ANSM - Mis à jour le : 22/02/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

METHYLPREDNISOLONE HIKMA 40 mg, poudre pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque flacon de METHYLPREDNISOLONE HIKMA 40 mg, poudre pour solution injectable, contient 53 mg de succinate de méthylprednisolone sodique, équivalent à 40 mg de methylprednisolone.

Excipient(s) à effet notoire : Ce médicament contient 1 mmol de sodium (23 mg) par dose de 40 mg, c.-à-d. que le médicament est essentiellement “sans sodium”.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution injectable.

Chaque flacon de succinate de méthylprednisolone sodique contient une poudre amorphe, blanche ou presque blanche.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

La méthylprednisolone est indiquée pour le traitement de toute affection nécessitant l'effet intense et rapide de corticostéroïdes, telle que :

· États allergiques :

o Asthme bronchique

o Rhinite allergique saisonnière et pérenne sévère

o Œdème angioneurotique

o Anaphylaxie

· Maladies dermatologiques :

o Érythème polymorphe sévère (syndrome de Stevens-Johnson).

· Maladies gastro-intestinales :

o Maladie de Crohn

o Colite ulcéreuse

· Affections neurologiques :

o Exacerbations aiguës de sclérose en plaque sur fond de rechute-rémission

o Œdème cérébral secondaire provoqué par une tumeur cérébrale

· Maladies respiratoires :

o Aspiration du contenu gastrique

o Tuberculose pulmonaire fulminante ou disséminée (avec chimiothérapie anti-tuberculeuse appropriée)

· Divers :

o Méningite TBC (avec chimiothérapie anti-tuberculeuse appropriée)

o Transplantation

4.2. Posologie et mode d'administration  

La méthylprednisolone peut être administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire, la méthode privilégiée en cas d'urgence étant l'injection intraveineuse administrée sur une durée appropriée.

Posologie

Lorsque la méthylprednisolone est administrée à forte dose par voie intraveineuse, il doit être administré sur une période d'au moins 30 minutes. Les doses allant jusqu'à 250 mg doivent être administrées par voie intraveineuse sur une période d'au moins cinq minutes.

Les effets indésirables peuvent être réduits au minimum en choisissant la dose efficace la plus faible et la durée minimum (voir rubrique 4.4).

Adultes

La posologie doit varier en fonction de la sévérité de la maladie, la dose initiale étant de 10 à 500 mg. Pour le traitement des réactions de rejet de greffe après une transplantation, une dose allant jusqu'à 1 g/jour peut être nécessaire. Bien que les doses et les protocoles variaient dans les études sur le succinate de méthylprednisolone sodique dans le traitement des réactions de rejet de greffe, la littérature publiée corrobore l'utilisation de doses de ce niveau, les doses de 500 mg à 1 g étant les plus communément utilisées en cas de rejet aigu. Le traitement avec de telles doses doit se limiter à une période de 48-72 heures jusqu'à ce que l'état du patient soit stabilisé, car les traitements prolongés avec des doses élevées de corticostéroïdes peuvent induire des effets indésirables graves liés à ces médicaments (voir les rubriques 4.4 et 4.8).

Population pédiatrique

Dans le traitement d'indications nécessitant des doses élevées, telles que les affections hématologiques, rhumatologiques, rénales et dermatologiques, la posologie recommandée est de 30 mg/kg/jour jusqu'à un maximum de 1 g/jour. Cette posologie peut être reconduite pour trois cycles consécutifs chaque jour ou tous les deux jours. Pour le traitement des réactions de rejet de greffe après une transplantation, la dose recommandée est de 10 à 20 mg/kg/jour pendant un maximum de 3 jours jusqu'à un maximum de 1 g/jour. Pour le traitement des états asthmatiques, la dose recommandée est de 1 à 4 mg/kg/jour pendant 1 à 3 jours.

Patients âgés :

La méthylprednisolone est principalement utilisée à court terme dans les affections aiguës. Aucune information n'indique qu'un changement de posologie est justifié chez les personnes âgées. Cependant, le traitement des patients âgés doit être planifié en tenant compte des conséquences plus graves des effets indésirables courants des corticostéroïdes chez les personnes âgées et une surveillance clinique étroite est nécessaire (voir Rubrique 4.4).

Les recommandations détaillées concernant la posologie chez l'adulte sont les suivantes :

Dans le cas de réactions anaphylactiques, il convient tout d'abord d'administrer de l'adrénaline ou de la noradrénaline pour obtenir un effet hémodynamique, puis une injection intraveineuse de méthylprednisolone (succinate de méthylprednisolone sodique) avec d'autres procédures acceptées. Certaines données indiquent que les corticostéroïdes sont bénéfiques en termes de préventions d'attaques récurrentes de réactions anaphylactiques aiguës grâce à leur effet hémodynamique prolongé.

Dans les réactions de sensibilité, la méthylprednisolone peut offrir un soulagement des symptômes dans un délai de trente minutes à deux heures. Chez les patients présentant un état asthmatique, la méthylprednisolone peut être administré à une dose de 40 mg par voie intraveineuse, et l'administration répétée en fonction de la réponse du patient. Chez certains patients asthmatiques, il peut être avantageux d'administrer le produit sous forme de perfusion lente au goutte-à-goutte sur une période de plusieurs heures.

