ANSM - Mis à jour le : 30/01/2024
CONFIDEX 1000 UI, poudre et solvant pour solution injectable
Complexe prothrombique humain
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.
· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
1. Qu'est-ce que CONFIDEX 1000 UI, poudre et solvant pour solution injectable et dans quels cas est-il utilisé ?
2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser CONFIDEX 1000 UI, poudre et solvant pour solution injectable ?
3. Comment utiliser CONFIDEX 1000 UI, poudre et solvant pour solution injectable ?
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver CONFIDEX 1000 UI, poudre et solvant pour solution injectable ?
6. Contenu de l’emballage et autres informations.
Qu’est-ce que CONFIDEX ?
CONFIDEX se présente sous forme d’une poudre et d’un solvant. Poudre blanche ou légèrement colorée, ou solide friable. La solution reconstituée est administrée par injection dans une veine.
CONFIDEX est obtenu à partir de plasma humain (qui est la partie liquide du sang) et contient les facteurs II, VII, IX et X humains de la coagulation. Les concentrés contenant ces facteurs de la coagulation sont appelés produits de complexe prothrombique. Les facteurs II, VII, IX et X de la coagulation dépendent de la vitamine K et sont importants pour la coagulation du sang. En l’absence de l’un de ces facteurs, le sang ne coagule pas aussi rapidement qu’il le devrait, et il existe ainsi une tendance accrue aux saignements. Le remplacement des facteurs II, VII, IX et X par CONFIDEX permet de rétablir les mécanismes de la coagulation.
Dans quel cas CONFIDEX est-il utilisé ?
CONFIDEX est administré pour la prévention (pendant une intervention chirurgicale) et le traitement des hémorragies dues à un déficit acquis ou congénital en l’un des facteurs II, VII, IX et X de la coagulation dépendant de la vitamine K et présents dans le sang, quand des formulations purifiées de facteurs spécifiques de la coagulation ne sont pas disponibles.
N’utilisez jamais CONFIDEX 1000 UI, poudre et solvant pour solution injectable :
· si vous êtes allergique aux principes actifs ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.
Veuillez informer votre médecin si vous êtes allergique à tout médicament ou aliment.
· si vous êtes plus susceptibles de souffrir d’un dysfonctionnement de la coagulation sanguine que la normale (patients à risque de coagulation intravasculaire disséminée).
· si vous présentez une allergie à l’héparine induisant une diminution du nombre des plaquettes sanguines (thrombocytopénie induite par l’héparine de type II).
Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous êtes dans l’un des cas ci-dessus.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien avant d’utiliser CONFIDEX en cas de :
· Déficit acquis en facteurs de la coagulation dépendant de la vitamine K. Ce déficit peut être induit par un traitement médicamenteux inhibant l’effet de la vitamine K. CONFIDEX ne doit être utilisé que lorsqu’une correction rapide du taux de complexe prothrombique est nécessaire, par exemple en cas d’hémorragie majeure ou de chirurgie d’urgence.
· Déficit congénital en l’un des facteurs dépendant de la vitamine K. Dans ce cas, vous devez recevoir une formulation du facteur de la coagulation correspondant, s’il est disponible.
· Réaction allergique ou anaphylactique (réaction allergique grave qui provoque des difficultés respiratoires sévères ou des sensations vertigineuses), dans ce cas, l’injection de CONFIDEX doit être immédiatement arrêtée.
· Risque accru de formation de caillots dans un vaisseau sanguin (thrombose), particulièrement :
o si vous avez eu une crise cardiaque (antécédents de maladie coronaire ou d’infarctus du myocarde)
o si vous avez une maladie du foie
o si vous venez d’être opéré(e) (période péri – ou postopératoire)
o chez un nouveau-né
o si vous êtes exposé(e) à un risque plus élevé de formation de caillots sanguins (patients à risque de phénomène thromboembolique, de coagulation intravasculaire disséminée ou de déficit concomitant en inhibiteur de la coagulation).
