ANSM - Mis à jour le : 09/08/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

IMIPENEM/CILASTATINE ACS DOBFAR 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque flacon contient de l’imipénème monohydraté équivalent à 500 mg d’imipénème anhydre et de la cilastatine sodique équivalent à 500 mg de cilastatine.

Excipient à effet notoire :

Pour un flacon.

Chaque flacon contient 37,6 mg (1,6 mmol) de sodium (sous form de bicarbonate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution pour perfusion.

Poudre de couleur blanche à jaune clair.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

IMIPENEM/CILASTATINE ACS DOBFAR est indiqué dans le traitement des infections suivantes chez l’adulte et l’enfant de 1 an et plus (voir rubriques 4.4 et 5.1) :

· infections intra-abdominales compliquées,

· pneumonies sévères, incluant les pneumonies acquises à l’hôpital et sous ventilation mécanique,

· infections intra-partum et post-partum,

· infections urinaires compliquées,

· infections compliquées de la peau et des tissus mous.

IMIPENEM/CILASTATINE ACS DOBFAR peut être utilisé chez les patients neutropéniques présentant une fièvre dont l'origine bactérienne est suspectée.

Traitement des patients présentant une bactériémie associée ou suspectée d'être associée à l’une des infections citées ci-dessus.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles relatives à l'utilisation appropriée des agents antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Les recommandations posologiques de IMIPENEM/CILASTATINE ACS DOBFAR concernent la quantité d’imipénem/cilastatine à administrer.

La dose quotidienne de IMIPENEM/CILASTATINE ACS DOBFAR doit tenir compte du type d’infection et être administrée en doses divisées égales en fonction du degré de sensibilité du/des pathogène(s) et de la fonction rénale et du poids corporel du patient (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

Adultes et adolescents

Pour les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 90 mL/min), les schémas posologiques recommandés sont :

500 mg/500 mg toutes les 6 heures OU

1 000 mg/1 000 mg toutes les 8 heures OU toutes les 6 heures.

Pour les infections suspectées ou documentées à des espèces bactériennes moins sensibles (telles que Pseudomonas aeruginosa), de même que les infections très sévères (par exemple survenant chez les patients neutropéniques fébriles), il est recommandé de traiter par : 1 000 mg/1 000 mg toutes les 6 heures.

Il est nécessaire de réduire la dose lorsque la clairance de la créatinine est ≤ 90mL/min (voir tableau 1).

La dose quotidienne totale maximale ne devra pas dépasser 4 000 mg/4 000 mg par jour.

Insuffisance rénale

Pour déterminer la dose réduite chez les adultes présentant une insuffisance rénale :

1. La dose quotidienne totale (c'est-à-dire 2 000/2 000 mg, 3 000/3 000 mg ou 4 000/4 000 mg), habituellement applicable aux patients ayant une fonction rénale normale, devra être choisie.

2. Le schéma posologique approprié, à dose réduite, est sélectionné à partir du tableau 1 en fonction de la clairance de la créatinine du patient. Pour les durées de perfusion, voir Mode d’administration.

Tableau 1 :

Patients dont la clairance de la créatinine est < 15 mL/min

IMIPENEM/CILASTATINE ACS DOBFAR ne doit pas être administré chez ces patients sauf si une hémodialyse est instaurée dans les 48 heures.

Patients sous hémodialyse

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≤ 15 mL/min et qui sont sous dialyse, les recommandations posologiques correspondent à celles des patients dont la clairance de la créatinine est de 15 à 29 mL/min(voir tableau 1).

L’imipénem et la cilastatine sont éliminés de la circulation par l’hémodialyse. IMIPENEM/CILASTATINE ACS DOBFAR doit être administré après l’hémodialyse puis à intervalles de 12 heures à compter de la fin de la séance d’hémodialyse. Les patients dialysés, en particulier ceux qui présentent des antécédents de troubles du système nerveux central (SNC), doivent être surveillés étroitement ; chez les patients sous hémodialyse, IMIPENEM/CILASTATINE ACS DOBFAR ne doit être utilisé que lorsque le bénéfice est supérieur au risque potentiel de convulsions (voir rubrique 4.4).