Dans les réactions de rejet de greffe suite à une transplantation, des doses allant jusqu'à 1 g par jour ont été utilisées pour supprimer les crises de rejet. En cas de rejet aigu, des doses de 500 mg à 1 g sont communément utilisées. Le traitement doit être poursuivi uniquement jusqu'à ce que l'état du patient soit stabilisé, habituellement pas au-delà de 48-72 heures.

Dans le cas d'un œdème cérébral, les corticostéroïdes sont utilisés pour réduire ou prévenir un œdème cérébral associé aux tumeurs cérébrales (primaires ou métastatiques).

Chez les patients présentant un œdème dû à une tumeur, la réduction progressive de la dose de corticostéroïde semble être importante afin d'éviter un effet de rebond avec augmentation de la pression intracrânienne. Si un gonflement cérébral est observé au fur et à mesure que la dose est diminuée (après avoir écarté l'hypothèse d'un saignement intracrânien), des doses plus importantes et plus fréquentes peuvent être à nouveau administrées par voie parentérale. Les patients présentant certaines maladies malignes peuvent avoir besoin de rester sous traitement de corticostéroïdes par voie orale pendant des mois, voire à vie. Des doses similaires ou plus élevées peuvent être utilisées pour contrôler un œdème cérébral pendant une radiothérapie.

Les posologies suivantes sont données à titre indicatif pour les œdèmes dus à des tumeurs cérébrales.

⁽¹⁾ Fox JL, MD. "Use of Methylprednisolone in Intracranial Surgery" Medical Annals of the District of Columbia, 34:261 265, 1965.

⁽²⁾ Cantu RC, MD Harvard Neurological Service, Boston, Massachusetts. Lettre archivée, The Upjohn Company (Février 1970).

But : arrêter le traitement après un total de 10 jours.

Dans le traitement d'exacerbations aiguës de sclérose en plaque chez l'adulte, la dose recommandée est de 1 g par jour pendant 3 jours. La méthylprednisolone doit être administré sous forme de perfusion intraveineuse sur une période d'au moins 30 minutes.

Dans d’autres indications, la posologie initiale varie entre 10 et 500 mg selon le problème clinique traité. Des doses plus fortes peuvent être nécessaires pour la prise en charge à court terme d'affections sévères, aiguës. La dose initiale, jusqu'à 250 mg, doit être administrée par voie intraveineuse pendant au moins 5 minutes, les doses supérieures à 250 mg devant être administrées par voie intraveineuse sur une période d'au moins 30 minutes. Les doses ultérieures peuvent être administrées par voie intraveineuse ou intramusculaire à intervalles dictés par la réponse du patient et son état clinique. Le traitement par corticostéroïdes est un traitement supplémentaire et ne remplace pas le traitement conventionnel.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients listés dans la rubrique 6.1.

Les contre-indications habituelles concernant l'utilisation systémique ou locale de corticostéroïdes doivent être respectées. La méthylprednisolone est contre-indiquée dans le cas d'une hypersensibilité connue au produit et ses composants, et dans les infections systémiques d'origine fongique ou autre à moins qu'un traitement spécifique anti-infectieux n'ait été mis en place. Pour l'administration intrathécale, puisque des rapports d'événements cliniques graves ont été associés à cette voie d'administration. Les préparations de corticostéroïdes par voie intramusculaire sont contre-indiquées en cas de purpura thrombopénique idiopathique.

Œdème cérébral associé au paludisme.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde spéciales

· Les effets indésirables peuvent être réduits au minimum en choisissant la dose efficace la plus faible et la durée au minimum. Un examen fréquent des patients est nécessaire pour titrer la dose de manière appropriée par rapport à l'activité de la maladie (voir rubrique 4.2).

· Une atrophie de la corticosurrénale apparaît lors d'un traitement prolongé et peut persister pendant des mois après l'arrêt du traitement. Le sevrage de corticostéroïdes suite à un traitement prolongé doit donc toujours être progressif afin d'éviter l'exacerbation aiguë de la maladie, une insuffisance surrénale aiguë ou une polyartérite par effet rebond. La diminution sera progressive pendant plusieurs semaines ou plusieurs mois selon la dose et la durée du traitement. Toute maladie, tout traumatisme ou toute anesthésie ou procédure chirurgicale intervenant au cours d'un traitement prolongé devra impliquer l'augmentation temporaire de la dose ; si les corticostéroïdes ont été arrêtés après un traitement prolongé, ils pourraient devoir être réintroduits temporairement.

