la survenue d’aucune malformation, mais ont mis en évidence un risque de retard de croissance intra-utérin lorsque les bêtabloquants sont administrés par voie orale. En outre, des signes et des symptômes de blocage des récepteurs bêta-adrénergiques (notamment, bradycardie, hypotension, détresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez le nouveau-né lorsque des bêtabloquants ont été administrés jusqu’à l’accouchement. Si dorzolamide/timolol est administré jusqu’à l’accouchement, le nouveau-né doit être surveillé attentivement au cours des premiers jours de la vie.

Allaitement

Il n'y a pas de données concernant l'excrétion de dorzolamide dans le lait maternel. Chez des rates en période de lactation recevant du dorzolamide, on a observé une diminution du poids chez les descendants.

Les bêtabloquants sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, aux doses thérapeutiques de timolol administrées par collyre, il est peu probable que des quantités suffisantes soient présentes dans le lait maternel pour entraîner des symptômes cliniques de blocage des récepteurs bêta-adrénergiques chez le nourrisson.

Pour réduire l’absorption systémique, voir la rubrique 4.2.

L'allaitement n'est pas recommandé si un traitement par DORZOLAMIDE/TIMOLOL ZENTIVA 20 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution est nécessaire.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Aucune étude sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été menée.

Des effets indésirables possibles tels que vision trouble, peuvent altérer l'aptitude de certains patients à conduire et/ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Dans les études cliniques réalisés sur l’association chlorhydrate de dorzolamide + maléate de timolol collyre en solution, les effets indésirables observés étaient cohérents avec ceux précédemment rapportés avec le chlorhydrate de dorzolamide et/ou le maléate de timolol.

Au cours des études cliniques, 1 035 patients ont été traités avec l’association chlorhydrate de dorzolamide + maléate de timolol, collyre en solution. Approximativement 2,4 % d'entre eux ont arrêté le traitement par ce médicament en raison d'événements indésirables oculaires et approximativement 1,2 % des patients ont arrêté le traitement en raison d'événements indésirables locaux évocateurs d'allergie ou d'hypersensibilité (tels que inflammation de la paupière et conjonctivite).

Comme les autres médicaments ophtalmiques administrés par voie topique, le timolol est absorbé dans la circulation systémique. Ce phénomène peut entraîner des effets indésirables similaires à ceux observés avec les bêtabloquants systémiques. L’incidence des effets indésirables systémiques après l’administration d’un collyre par voie topique est inférieure à celle d’une administration systémique. Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec l’association chlorhydrate de dorzolamide + maléate de timolol, collyre en solution ou l'un de ses composants soit au cours des études cliniques soit depuis la mise sur le marché :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

* Ces effets indésirables ont également été observés avec l’association chlorhydrate de dorzolamide + maléate de timolol depuis sa mise sur le marché.

** Des effets indésirables ont été observés avec des béta-bloquants ophtalmiques et peuvent potentiellement survenir avec l’association chlorhydrate de dorzolamide + maléate de timolol

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Il n'existe pas de données chez l'homme concernant un surdosage par ingestion accidentelle ou volontaire de l’association chlorhydrate de dorzolamide + maléate de timolol, collyre en solution.

Symptômes

Il y a eu des cas de surdosage accidentel avec le maléate de timolol solution ophtalmique se traduisant par des effets systémiques identiques à ceux observés avec les bêta-bloquants par voie générale tels que étourdissements, céphalées, dyspnée, bradycardie, bronchospasme, et arrêt cardiaque. Les symptômes les plus fréquents observés avec un surdosage en dorzolamide sont un déséquilibre électrolytique, l'apparition d'une acidose et des effets possibles sur le système nerveux central.

Il n'existe qu'un nombre limité de données disponibles chez l'homme concernant un surdosage par ingestion accidentelle ou volontaire de chlorhydrate de dorzolamide. Les effets suivants ont été rapportés à la suite d'une ingestion orale : somnolence ; en application locale : nausées, étourdissements, céphalées, fatigue, rêves anormaux et dysphagie.

Traitement

Le traitement doit être symptomatique et adapté. Le ionogramme sanguin (en particulier le potassium) et le pH sanguin doivent être surveillés. Les études ont montré que le timolol n'est pas facilement dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antiglaucomateux et myotiques, bêta-bloquants, Timolol, associations, code ATC : S01ED51.