Les données actuelles sont insuffisantes pour recommander l’utilisation de IMIPENEM/CILASTATINE ACS DOBFAR chez les patients sous dialyse péritonéale.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Patients âgés

Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les patients âgés ayant une fonction rénale normale (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique ≥ 1 an

Chez les enfants âgés de ³ 1 an, la dose recommandée est de 15/15 ou 25/25 mg/kg/dose administrés toutes les 6 heures.

Pour les infections suspectées ou documentées à des espèces bactériennes moins sensibles (telles que Pseudomonas aeruginosa), de même que les infections très sévères (par exemple survenant chez les patients neutropéniques fébriles), il est recommandé de traiter par : 25/25 mg/kg toutes les 6 heures.

Population pédiatrique < 1 an

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander une posologie chez les enfants de moins de 1 an.

Population pédiatrique avec insuffisance rénale

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander une posologie chez les enfants insuffisants rénaux (créatinine sérique > 2 mg/dl). Voir rubrique 4.4.

Mode d’administration

IMIPENEM/CILASTATINE ACS DOBFAR doit être reconstitué puis dilué avant l’administration (voir rubriques 6.2, 6.3 et 6.6). Chaque dose ≤ 500 mg/500 mg doit être administrée en perfusion intraveineuse de 20 à 30 minutes. Chaque dose > 500 mg/500 mg doit être administrée en perfusion intraveineuse de 40 à 60 minutes. La vitesse de perfusion peut être ralentie en cas de nausées pendant la perfusion.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Hypersensibilité à tout autre antibiotique de la classe des carbapénèmes.

· Hypersensibilité sévère (par exemple, réaction anaphylactique, réaction cutanée sévère) à tout autre antibiotique de la famille des bêta-lactamines (par exemple, pénicillines ou céphalosporines).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Générales

Le choix d’imipénem/cilastatine pour traiter un patient donné doit répondre à la nécessité d'utiliser un carbapénème en prenant en compte des critères comme la sévérité de l'infection, la prévalence de la résistance à d'autres agents antibactériens appropriés et le risque de sélectionner des bactéries résistantes aux carbapénèmes.

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité (anaphylactiques) graves et parfois fatales ont été rapportées chez des patients traités par des bêta-lactamines. Ces réactions surviennent plus fréquemment chez les patients ayant des antécédents de sensibilité à de multiples allergènes. Avant d’instaurer le traitement par IMIPENEM/CILASTATINE ACS DOBFAR, un interrogatoire attentif doit rechercher des antécédents de réaction d’hypersensibilité aux carbapénèmes, aux pénicillines, aux céphalosporines, à d’autres bêta-lactamines et à d’autres allergènes (voir rubrique 4.3). La survenue d’une réaction allergique à IMIPENEM/CILASTATINE ACS DOBFAR impose l’arrêt immédiat du traitement. Des réactions anaphylactiques graves nécessitent l’instauration immédiate d’un traitement d’urgence.

Fonction hépatique

La fonction hépatique doit être étroitement surveillée pendant le traitement par l'imipénem/cilastatine en raison du risque de toxicité hépatique (tel que augmentation des transaminases, insuffisance hépatique ou hépatite fulminante).

Utilisation chez les patients présentant une maladie hépatique : les patients ayant des troubles hépatiques préexistants doivent faire l'objet d'une surveillance de la fonction hépatique pendant le traitement par l'imipénem/cilastatine. Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie (voir rubrique 4.2).

Hématologie

Un test de Coombs direct ou indirect peut devenir positif au cours du traitement par l'imipénem/cilastatine.