Après traitement systémique d'une maladie par corticostéroïdes pendant une période de 3 semaines maximum, un sevrage soudain est approprié si le médecin considère qu'une rechute est peu probable. Le sevrage soudain de doses allant jusqu'à 32 mg par jour de méthylprednisolone pendant un maximum de 3 semaines est peu susceptible d'entraîner une suppression cliniquement significative de l'axe HHS chez la plupart des patients. Chez les groupes de patients suivants, le retrait progressif du traitement par corticostéroïdes systémiques doit être envisagé après un traitement d'une durée de 3 semaines ou moins :

o Les patients ayant reçu des cycles répétés de traitement systémique par corticostéroïdes, particulièrement si le traitement a duré plus de 3 semaines

o Lorsqu'un traitement court a été prescrit dans un délai d'un an après l'arrêt d'un traitement à long terme (plusieurs mois ou plusieurs années).

o Les patients susceptibles de souffrir d'insuffisance de la fonction du cortex surrénalien non due au traitement par corticostéroïdes exogènes.

o Patients recevant des doses systémiques de corticostéroïdes supérieures à 32 mg de méthylprednisolone par jour.

o Patients recevant des doses répétées le soir.

· Puisque la sécrétion minéralocorticoïde peut être altérée, du sel et/ou un minéralocorticoïde devra être administré simultanément.

· Étant donné que de rares cas de réactions anaphylactiques ont été observés chez des patients recevant un traitement de corticostéroïdes par voie parentérale, les mesures de précaution appropriées doivent être prises avant l'administration, particulièrement lorsque le patient a des antécédents d'allergie médicamenteuse.

· Les corticostéroïdes peuvent masquer certains signes d'infection et de nouvelles infections peuvent apparaître durant leur utilisation. Il peut y avoir une baisse de résistance et une incapacité à localiser l'infection lorsque des corticostéroïdes sont utilisés. Les infections par un pathogène d'origine virale, bactérienne, fongique, protozoaire ou helminthique, quel que soit la partie de l'organisme affectée, peut être associée à l'utilisation de corticostéroïdes seuls ou en combinaison avec d'autres agents immunosuppresseurs affectant l'immunité cellulaire ou humorale, ou la fonction des neutrophiles. Ces infections peuvent être légères mais peuvent aussi être graves et parfois mortelles. Au fur et à mesure que la dose de corticostéroïdes augmente, le taux de survenue de complications infectieuses augmente.

· La varicelle constitue un souci majeur puisque cette maladie normalement bénigne peut être mortelle chez les patients immunodéprimés. Il convient de conseiller aux patients (ou aux parents de patients) sans antécédents clairs de varicelle d'éviter tout contact personnel rapproché avec une varicelle ou un herpès zoster et d'obtenir en urgence des soins médicaux en cas d'exposition. Une immunisation passive avec des immunoglobulines de varicelle/zoster (VZIG) est nécessaire pour les patients exposés et non immunisés recevant des corticostéroïdes systémiques ou en ayant reçu au cours des 3 mois précédents ; celle-ci devra être administrée dans un délai de 10 jours après l'exposition à la varicelle. Si un diagnostic de varicelle est confirmé, la maladie nécessite les soins d'un spécialiste et un traitement urgent. Les corticostéroïdes ne doivent pas être arrêtés et la dose peut devoir être augmentée.

· Les patients et/ou les soignants doivent être avertis des réactions indésirables psychiatriques graves qui pourraient survenir avec la prise de stéroïdes systémiques (voir Rubrique 4.8). Les symptômes apparaissent typiquement sous quelques jours ou quelques semaines après le début du traitement. Les risques peuvent être plus élevés à forte dose ou si l'exposition systémique est importante (voir Rubrique 4.5) bien que le niveau de la dose ne permette pas de prédire l'apparition, le type, la sévérité ou la durée des réactions. La plupart des réactions sont maîtrisées après la réduction de la dose ou le retrait du médicament mais un traitement spécifique peut s'avérer nécessaire. Les patients/soignants doivent être encouragés à obtenir les conseils d'un médecin si des symptômes psychologiques inquiétants apparaissent, particulièrement si une humeur déprimée ou des idéations suicidaires sont suspectées. Les patients/soignants doivent être avertis des troubles psychiatriques pouvant survenir pendant ou immédiatement après la diminution progressive de la dose ou le retrait des stéroïdes systémiques, bien que de telles réactions soient peu fréquentes.

Des soins particuliers sont nécessaires lorsque l'utilisation de corticostéroïdes systémiques est envisagée si les patients ou leurs proches présentent des troubles ou ont des antécédents de troubles affectifs sévères. Ceux-ci incluent une maladie dépressive ou maniaco-dépressive et une psychose antérieure liée aux stéroïdes.

· La rougeole peut s'avérer plus grave ou même fatale chez les patients immunodéprimés. Chez ces adultes ou ces enfants, des précautions particulières doivent être prises pour éviter toute exposition à la rougeole. S'ils sont exposés, une prophylaxie à base d'immunoglobulines (IVIG) poolées administrées par voie intramusculaire peut être indiquée. Il est conseillé aux patients exposés de consulter un médecin sans tarder.

· L'administration de vaccins vivants ou vivants et atténués est contre-indiquée chez les patients recevant des doses immunosuppressives de corticostéroïdes. Les vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés aux patients recevant des doses immunosuppressives de corticostéroïdes ; cependant, la réponse à ces vaccins peut être moindre. Les procédures d'immunisation indiquées peuvent être pratiquées chez les patients recevant des doses non immunosuppressives de corticostéroïdes.