Mécanisme d’action

Dorzolamide/Timolol Zentiva, collyre en solution est une association de deux constituants : le chlorhydrate de dorzolamide et le maléate de timolol. Chacun de ces deux constituants diminue la pression intra-oculaire élevée en réduisant la sécrétion d'humeur aqueuse par un mécanisme d'action différent.

Le chlorhydrate de dorzolamide est un puissant inhibiteur de l'anhydrase carbonique humaine, de type II. L'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les procès ciliaires de l'œil diminue la sécrétion d'humeur aqueuse, en ralentissant probablement la formation des ions bicarbonates avec une diminution secondaire du transport du sodium et des liquides. Le maléate de timolol est un agent non sélectif des récepteurs béta-adrénergiques. Le mécanisme d'action précis du maléate de timolol dans la réduction de la pression intra-oculaire n'est pas clairement établi à l'heure actuelle, bien qu'une étude avec la fluorescéine et des études de tonographie indiquent que l'action principale peut être une réduction de la formation de l'humeur aqueuse. Cependant, dans quelques études une augmentation légère de l'écoulement de l'humeur aqueuse a également été observée.

L'association de ces deux agents a un effet additif sur la réduction de la pression intra-oculaire (PIO) par rapport à chacun des constituants administrés séparément.

Après administration locale, ce médicament diminue l'élévation de la pression intra-oculaire, associée ou non à un glaucome. Une pression intra-oculaire élevée est un facteur de risque majeur dans la pathogénie des altérations du nerf optique et de la perte du champ visuel due au glaucome. Dorzolamide/Timolol, collyre en solution réduit la pression intra-oculaire sans avoir les effets secondaires des myotiques comme la cécité nocturne, les spasmes d'accommodation et la contraction pupillaire.

Effets pharmacodynamiques

Effets cliniques

Des études cliniques allant jusqu'à 15 mois ont été menées pour comparer l'effet sur la réduction de la PIO de l’association chlorhydrate de dorzolamide + maléate de timolol, collyre en solution, administré deux fois par jour (le matin et le soir au coucher), par rapport à celui de timolol 0,5 % et de dorzolamide 2,0 % seuls ou en association, chez des patients présentant un glaucome ou une hypertension oculaire et pour lesquels un traitement associé a été considéré dans les essais comme adapté. Des patients non traités et des patients insuffisamment contrôlés par le timolol en monothérapie ont été inclus. La majorité des patients étaient traités par collyre bêta-bloquant en monothérapie avant d'être enrôlés dans l'étude. Dans une analyse groupée des études, l'effet de l’association chlorhydrate de dorzolamide + maléate de timolol, collyre en solution, administré deux fois par jour sur la réduction de la PIO était supérieur à celui d'une monothérapie par dorzolamide 2 % administré trois fois par jour ou timolol 0,5 % administré deux fois par jour. L'effet de l’association chlorhydrate de dorzolamide + maléate de timolol, collyre en solution, administré deux fois par jour sur la réduction de la PIO était similaire à celui d'un traitement concomitant de dorzolamide et de timolol administré deux fois par jour. L'effet de Dorzolamide/Timolol, collyre en solution, administré deux fois par jour sur la réduction de la pression intra-oculaire a été démontré à différents moments de la journée et cet effet s'est maintenu pendant l'administration au long cours

Population pédiatrique

Une étude contrôlée de 3 mois a été conduite, avec comme objectif principal de documenter la tolérance du chlorhydrate de dorzolamide en solution ophtalmique à 2 % chez l'enfant de moins de 6 ans. Dans cette étude, 30 patients de 2 ans ou plus et de moins de 6 ans, dont la pression intra-oculaire n'était pas contrôlée de façon suffisante par dorzolamide ou timolol en monothérapie ont reçu l’association chlorhydrate de dorzolamide + maléate de timolol, collyre en solution dans une phase en ouvert. L'efficacité chez ces patients n'a pas été établie. Dans ce petit groupe de patients, l'administration biquotidienne de l’association chlorhydrate de dorzolamide + maléate de timolol, collyre en solution a généralement été bien tolérée, 19 patients ont terminé le traitement et 11 l'ont arrêté pour intervention chirurgicale, modification du traitement médical, ou autres raisons.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Chlorhydrate de dorzolamide

Contrairement aux inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale, l'administration locale de chlorhydrate de dorzolamide permet une action directe du principe actif sur l'œil à des doses substantiellement plus basses et donc une exposition systémique plus faible. Dans les essais cliniques, la conséquence a été une réduction de la PIO sans perturbation de l'équilibre acidobasique, ni des troubles électrolytiques, caractéristiques des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique administrés par voie orale.