Spectre antibactérien

Le spectre antibactérien de l'imipénem/cilastatine doit être pris en compte, notamment dans les infections menaçant le pronostic vital, avant l'instauration d'un traitement empirique. Par ailleurs, compte tenu de la sensibilité diminuée de certains pathogènes à l'imipénem/cilastatine, par exemple au cours des infections bactériennes de la peau et des tissus mous, il conviendra d'être prudent. L'utilisation de l'imipénem/cilastatine n'est pas appropriée au traitement de ces infections sauf si le pathogène est déjà documenté et connu pour être sensible ou lorsqu'il existe une très forte probabilité que le traitement soit adapté au(x) pathogène(s) le(s) plus probable(s).. L'utilisation concomitante d'un traitement anti-SARM approprié peut être indiquée lorsqu'une infection à SARM est suspectée ou diagnostiquée dans les indications approuvées. L'utilisation concomitante d'un aminoside peut être indiquée en cas de suspicion ou de documentation d'infections à Pseudomonas aeruginosa dans les indications approuvées (voir rubrique 4.1).

Interaction avec l’acide valproïque

L’administration concomitante d’imipénem/cilastatine et d’acide valproïque/valproate de sodium est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Clostridium difficile

Des cas de colite associée aux antibiotiques et de colite pseudomembraneuse, dont la sévérité peut varier d’une forme légère jusqu’à celle engageant le pronostic vital, ont été rapportés avec l'imipénem/cilastatine de même qu’avec presque tous les autres antibiotiques. Il est important d’envisager ce diagnostic chez les patients présentant une diarrhée pendant ou après l'utilisation de l'imipénem/cilastatine (voir rubrique 4.8). L'arrêt du traitement par l'imipénem/cilastatine et l'administration d'un traitement spécifique contre Clostridioides difficile doivent être envisagé. Il ne faut pas administrer de médicaments inhibant le péristaltisme.

Méningite

IMIPENEM/CILASTATINE ACS DOBFAR est déconseillé dans le traitement des méningites.

Insuffisance rénale

L’imipénem/cilastatine s’accumule chez les patients dont la fonction rénale est altérée. Des effets indésirables sur le système nerveux central peuvent survenir lorsque la dose n’est pas adaptée à la fonction rénale (voir rubriques 4.2 et 4.4 «Système Nerveux Central »).

Système Nerveux Central

Des effets indésirables neurologiques centraux tels qu’activité myoclonique, états confusionnels ou convulsions ont été rapportés, en particulier en cas d’administration de doses supérieures aux doses recommandées basées sur la fonction rénale et le poids corporel. Ces cas ont été rapportés plus fréquemment chez les patients présentant des troubles du SNC (par exemple lésions cérébrales ou antécédents de convulsions) et/ou une altération de la fonction rénale ayant pu entraîner une accumulation des molécules administrées. Un respect strict des schémas posologiques recommandés s’impose donc notamment chez ces patients (voir rubrique 4.2). Le traitement anti-épileptique doit être poursuivi chez les patients présentant des troubles convulsifs connus.

Une attention particulière doit être portée aux symptômes neurologiques ou aux convulsions chez les enfants ayant des facteurs de risque connus convulsions ou sous traitement concomitant par des médicaments connus pour abaisser le seuil épileptogène.

En cas d’apparition de tremblements localisés, de myoclonies ou de convulsions, une évaluation neurologique des patients doit être réalisée et un traitement antiépileptique doit être mis en place s’il n’a pas été déjà instauré. Si les symptômes neurologiques centraux persistent, il convient de diminuer la dose de IMIPENEM/CILASTATINE ACS DOBFAR ou d’arrêter IMIPENEM/CILASTATINE ACS DOBFAR.

IMIPENEM/CILASTATINE ACS DOBFAR ne doit pas être administré chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≤ 15 mL/min, sauf si une hémodialyse est instaurée dans les 48 heures. Chez les patients sous hémodialyse, IMIPENEM/CILASTATINE ACS DOBFAR ne doit être utilisé que lorsque le bénéfice est supérieur au risque potentiel de convulsions (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander l'utilisation de IMIPENEM/CILASTATINE ACS DOBFAR chez les enfants de moins de 1 an ou chez les enfants présentant une fonction rénale altérée (créatininémie serique> 2 mg/dL). Voir également rubrique Système Nerveux Central ci-dessus.