· L'utilisation de corticostéroïdes dans le cas d'une tuberculose active doit être limitée aux cas de tuberculose fulminante ou disséminée où les corticostéroïdes sont utilisés pour la prise en charge de la maladie conjointement à un traitement antituberculeux approprié. Si les corticostéroïdes sont indiqués chez des patients avec une tuberculose latente ou une réactivité à la tuberculine, une surveillance étroite est nécessaire car la maladie peut se réactiver. Pendant un traitement prolongé par corticostéroïdes, ces patients doivent recevoir une chimioprophylaxie.

· Des précautions doivent être prises pour les patients recevant des médicaments cardioactifs tels que la digoxine en raison des troubles électrolytiques/des pertes de potassium qu'entraînent les stéroïdes (voir Rubrique 4.8 Effets indésirables). Des cas d'arythmie cardiaque et/ou de collapsus circulatoire et/ou d'arrêt cardiaque ont été rapportés suite à l'administration rapide de doses importantes de méthylprednisolone par voie intraveineuse (plus de 0,5 g administrés en moins de 10 minutes). Des cas de bradycardie ont été rapporté pendant ou après l'administration de doses importantes de succinate de méthylprednisolone sodique (Méthylprednisolone) et pourraient ne pas être liés à la vitesse ou à la durée de la perfusion.

· L'utilisation prolongée de corticostéroïdes peut produire des cataractes sous-capsulaires postérieures et nucléaires (notamment chez l'enfant) et des glaucomes avec lésion possible du nerf optique. Une surveillance ophtalmique fréquente est nécessaire.

· Des infections fongiques et virales secondaires de l'oeil peuvent aussi être accentuées chez les patients recevant des glucocorticoïdes.

· Les données d'une étude clinique menée pour établir l'efficacité de la méthylprednisolone en cas de choc septique indiquent que la mortalité était plus élevée chez un sous-groupe de patients inclus dans l'étude avec des taux de créatinine sérique élevés ou ayant développé une infection secondaire après le début du traitement par la méthylprednisolone.

· Les injections intramusculaires doivent éviter la zone du muscle deltoïde en raison de la possibilité d'une atrophie tissulaire.

· La méthylprednisolone ne doit pas être utilisée de manière routinière pour traiter les lésions de la tête comme le démontrent les résultats d'une étude multicentrique. Les résultats de l'étude ont mis en évidence une augmentation de la mortalité dans un délai de 2 semaines après la survenue de la lésion chez des patients à qui il avait été administré de la méthylprednisolone, par rapport au placebo (risque relatif de 1,18). Une association de causalité avec le traitement par succinate de méthylprednisolone sodique n'a pas été établie.

· Des lésions hépatiques d'origine médicamenteuse incluant des hépatites aiguës ou l’augmentation des enzymes hépatiques peuvent être une conséquence de l'administration de méthylprednisolone par voie intraveineuse en traitement intermittent cyclique (en général à une dose initiale ≥ 1 g/jour). De rares cas d'hépatoxicité ont été rapportés. Le délai d'apparition peut être de plusieurs semaines ou plus. Dans la majorité des études de cas, la résolution des effets indésirables a été observée après arrêt du traitement. Une surveillance adéquate est par conséquent requise.

Précautions spéciales

Il est nécessaire de prendre des précautions particulières et de surveiller fréquemment les patients lorsque l'utilisation de corticostéroïdes systémiques est envisagée chez des patients présentant les affections suivantes :

· Ostéoporose (les femmes ménopausées sont particulièrement à risque).

· Hypertension ou insuffisance cardiaque congestive.

· Lors de l'utilisation de corticostéroïdes, des troubles psychiques peuvent apparaître tels que : euphorie, insomnie, changements d'humeur, modification de la personnalité et dépression sévère, voire manifestations franchement psychotiques. De plus, une instabilité émotionnelle existante ou des tendances psychotiques peuvent être aggravées par les corticostéroïdes.

· Diabète sucré (ou antécédents familiaux de diabète).

· Antécédents de tuberculose.

· Glaucome (ou antécédents familiaux de glaucome).

· Myopathie antérieure induite par des corticostéroïdes.

· Insuffisance hépatique ou cirrhose.

· Insuffisance rénale.

· Épilepsie.

· Ulcération peptique active ou latente.

· Anastomoses intestinales récentes.

· Des thromboses, incluant des thromboembolies veineuses ont été rapportées chez des patients sous corticostéroïdes. Ainsi, les corticostéroïdes doivent être utilisés avec précautions chez les patients qui ont ou pourraient avoir une prédisposition à la thrombophlébite.

· Abcès ou autres infections à germes pyogènes.

· Colite ulcéreuse.

· Diverticulite.