· Risque accru de coagulation en raison d’une augmentation de la consommation de plaquettes sanguines ou de facteurs de la coagulation. Le traitement par CONFIDEX ne peut être instauré qu’après le traitement de la cause sous-jacente.
· Réduction du nombre de plaquettes sanguines due à l’héparine (thrombocytopénie induite par l’héparine de type II). L’héparine (protéine qui dissout les caillots sanguins) est un des composants de CONFIDEX 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable. La forme sévère d’une diminution des plaquettes sanguines peut être associée à :
o des caillots sanguins dans une veine ou un membre,
o une augmentation de la formation des caillots sanguins,
o dans certains cas, éruptions cutanée au site d’injection,
o des saignements en forme de piqûres d’épingle,
o des selles noires.
Dans ces cas, l’effet de l’héparine peut être diminué (tolérance à l’héparine). Si ces troubles surviennent, vous devez cesser immédiatement d’utiliser ce produit et joindre votre médecin. A l’avenir, vous ne devrez plus recevoir de produits contenant de l’héparine.
· Une forme spéciale d’inflammation des reins a été rapportée après traitement de patients hémophiles B qui présentaient des inhibiteurs du facteur IX. Ces patients avaient également des antécédents connus de réactions allergiques.
Votre médecin évaluera attentivement les bénéfices d’un traitement par CONFIDEX au risque de survenue de ces complications.
Sécurité virale
Lorsque des médicaments sont préparés à partir de sang ou de plasma humain, des mesures de prévention de la transmission d’agents infectieux sont mises en place.
Celles-ci comprennent :
· une sélection soigneuse des donneurs de sang et de plasma de façon à exclure les donneurs risquant d’être porteurs d’infections
· le contrôle de chaque don et des mélanges de plasma pour la présence de virus/d’infection,
· l’inclusion d’étapes d’inactivation ou d’élimination des virus dans la préparation du sang ou du plasma.
Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission de maladies infectieuses ne peut être totalement exclu. Ceci s’applique également à tous les virus inconnus ou émergents ou autres types d’agents infectieux.
Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), le virus de l’hépatite B et le virus de l’hépatite C et le virus non-enveloppé de l’hépatite A et le parvovirus.
Votre médecin peut vous recommander une vaccination contre les hépatites A et B si vous recevez régulièrement ou de façon répétée des médicaments à base complexes prothrombiques dérivés du plasma humain.
Il est fortement recommandé d’enregistrer le nom et le numéro de lot de chaque dose de CONFIDEX qui vous est administrée, afin de disposer d’un enregistrement des lots utilisés.
Autres médicaments et CONFIDEX 1000 UI, poudre et solvant pour solution injectable
· Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez pris récemment ou pourriez prendre tout autre médicament.
· CONFIDEX peut inhiber l’effet d’un traitement par anti-vitamine K. Aucune interaction avec d’autres médicaments n’est connue.
· CONFIDEX ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments, exceptés ceux mentionnés dans la rubrique 6.
Grossesse, allaitement et fertilité
· Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou vous planifiez de l’être demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
· Au cours de la grossesse et de l’allaitement, CONFIDEX ne doit être administré que s’il est clairement indiqué.
· Aucune donnée sur la fertilité n’est disponible.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
CONFIDEX 1000 UI, poudre et solvant pour solution injectable contient du sodium
CONFIDEX contient jusqu’à 343 mg de sodium (environ 15 mmol) par 100 ml. Prenez cette quantité en compte si vous suivez un régime à apport contrôlé en sodium.
Posologie
La quantité de facteurs II, VII, IX et X et la durée du traitement dépendent de plusieurs facteurs tels que votre poids corporel, la sévérité de votre maladie, le site et l’intensité du saignement ou la nécessité de prévenir un saignement au cours d’une opération ou d’une exploration (voir rubrique « Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé »).
Si vous avez d'autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou votre pharmacien.