Ce médicament contient 37,6 mg de sodium (1,6 mmol) par flacon, ce qui équivaut à 1,9 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte. A prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Des convulsions généralisées ont été rapportées chez des patients qui recevaient du ganciclovir et IMIPENEM/CILASTATINE ACS DOBFAR. Ces médicaments ne doivent être administrés de façon concomitante que si le bénéfice potentiel est supérieur aux risques.

Des diminutions des concentrations d’acide valproïque, pouvant chuter en dessous du seuil thérapeutique, ont été rapportées lorsque l’acide valproïque a été co-administré avec des carbapénèmes. Cette diminution de la concentration d’acide valproïque peut exposer à un risque de survenue de convulsions ; par conséquent l’administration concomitante d’imipénème et d’acide valproïque/valproate de sodium est déconseillée, et une alternative au traitement antibiotique ou anti-épileptique, doit être envisagée (voir rubrique 4.4).

Anticoagulants oraux

L'administration simultanée d'antibiotiques avec la warfarine peut augmenter les effets anticoagulants de cette dernière. Une augmentation de l’activité des anticoagulants oraux tels la warfarine, a été mise en évidence chez un grand nombre de patients recevant simultanément des antibiotiques. Le risque peut varier selon l'infection sous-jacente, l'âge et l'état général du patient, ce qui rend la part de l'antibiotique dans l'augmentation de l'INR (International Normalized Ratio) difficile à évaluer. Il est recommandé de contrôler fréquemment l'INR pendant et juste après l'administration simultanée d'un antibiotique et d'un anticoagulant oral.

L’administration concomitante de IMIPENEM/CILASTATINE ACS DOBFAR et de probénécide a induit des augmentations minimes des concentrations plasmatiques et de la demi-vie plasmatique de l’imipénem. L'élimination urinaire de l’imipénem actif (non métabolisé) a baissé d’environ 60 % lorsque IMIPENEM/CILASTATINE ACS DOBFAR a été administré avec le probénécide. La co-administration de IMIPENEM/CILASTATINE ACS DOBFAR et de probénécide a a doublé la concentration plasmatique et de la demi-vie de la cilastatine, mais n’a pas eu d’effet sur l'élimination urinaire de la cilastatine.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n’y a pas d’études appropeiées et d’études bien contrôlées concernant l’utilisation de l’imipénem/cilastatine chez la femme enceinte.

Les études menées chez la femelle singe gravide ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu.

IMIPENEM/CILASTATINE ACS DOBFAR ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

L’imipénem et la cilastatine sont excrétés en faibles quantités dans le lait maternel. Une faible absorption des deux composés est observée après une administration orale. Il est donc peu probable que l’enfant nourri au sein soit exposé à des quantités significatives.

Si l’utilisation de IMIPENEM/CILASTATINE ACS DOBFAR est jugée nécessaire, le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant doit être évalué par rapport au risque possible pour celui-ci.

Fertilité

Il n'y a pas de données disponibles concernant les effets potentiels du traitement par l'imipénem/cilastatine sur la fertilité masculine ou féminine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Aucune étude relative aux effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été menée. Cependant, certains effets indésirables (tels qu’hallucinations, étourdissements, somnolence et vertiges) associés à ce médicament peuvent affecter l’aptitude de certains patients à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables  

Dans les études cliniques menées chez 1 723 patients traités par l’imipénem/cilastatine par voie intraveineuse, les effets indésirables systémiques les plus fréquents, signalés comme au moins possiblement imputables au traitement, ont été nausées (2,0 %), diarrhée (1,8 %), vomissements (1,5 %), éruption cutanée (0,9 %), fièvre (0,5 %), hypotension (0,4 %), convulsions (0,4 %) (voir rubrique 4.4), étourdissements (0,3 %), prurit (0,3 %), urticaire (0,2 %), somnolence (0,2 %). De même, les effets indésirables locaux le plus fréquemment rapportés ont été phlébite/thrombophlébite (3,1 %), douleur au site d'injection (0,7 %), érythème au site d'injection (0,4 %) et induration veineuse (0,2 %). Des augmentations des transaminases sériques et des phosphatases alcalines sont également souvent rapportées.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans le cadre des études cliniques ou depuis la commercialisation.