· Des myopathies aiguës ont été rapportées suite à l'utilisation de doses importantes de corticostéroïdes, survenant le plus souvent chez des patients présentant des troubles de la transmission neuromusculaire (par ex. myasthénie grave) ou des patients recevant un traitement concomitant par des médicaments de type bloquants neuromusculaires (ex. le pacuronium). Cette myopathie aiguë est généralisée, peut impliquer les muscles oculaires et respiratoires et peut entraîner une quadriparésie. Une augmentation du taux de créatine kinase peut se produire. L'amélioration clinique ou la récupération après l'arrêt des corticostéroïdes peut nécessiter plusieurs semaines, voire plusieurs années.

· Herpès simplex oculaire, au cas où il y aurait une perforation de la cornée.

· Hypothyroïdie.

· Syndrome de Cushing.

· Maladies infectieuses exanthémateuses.

· Des sarcomes de Kaposi ont été rapportés chez des patients recevant un traitement par corticostéroïdes. L'arrêt des corticostéroïdes peut aboutir à une rémission clinique.

Troubles visuels

Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d'une corticothérapie par voie systémique ou locale. En cas de vision floue ou d'apparition de tout autre symptôme visuel apparaissant au cours d'une corticothérapie, un examen ophtalmologique est requis à la recherche notamment d'une cataracte, d'un glaucome, ou d'une lésion plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreuse centrale, décrits avec l'administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale.

Crise rénale sclérodermique

Des précautions s’imposent pour les patients souffrant de sclérose systémique, car une incidence accrue de crise rénale sclérodermique (susceptible d’être fatale) accompagnée d’hypertension et d’une diminution du débit urinaire a été signalée en cas d’administration d’une dose journalière de 15 mg ou plus de prednisolone. La pression sanguine et la fonction rénale (créatinine S) doivent dès lors être vérifiées régulièrement. En cas de suspicion de crise rénale, la pression sanguine doit être minutieusement contrôlée.

Personnes âgées

Les effets indésirables courants des corticostéroïdes systémiques peuvent être associés à des conséquences plus graves chez les personnes âgées, notamment l'ostéoporose, l'hypertension, l'hypokaliémie, le diabète, la susceptibilité aux infections et l'amincissement de la peau. Une surveillance clinique étroite est nécessaire pour éviter des réactions menaçant le pronostic vital.

Population pédiatrique

Les corticostéroïdes provoquent un retard de croissance potentiellement irréversible chez le petit-enfant, l'enfant et l'adolescent. Le traitement doit être limité à la dose la plus faible pour la durée la plus courte possible. Afin de réduire au minimum la suppression de l'axe HHS et le retard de croissance, le traitement doit être administré si possible en dose unique un jour sur deux

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 40 mg, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Des convulsions ont été rapportées lors de l'utilisation concomitante de méthylprednisolone et de ciclosporine. Puisque l'administration concomitante de ces agents entraîne une inhibition mutuelle du métabolisme, il est possible que les convulsions et d'autres événements indésirables associés à l'utilisation individuelle de chacun de ces médicaments soient plus susceptibles de se produire.

Les immunosuppresseurs tels que le méthotrexate peuvent avoir un effet synergique sur l'état morbide, permettant éventuellement de réduire la dose de corticostéroïde.

Les médicaments induisant les enzymes hépatiques, tels que la rifampicine, la rifabutine, la carbamazépine, le phénobarbitol, la phénitoïne, la primidone et l’aminoglutéthimide, potentialisent le métabolisme des corticostéroïdes et peuvent réduire leurs effets thérapeutiques. Une augmentation de la dose de méthylprednisolone peut être nécessaire pour l’obtention du résultat souhaité.

Les médicaments qui inhibent le système enzymatique du cytochrome P450 (notamment CYP3A4), tels que l'érythromycine et le kétoconazole peuvent inhiber le métabolisme des corticostéroïdes et donc diminuer leur clairance. Par conséquent, la dose de méthylprednisolone doit être titrée pour éviter une toxicité liée au stéroïde.

Les stéroïdes peuvent réduire les effets des anticholinestérases dans la myasthénie grave. Les effets souhaités des agents hypoglycémiques (y compris l'insuline), des médicaments anti-hypertensifs et des diurétiques sont contre-carrés par les corticostéroïdes alors que les effets hypokaliémiques de l'acétazolamide, des diurétiques de boucle, des diurétiques thiazidiques et de la carbénoxolone sont renforcés.

L'efficacité des anticoagulants coumariniques peut être renforcée par un traitement concomitant à base de corticostéroïdes ; une surveillance étroite du RIN ou du temps de prothrombine est donc nécessaire pour éviter les saignements spontanés.

La clairance rénale des salicylates est augmentée par les corticostéroïdes ; le retrait des stéroïdes peut donc entraîner une intoxication due aux salicylates. Dans l'hypothrombinémie, l'utilisation de salicylates et d'anti-inflammatoires non stéroïdiens en conjonction avec des corticostéroïdes doit se faire avec précaution.

Il a été rapporté que les stéroïdes interagissent avec les agents bloquants neuromusculaires tels que le pancuronium avec une inversion partielle du bloc neuromusculaire.

Les antipsychotiques peuvent provoquer une récidive ou un mauvais contrôle des symptômes du SNC, lorsqu'ils sont utilisés avec la méthylprednisolone, ce qui peut nécessiter un ajustement de la dose.