Par voie locale, le dorzolamide passe dans la circulation générale. Pour évaluer la possibilité d'une inhibition de l'anhydrase carbonique systémique après administration locale, les concentrations du principe actif et de ses métabolites ont été mesurées dans les globules rouges et le plasma, ainsi que l'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les globules rouges. Lors d'une administration chronique, le dorzolamide s'accumule dans les globules rouges par suite d'une liaison sélective à l'AC-II alors que des concentrations extrêmement faibles du principe actif sous forme libre sont maintenues dans le plasma.

La molécule mère est transformée en métabolite N-déséthyl qui inhibe l'AC-II de façon moins puissante mais inhibe aussi une isoenzyme moins active (l'AC-I). Ce métabolite s'accumule également dans les globules rouges où il se lie surtout avec l'AC-I. Le dorzolamide se fixe modérément aux protéines plasmatiques (environ 33 %).

Le dorzolamide est surtout excrété inchangé dans les urines ; son métabolite est aussi éliminé dans les urines. Après le traitement, le dorzolamide se libère des globules rouges de façon non linéaire, ce qui entraîne une diminution rapide de la concentration initiale du médicament suivie d'une phase d'élimination plus lente avec une demi-vie d'environ quatre mois.

Lorsque le dorzolamide a été administré par voie orale pour simuler une exposition systémique maximale consécutive à une administration oculaire au long cours, l'état d'équilibre a été atteint en 13 semaines.

A l'état d'équilibre, il n'y avait virtuellement pas de principe actif sous forme libre ni de métabolite dans le plasma ; l'inhibition de l'AC dans les globules rouges a été inférieure à celle nécessaire à l'obtention d'un effet pharmacologique sur la fonction rénale ou la respiration. Des résultats identiques de pharmacocinétique furent observés après administration locale prolongée de chlorhydrate de dorzolamide. Néanmoins, quelques patients âgés présentant une insuffisance rénale (CrCl estimée à 30-60 ml/min.) ont eu des concentrations en métabolite plus élevées dans les globules rouges, mais aucune différence significative sur l'inhibition de l'anhydrase carbonique et aucun effet secondaire systémique cliniquement significatif n'ont été imputés directement à ces données.

Maléate de timolol

Dans une étude sur les concentrations plasmatiques du principe actif chez six patients, l'exposition systémique au timolol fut déterminée après administration locale de maléate de timolol solution ophtalmique à 0,5 % deux fois par jour. Les concentrations plasmatiques moyennes après la prise du matin étaient en moyenne de 0,46 ng/ml et de 0,35 ng/ml après la prise de l'après-midi.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Le profil de tolérance oculaire et générale des constituants pris séparément est bien établi.

Dorzolamide

Chez des lapins ayant reçu des doses maternotoxiques de dorzolamide associées à une acidose métabolique, des malformations des corps vertébraux ont été observées.

Timolol

Des études chez l'animal n'ont pas montré d'effets tératogènes.

De plus, on n'a observé aucun effet secondaire oculaire chez des animaux traités par voie locale avec du chlorhydrate de dorzolamide et du maléate de timolol administrés seuls ou simultanément. Les études in vitro et in vivo effectuées avec chacun des constituants n'ont pas révélé de pouvoir mutagène. Par conséquent, aucun risque significatif en matière de tolérance n'est attendu chez l'homme aux doses thérapeutiques de DORZOLAMIDE/TIMOLOL ZENTIVA

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Mannitol (E421), hydroxyéthylcellulose, citrate de sodium (E331), hydroxyde de sodium (E524) (pour l'ajustement du pH), chlorure de benzalkonium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

Ce médicament ne doit pas être utilisé plus de 28 jours après la première ouverture du flacon.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon blanc, opaque, en polyéthylène moyenne densité avec un embout compte-goutte scellé en PEBD et un bouchon en PEHD avec une fermeture inviolable. Le flacon contient 5 ml de solution ophtalmique.

Boîte de 1, 3 ou 6 flacons de 5 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 218 096 3 3 : 5 ml en flacon (PE) avec embout compte-gouttes (PEBD), boîte de 1.

· 34009 218 099 2 3 : 5 ml en flacon (PE) avec embout compte-gouttes (PEBD), boîte de 3.

· 34009 218 100 0 4 : 5 ml en flacon (PE) avec embout compte-gouttes (PEBD), boîte de 6.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

A compléter ultérieurement par le titulaire.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

A compléter ultérieurement par le titulaire.

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

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