Tous les effets indésirables sont présentés par classe de système d’organes et fréquence : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000 ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant.

Population pédiatrique (³ 3 mois)

Dans les études menées chez 178 enfants âgés de ³ 3 mois, les effets indésirables rapportés sont cohérents avec ceux rapportés chez les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  

Les symptômes de surdosage sont cohérents avec le profil des effets indésirables ; ils peuvent être à type de crises convulsives, confusion, tremblements, nausées, vomissements, hypotension, bradycardie. Il n’existe pas de données spécifiques sur le traitement d’un surdosage par IMIPENEM/CILASTATINE ACS DOBFAR. L’imipénem/cilastatine sodique est hémodialysable. Cependant, l’utilité de cette technique en cas de surdosage est inconnue.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, carbapénèmes, code ATC : J01D H51

Mécanisme d’action

IMIPENEM/CILASTATINE ACS DOBFAR est une association de deux composants : l’imipénem et la cilastatine sodique dans un rapport de 1/1 (p/p).

L’imipénem (N‑formimidoyl‑thiénamycine) est un dérivé semi-synthétique de la thiénamycine, le composé mère produit par une bactérie filamenteuse Streptomyces cattleya.

L’imipénem exerce une activité bactéricide en inhibant la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne des bactéries à Gram positif et négatif par fixation aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP).

La cilastatine sodique est un inhibiteur qui a une action compétitive, réversible et spécifique sur la déhydropeptidase‑I, enzyme rénale qui métabolise et inactive l’imipénem. Elle ne possède pas d’activité antibactérienne intrinsèque et n’affecte pas l’activité antibactérienne de l’imipénem.

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD).

Comme avec les autres antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, le temps durant lequel la concentration d’imipénem dépasse la CMI (T> CMI) est le paramètre le mieux corrélé avec l’efficacité.

Mécanisme de résistance

La résistance à l’imipénem peut être due aux causes suivantes :

· Diminution de la perméabilité de la membrane externe des bactéries à Gram négatif (en raison d’une diminution de la production des porines).

· L’imipénem peut être éliminé de façon active de la cellule par une pompe à efflux.

· Diminution de l’affinité de l’imipénem pour les PLP.

· L’imipénem est stable à l’hydrolyse par la plupart des bêta-lactamases, incluant les pénicillinases et les céphalosporinases produites par les bactéries à Gram positif et à Gram négatif, à l’exception des bêta-lactamases relativement rares qui hydrolysent les carbapénèmes. Les espèces résistantes à d’autres carbapénèmes présentent généralement une co-résistance à l’imipénem. Il n’existe pas de résistance croisée au niveau de la cible entre l’imipénem et les antibiotiques de la famille des quinolones, les aminosides, les macrolides et les tétracyclines.

Concentrations critiques

Selon l’EUCAST, les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques de l’imipénem, qui séparent les souches sensibles (S) des résistantes (R), sont les suivantes (v 12.0, valide à compter du 01 01 2022) :

ORGANISM	Susceptible ( S ) ≤ mg/L	Resistant ( R ) >mg/L
Enterobacterales	2	4
Enterobacterales 1 (Morganella morganii, Proteus sp. et Providencia sp.J	0.001	4
Pseudomonas spp	0.001	4
Actinetobacter spp	2	4
Staphylococcus spp2	Déduite de la sensibilité à la céfoxitine
Enterococcus spp	0.001	4
Streptococcus groups A,B,C and G	Déduite de la sensibilité à pénicilline
Streptococcus pneumoniae	2	2
Streptocoques du qroupe viridans	2	2
Haemophilus influenzae	2	2
Moraxella Catharrhalis 2	2	2
Anaérobies à Gram positif sauf C/ostridioides difficile	2	4
Anaérobies à Gram-néqatif	2	4
Burkholderia pseudomallei	2	2
Concentrations critiques non liées à l'espèce3	2	4