Les agents sympathomimétiques, comme le salbutamol, peuvent augmenter l'efficacité et potentiellement la toxicité en stimulant la réponse aux agents sympathiques, lorsqu'ils sont utilisés avec de la méthylprednisolone.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Les études effectuées chez l’animal ont permis de montrer que des doses élevées de corticostéroïdes administrées à des femelles gravides peut provoquer des malformations. Cependant, les corticostéroïdes ne semblent pas provoquer de malformations congénitales lorsqu'ils sont administrés à des femmes enceintes. Néanmoins, le succinate de méthylprednisolone sodique doit être utilisé durant la grossesse uniquement dans les cas critiques car les études chez l'homme ne peuvent pas établir la sécurité du produit lors de son utilisation pendant la grossesse.

Certains corticostéroïdes traversent facilement la barrière placentaire. Dans une étude rétrospective, une augmentation de la fréquence de naissances de faible poids a été observée chez des enfants dont la mère avait utilisé des corticostéroïdes. Bien que l'insuffisance surrénalienne soit rare chez les enfants qui ont été exposés aux corticostéroïdes in utero, les enfants exposés à de fortes doses de corticostéroïdes doivent être surveillés avec attention et examinés par rapport au risque d'insuffisance surrénalienne.

L'effet des corticostéroïdes sur l'accouchement n'est pas connu.

Des cataractes ont été observées chez des nouveau-nés dont les mères avaient reçu un traitement de corticostéroïdes à long terme pendant la grossesse.

Allaitement

Les corticostéroïdes sont excrétés dans le lait maternel.

Les corticostéroïdes excrétés dans le lait maternel peuvent supprimer la croissance des nourrissons nourris au sein et perturber la production endogène de glucocorticoïdes. Comme les études sur les corticostéroïdes dans la reproduction chez l'homme sont inadéquates, les corticostéroïdes doivent être utilisés chez les mères qui allaitent uniquement si le bénéfice du traitement est jugé supérieur aux risques éventuels pour l'enfant.

Les bénéfices possibles d'un traitement par corticostéroïdes doivent être soupesés par rapport aux effets indésirables pour la mère et pour l'embryon ou le fœtus avant de donner ce médicament à des femmes enceintes ou qui allaitent, ou à des femmes en âge de procréer.

Fertilité

Il n'a pas été mis en évidence que les corticostéroïdes altèrent la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

L'effet de la méthylprednisolone sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a pas été systématiquement évalué.

Des effets indésirables tels que somnolence, vertige, troubles visuels et fatigue sont possibles après un traitement par corticostéroïdes. Si le patient est affecté, il ne doit pas conduire des véhicules ou utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Dans des circonstances normales, un traitement par méthylprednisolone est considéré comme un traitement à court terme. Cependant, la possibilité d'effets indésirables attribuables au traitement par corticostéroïdes doit être reconnue, notamment quand un traitement à forte dose est utilisé (voir Rubrique 4.4). Ces effets indésirables comprennent :

Très fréquent (³ 1/10)

Fréquent (³ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent (³1/1 000 à < 1/100)

Rare (³1/10 000 à < 1/1 000)

Très rare (< 1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

*Crise rénale sclérodermique

Le nombre d’occurrences d’une crise rénale sclérodermique varie parmi les différentes sous-populations. Le risque le plus élevé a été observé chez les patients souffrant de sclérose systémique diffuse. Le risque le plus faible a été observé chez les patients atteints de sclérose systémique limitée (2 %) et de sclérose systémique juvénile (1 %).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Les signalements de toxicité aiguë et de troubles métaboliques sont rares avec les glucocorticoïdes mais il y en a. Il n'y a pas de syndrome clinique de surdosage aigu avec METHYLPREDNISOLONE HIKMA. Un surdosage aigu peut éventuellement aggraver des états morbides préexistants tels qu'une ulcération des voies gastro-intestinales, des troubles électrolytiques, des infections, un diabète et un œdème. Des fortes doses répétées de méthylprednisolone ont provoqué des nécroses hépatiques et une augmentation du taux d'amylase. Des bradyarythmies, des arythmies ventriculaires et des arrêts cardiaques ont été observés dans des cas d'administration de fortes doses de méthylprednisolone par voie intraveineuse.

Des doses répétées et fréquentes (journalières ou plusieurs fois par semaine) pendant une longue période peuvent entraîner un état cushingoïde. L'éventualité d'une suppression surrénalienne doit être évitée en diminuant progressivement la dose sur une certaine période de temps. En cas de surdosage, aucun antidote spécifique n'est disponible ; le traitement est un traitement d'appui pour gérer les symptômes, notamment respiratoires et cardiovasculaires. En cas de toxicité chronique, les liquides et les électrolytes doivent être étroitement surveillés. Les taux sériques ne sont pas utiles d'un point de vue clinique. La méthylprednisolone est dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Corticostéroïde à usage systémique, code ATC : H02AB04

La méthylprednisolone est un puissant stéroïde anti-inflammatoire. Il a un pouvoir anti-inflammatoire plus important que la prednisolone et moins tendance que celle-ci à entraîner une rétention d'eau et de sodium. Son activité anti-inflammatoire est au moins cinq fois plus importante que celle de l'hydrocortisone.

Le succinate de méthylprednisolone sodique a les mêmes actions métaboliques et anti-inflammatoires que la méthylprednisolone. Lorsqu'ils sont administrés par voie parentérale en quantité équimolaire, les deux composés sont équivalents en termes d'activité biologique. Le pouvoir relatif du succinate de méthylprednisolone sodique et du succinate d'hydrocortisone sodique est d'un rapport d'environ quatre à un, comme l'indique la dépression du nombre d'éosinophiles après administration par voie intraveineuse. Ceci est cohérent avec le pouvoir relatif de la méthylprednisolone et de l'hydrocortisone administrées par voie orale.

La séparation accrue de l'effet des glucocorticoïdes et des minéralocorticoïdes permet de réduire l'incidence de la rétention d'eau et de sodium.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

La pharmacocinétique de la méthylprednisolone est linéaire et indépendante de l’administration.

Absorption

Suite à une perfusion intraveineuse de méthylprednisolone, 30mg/kg pendant une période de 20 minutes ou 1g pendant 30 à 60 minutes, on obtient des pics de concentration plasmatique de méthylprednisolone d'environ 20µg/mL. Des pics de concentration de méthylprednisolone de 42-47µg/100mL ont été rapportés après une seule injection de 40mg IV en bolus chez six hommes adultes volontaires

La méthylprednisolone se lie de manière importante aux protéines plasmatiques, principalement aux globulines et dans une moindre mesure à l'albumine. Seuls les corticostéroïdes non liés ont un effet pharmacologique ou sont métabolisés. Le métabolisme a lieu dans le foie et dans une moindre mesure dans les reins. Les métabolites sont excrétés dans les urines.

Des pics de concentration plasmatique de méthylprednisolone de 33,67 µg/100mL ont été obtenus au bout de deux heures après une injection unique de 40 mg IM à 22 hommes adultes volontaires.

Bien que les pics de concentration obtenus suite à une injection par voie intramusculaire (IM) soient inférieurs à ceux obtenus par voie intraveineuse (IV), les concentrations plasmatiques persistent plus longtemps de telle sorte que le degré d'absorption de la méthylprednisolone est équivalent pour ces deux voies d'administration.

Distribution

La méthylprednisolone est largement distribuée dans tout l'organisme selon un modèle à deux compartiments. Son volume apparent de distribution est d'environ 1,4 mL/kg et sa clairance totale d'environ 5 à 6 mL/min/kg.

La méthylprednisolone, comme de nombreux substrats de CYP3A4, peut aussi servir de substrat pour la p-glycoprotéine, une protéine de transport de la cassette de liaison à l'ATP (ABC), qui influence la distribution dans les tissus et les interactions avec d'autres médicaments.

La méthylprednisolone traverse facilement la barrière sang-cerveau jusque dans le système nerveux central avec des pics de concentration dans le LCR atteignant 5 - 6 % de la concentration plasmatique correspondante. Les pics de concentration de méthylprednisolone dans le LCR ont été obtenus dans un délai de cinq minutes à une heure après l'administration IV d'une dose de 500 mg chez des patients atteints de lupus cérébral.

La méthylprednisolone et son sel de succinate de sodium traversent la barrière placentaire. Bien qu'il n'y ait pas de données concernant le passage de la méthylprednisolone dans le lait maternel humain, elle est présente dans le lait maternel chez l'animal.

Biotransformation

La méthylprednisolone, l'ester de succinate de sodium de la méthylprednisolone, est rapidement et abondamment hydrolysé in vivo par les cholinestérases qui libèrent la méthylprednisolone. Chez l'homme, la méthylprednisolone est métabolisée dans le foie pour donner des métabolites inactifs, dont les principaux sont la 20β-hydroxyméthylprednisone et la 20 α-hydroxy-6-améthylprednisone. Le métabolisme dans le foie se fait principalement via CYP3A4. (Pour la liste des interactions médicamenteuses basées sur le métabolisme dépendant de CYP3A4 (voir Rubrique 4.5).

Élimination

La demi-vie moyenne d'élimination varie pour la méthylprednisolone totale entre 1,8 et 5,2 heures.

Le taux de liaison de la méthylprednisolone aux protéines plasmatiques chez l'homme est d'environ 77 %. La clairance totale de l'organisme après une injection de méthylprednisolone par voie intraveineuse ou intramusculaire chez des volontaires sains adultes est d'environ 15 à 16/h. Chez des volontaires adultes recevant 40 mg de la méthylprednisolone, soit IM ou IV, la clairance rénale est de 0,61 à 0,83l/h. La clairance de la méthylprednisolone est modifiée par l'administration concomitante de troléandomycine, d'érythromycine, de rifampine, d'anticonvulsivants et de théophylline.