1 L'activité intrinsèquement faible de l'imipénème contre Morgane/la morganij, Proteus sp. et Providencia sp

nécessite une exposition élevée à l'imipénème

2 Les isolats non sensibles sont rares et n'ont pas encore été décrits. L'identification et le résultat de test de sensibilité antimicrobienne de ces isolats doivent être confirmés et l'isolat doit être envoyé à un laboratoire de référence.

3 Les concentrations critiques non spécifiques d'espèce ont été déterminées principalement sur la base des données PK/PD et sont indépendantes de la distribution des CMI spécifiques d'espèces. Elles s'appliquent uniquement aux espèces non mentionnées dans le résumé des concentrations critiques spécifiques d'espèces ou dans les notes de bas de page.

Sensibilité

La prévalence de la résistance acquise peut varier selon la géographie et du temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé lorsque l’intérêt du médicament dans certains types d’infections peut être mis en cause du fait du niveau de la prévalence de la résistance locale.

* Tous les staphylocoques résistants à la méticilline sont résistants à l'imipénem/cilastatine.

** La concentration critique non liée à l’espèce de l’EUCAST est utilisée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Imipénem

Absorption

Après une perfusion intraveineuse de IMIPENEM/CILASTATINE ACS DOBFAR en 20 minutes chez des volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales d’imipénem ont été de 12 à 20 μg/ml pour la dose 250 mg/250 mg, de 21 à 58 μg/ml pour la dose 500 mg/500 mg et de 41 à 83 μg/ml pour la dose 1 000 mg/1 000 mg. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes ont été respectivement de 17 μg/ml, 39 μg/ml et 66 µg/ml après les doses de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg et 1 000 mg/1 000 mg. A ces doses, les taux plasmatiques de l'imipénem diminuent en dessous de 1 µg/ml ou moins en quatre à six heures.

Distribution

La liaison de l’imipénem aux protéines sériques humaines est d’environ 20 %.

Biotransformation

Lorsqu’il est administré seul, l’imipénem est métabolisé dans le rein par la déhydropeptidase I. L’élimination urinaire a été de 5 à 40 %, avec une récupération moyenne de 15 à 20 % selon plusieurs études.

La cilastatine est un inhibiteur spécifique de l’enzyme déhydropeptidase I qui inhibe efficacement le métabolisme de l’imipénem ; l’administration concomitante d’imipénem et de cilastatine permet ainsi d’atteindre des concentrations antibactériennes thérapeutiques d’imipénem dans les urines et dans le plasma.

Elimination

La demi-vie plasmatique de l’imipénem est d’une heure. Environ 70 % de la dose d’antibiotique administrée sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines dans les dix heures et l’élimination urinaire de l’imipénem est ensuite indétectable. Après administration d’une dose de 500 mg/500 mg de IMIPENEM/CILASTATINE ACS DOBFAR , la concentration urinaire d’imipénem est supérieure à 10 µg/ml jusqu’à la huitième heure. Le reste de la dose administrée est retrouvé dans les urines sous forme de métabolites dépourvus d’activité antibactérienne et l’élimination fécale est pratiquement nulle.

Aucune accumulation de l’imipénem dans le plasma ou les urines n’a été observée lorsque IMIPENEM/CILASTATINE ACS DOBFAR a été administré à intervalles de six heures chez des patients ayant une fonction rénale normale.

Cilastatine

Absorption

Après une perfusion intraveineuse de IMIPENEM/CILASTATINE ACS DOBFAR en 20 minutes, les concentrations plasmatiques maximales de cilastatine ont été de 21 à 26 μg/ml pour la dose 250 mg/250 mg, de 21 à 55 μg/ml pour la dose 500 mg/500 mg et de 56 à 88 μg/ml pour la dose 1 000 mg/1 000 mg. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de cilastatine ont été respectivement de 22 µg/ml, 42 µg/ml et 72 µg/ml après les doses de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg et 1 000 mg/1 000 mg.

Distribution

La liaison de la cilastatine aux protéines sériques humaines est d’environ 40 %.

Biotransformation et élimination

La demi-vie plasmatique de la cilastatine est d’environ une heure. Environ 70 à 80 % de la dose de cilastatine sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines dans les 10 heures suivant l’administration de IMIPENEM/CILASTATINE ACS DOBFAR. ar la suite, on ne retrouve plus de cilastatine dans les urines après la 10ème heure. Environ 10 % sont éliminés sous forme de métabolite N-acétyle, qui possède une activité inhibitrice de la déhydropeptidase comparable à celle de la cilastatine. L’activité de la déhydropeptidase I dans le rein revient rapidement à un niveau normal après l’élimination de la cilastatine de la circulation sanguine.

Insuffisance rénale

Après une dose intraveineuse unique de 250 mg/250 mg de IMIPENEM/CILASTATINE ACS DOBFAR, l’aire sous la courbe (ASC) de l’imipénem est multipliée par 1,1, 1,9 et 2,7 respectivement chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine (ClCr) 50-80 ml/min/1,73 m²), modérée (ClCr 30-< 50 ml/min/1,73 m²) et sévère (ClCr < 30 ml/min/1,73 m²), par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (ClCr > 80 ml/min/1,73 m²), et l'ASC de la cilastatine est multipliée par 1,6, 2,0 et 6,2 respectivement chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Après une dose intraveineuse unique de 250 mg/250 mg de IMIPENEM/CILASTATINE ACS DOBFAR administrée 24 heures après une séance d’hémodialyse, les ASC de l’imipénem et de la cilastatine sont multipliées par 3,7 et 16,4 respectivement par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Après administration intraveineuse d’IMIPENEM/CILASTATINE ACS DOBFAR, l’élimination urinaire, la clairance rénale et la clairance plasmatique de l’imipénem et de la cilastatine décroissent avec la diminution de la fonction rénale. La posologie doit être adaptée chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l’imipénem chez les patients présentant une insuffisance hépatique n’a pas été établie. Du fait du métabolisme hépatique limité de l’imipénem, il n’est pas attendu que sa pharmacocinétique soit modifiée par l’insuffisance hépatique. Aucune adaptation posologique n’est donc recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

La clairance (CL) et le volume de distribution (Vdss) moyens de l'imipénem ont été environ 45 % plus élevés chez patients pédiatriques (âgés de 3 mois à 14 ans) par rapport aux adultes. Après l'administration de 15/15 mg/kg de poids corporel d'imipénem/cilastatine à des patients pédiatriques, l'ASC de l'imipénem a été environ 30 % plus élevée que l'exposition des adultes recevant une dose de 500 mg/500 mg. A la dose plus élevée, l'exposition après l'administration de 25/25 mg/kg d'imipénem/cilastatine à des enfants a été 9 % plus élevée que l'exposition des adultes recevant une dose de 1 000 mg/1 000 mg.