Suite à l'administration IV de 6α-méthyl-prednisolone radiomarquée à six patients cancéreux, 75 % de la réactivité totale a été retrouvée dans les urines après 96 heures et 9 % dans les fèces au bout de cinq jours. Vingt pour cent de la dose totale était excrétées dans la bile mais la progression dans le temps n'a pas été évoquée.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et toxicologie en administration répétée par voie intraveineuse, intrapéritonéale, sous-cutanée, intramusculaire et pérorale n’ont pas révélé de risque inattendu chez la souris, le rat, le lapin et le chien.

La méthylprednisolone est un puissant stéroïde dont les effets pharmacologiques sont comparables à ceux des glucocorticoïdes, y compris les effets sur le métabolisme des glucides, l'équilibre hydro-électrolytique, les cellules sanguines, le tissu lymphatique et le métabolisme des protéines, qui peuvent entraîner une réduction ou l'arrêt du gain de poids, une lymphopénie et une atrophie de la rate, du thymus et des ganglions lymphatiques, du cortex surrénal et des testicules ainsi que de la stéatose hépatique, ainsi qu'une hyperplasie des cellules des îlots du pancréas. Une étude de 30 jours sur la réversibilité chez des rats ayant reçu de la méthylprednisolone a montré que les fonctions vitales revenaient à la normale au bout d'un mois environ après l'arrêt du médicament. Après l'administration de suleptanate de méthylprednisolone à des rats pendant 52 semaines, de nombreux paramètres sont revenus à la normale après une période de 9 semaines de réversibilité. Les toxicités détectées dans les études à doses répétées sont celles auxquelles on s'attend après une exposition continue à des stéroïdes corticosurrénaliens exogènes.

Carcinogénicité

Aucune étude à long terme chez l'animal n'a été effectués pour évaluer la carcinogénicité car la substance du médicament est prévue pour une utilisation à court terme uniquement, et aucun signe d'effet cancérigène n'a été détecté. Il n'existe pas de preuve de carcinogénicité des corticostéroïdes.

Mutagénicité

Dans des tests de lésions de l'ADN par la technique d'élution alcaline sur des cellules V79 de hamster chinois, aucune mutation génétique ou chromosomique n'a été mise en évidence. La méthylprednisolone n'a pas causé de lésions chromosomiques sans le système d'activation hépatique.

Toxicité pour la reproduction

Aucun effet tératogène n'a été détecté chez la souris ou le rat dans des études sur l'animal concernant les effets de la méthylprednisolone sur l'embryon à la dose intrapéritonéale journalière de 125 mg/kg/jour chez la souris et 100 mg/kg/jour chez le rat. Chez le rat, la méthylprednisolone était tératogène quand moins de 20 mg/kg/jour était administré par voie sous-cutanée. L'aseptonate de méthylprednisolone était tératogène chez le rat quand moins de 1,0 mg/kg/jour était administré par voie sous-cutanée.

Les données chez les animaux sont insuffisantes en ce qui concerne la fertilité.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Dihydrogénophosphate de sodium dihydraté, phosphate disodique anhydre, hydroxyde de sodium.

Le flacon de 40 mg contient aussi du glucose.

6.2. Incompatibilités  

Afin d'éviter les problèmes de compatibilité avec d'autres médicaments, METHYLPREDNISOLONE HIKMA, poudre pour solution injectable doit être administré séparément, uniquement dans les solutions mentionnées à la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

Après reconstitution, utiliser immédiatement, comme recommandé et jeter le reste.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, la durée et les conditions de conservation du médicament avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et 8°C, à moins que la reconstitution/dilution n'ait été effectuée dans des conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l'emballage d’origine, à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon en verre transparent de type I avec bouchon en caoutchouc bromobutyle de type I et capsule amovible flip-off en aluminium.

Boite de 1 et 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Préparation de la solution pour injection (reconstitution)

La solution injectable de méthylprednisolone doit être préparée en dissolvant la poudre dans un volume approprié d'eau pour préparation injectable, comme indiqué dans le tableau ci-dessous.

Préparation de la solution pour perfusion

Pour les perfusions intraveineuses, la solution préparée initialement peut être diluée avec une solution de dextrose à 5 % dans de l'eau pour préparation injectable, de chlorure de sodium à 0,9 % dans de l'eau pour préparation injectable (sérum physiologique), ou dans une solution de dextrose à 5 % dans du sérum physiologique. Afin d'éviter les problèmes de compatibilité avec d'autres médicaments, la méthylprednisolone doit être administrée séparément des autres médicaments si possible, uniquement dans les solutions mentionnées.

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour détecter toute présence de matière particulaire et toute décoloration avant l'administration.

Tout médicament inutilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.

ESTRADA DO RIO DA MO

N°8, 8A & 8B FERVENÇA

2705-906 TERRUGEM, SINTRA

PORTUGAL

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 608 4 8 : Poudre en flacon, boîte de 1

· 34009 301 608 5 5 : Poudre en flacon, boîte de 10

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

La première administration doit être effectuée en milieu hospitalier.

Médicament pouvant être administré par tout médecin intervenant en situation d'urgence ou dans le cadre d'une structure d'assistance médicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R. 5121-96 du code de la santé publique).

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