Sujets âgés

Chez des volontaires sains âgés (65 à 75 ans, ayant une fonction rénale normale pour leur âge), la pharmacocinétique d’une dose unique de l’imipénem/cilastatine 500 mg/500 mg, administrée par voie intraveineuse en 20 minutes, a été en concordance avec celle attendue chez des sujets présentant une insuffisance rénale légère, pour lesquels aucune adaptation posologique n’est jugée nécessaire. Les demi-vies plasmatiques moyennes de l’imipénem et de la cilastatine ont été respectivement de 91 ± 7,0 minutes et 69 ± 15 minutes. Des administrations répétées n’ont pas eu d’effet sur la pharmacocinétique de l’imipénem ou de la cilastatine et il n’a pas été observé d’accumulation de l’imipénem/cilastatine (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée et génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Les études animales ont montré que la toxicité induite par l’imipénème, sous forme d’une seule entité, était limitée au rein. La co-administration de cilastatine avec l’imipénème selon un rapport 1:1 a prévenu les effets néphrotoxiques de l’imipénème chez le lapin et le singe. Les données disponibles semblent indiquer que la cilastatine prévient la néphrotoxicité en empêchant l’entrée de l’imipénème dans les cellules tubulaires.

Dans une étude de tératogenèse chez la femelle singe cynomolgus gravide, l’administration d’imipénème/cilastatine sodique à la dose de 40/40 mg/kg/jour (injection intraveineuse en bolus) a entraîné une toxicité maternelle, incluant vomissements, manque d’appétit, perte de poids, diarrhée, avortements spontanés et mort dans certains cas. Lorsque des doses d’imipénème/cilastatine sodique (approximativement à raison de 100/100 mg/kg/jour, soit environ 3 fois la dose intraveineuse quotidienne recommandée habituelle en clinique) ont été administrées à des femelles singes cynomolgus gravides, à une vitesse de perfusion simulant l’utilisation clinique chez l’Homme, l’intolérance maternelle a été minimale (vomissements occasionnels), sans mortalité maternelle ni signes de tératogénicité, mais il a été observé une augmentation de la perte embryonnaire par rapport aux groupes témoins (voir rubrique 4.6).

Il n’a pas été mené d’études à long terme chez l’animal pour évaluer le potentiel carcinogène de l’imipénème/cilastatine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Bicarbonate de sodium

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament est chimiquement incompatible avec le lactate et ne doit pas être reconstitué dans les solvants contenant du lactate. Cependant, il peut être administré dans un système de perfusion IV simultanément à une solution de lactate.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

Après reconstitution :

Les solutions diluées doivent être utilisées immédiatement. L’intervalle de temps entre le début de la reconstitution et la fin de la perfusion intraveineuse ne devra pas dépasser 2 heures.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Ne pas congeler la solution reconstituée.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Poudre blanche à jaune clair pour perfusion en flacon (verre de type III) de 20 ml, boîte de 10.

Poudre blanche à jaune clair pour perfusion en flacon (verre de type III) de 20 ml, boîte de 1.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Chaque flacon est à usage unique.

Reconstitution :

Le contenu de chaque flacon doit être transféré dans 100 ml d’une solution pour perfusion appropriée (voir rubriques 6.2 et 6.3) : chlorure de sodium à 0,9 %. Dans des cas exceptionnels où le chlorure de sodium à 0,9 % ne peut pas être utilisé pour des raisons cliniques, le glucose à 5 % sera utilisé.

Il est suggéré d'ajouter environ 10 ml de la solution pour perfusion appropriée dans le flacon. Bien agiter et transférer le mélange obtenu dans le récipient de solution pour perfusion.

ATTENTION: LE MELANGE NE DOIT PAS ETRE UTILISE DIRECTEMENT POUR LA PERFUSION.

Répéter la procédure avec 10 ml supplémentaires de solution pour perfusion pour garantir que tout le contenu du flacon est transféré dans la solution pour perfusion. Agiter le mélange obtenu jusqu’à ce qu’il soit limpide.

La concentration de la solution reconstituée selon le procédé ci-dessus est d'environ 5 mg/ml pour l'imipénem et la cilastatine.

Les variations de couleur, d’incolore à jaune, n’affectent pas l’activité du produit.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ACS DOBFAR S.p.A.

VIALE ADDETTA 4/12

20067 TRIBIANO (MI)

ITALIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 550 319 6 3 : Flacon de poudre (verre de type III) de 20 ml, boîte de 10.

· 34009 301 230 8 9 : Flacon de poudre (verre de type III) de 20 ml, boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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