Surdosage
Votre médecin devrait vérifier régulièrement votre taux de caillot sanguin pendant le traitement. D’importants taux de complexe prothrombique ont été associés à des cas de crise cardiaque, à une coagulation intravasculaire disséminée et à une formation accrue de caillots de sang dans un vaisseau sanguin chez les patients présentant un risque de complications.
Les effets indésirables suivants ont été observés fréquemment (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :
· Il existe un risque de formation de caillots sanguins (voir rubrique 2)
· Maux de tête
· Augmentation de la température corporelle
L’effet indésirable suivant a été observé peu fréquemment (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :
· Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (voir rubrique 2)
La fréquence des effets indésirables suivants n’est pas connue (ne peut être estimée à partir des données disponibles) :
· Coagulation excessive entrainant une hémorragie sévère
· Des réactions anaphylactiques, y compris choc (voir rubrique 2)
· Formation d’anticorps inhibant un ou plusieurs facteurs de coagulation.
Population pédiatrique
Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation de CONFIDEX dans la population pédiatrique.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette et l’emballage après EXP.
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
CONFIDEX ne contient pas de conservateur. La solution reconstituée doit donc être de préférence administrée immédiatement.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.
Ce que contient CONFIDEX 1000 UI, poudre et solvant pour solution injectable
CONFIDEX 1000 UI contient 800 à 1240 UI de facteur IX humain de la coagulation par flacon.
· La substance active est :
Un concentré de facteurs II, VII, IX et X humains de la coagulation, des protéines C et S.
· Les autres composants sont :
Antithrombine III humaine, héparine, albumine humaine, chlorure de sodium, citrate de sodium, HCl ou NaOH (pour ajustement du pH).
Solvant : Eau pour préparations injectables.
Qu’est-ce que CONFIDEX 1000 UI, poudre et solvant pour solution injectable et contenu de l’emballage extérieur
CONFIDEX se présente sous forme d’une poudre blanche ou légèrement colorée et est fourni avec de l’eau pour préparations injectables utilisé comme solvant. La poudre doit être dissoute dans 40 ml d’eau pour préparations injectables. La solution reconstituée doit être limpide ou légèrement opalescente c’est-à-dire qu’elle peut briller quand elle est examinée à la lumière, mais ne doit contenir aucune particule visible).
Présentation
Un conditionnement de 1000 UI contient :
· Un flacon de poudre
· Un flacon de 40 ml d’eau pour préparations injectables
· Un dispositif de transfert avec filtre 20/20
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
EMIL-VON-BEHRING-STRASSE 76
35041 MARBURG
ALLEMAGNE
Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché
Carré Suffren
31-35 Rue de la Fédération
75015 PARIS
EMIL-VON-BEHRING-STRASSE 76
35041 MARBURG
ALLEMAGNE
Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen
Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
{mois AAAA}
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé:
Composition qualitative et quantitative
CONFIDEX 1000 UI contient nominalement les quantités suivantes (UI) de facteurs de coagulation humains :
Composants |
Après reconstitution (UI/ml) |
CONFIDEX 1000 UI quantité par flacon (UI) |
Substances actives |
|
|
Facteur II de coagulation humain |
20 – 48 |
800 – 1920 |
Facteur VII de coagulation humain |
10 – 25 |
400 – 1000 |
Facteur IX de coagulation humain |
20 – 31 |
800 – 1240 |
Facteur X de coagulation humain |
22 – 60 |
880 – 2400 |
Autres composants actifs |
|
|
Protéine C |
15 – 45 |
600 – 1800 |
Protéine S |
12 – 38 |
480 – 1520 |
La quantité totale de protéine par flacon est de 6 – 14 mg/ml de solution reconstituée.
L’activité spécifique du facteur IX est de 2,5 UI par mg de protéine totale.
Les activités de tous les facteurs de coagulation, ainsi que de la protéine C et S (antigènes) ont été déterminées conformément aux standards de l’OMS.
Posologie et mode d’administration
Posologie
Les posologies recommandées ci-dessous sont données à titre indicatif.
La dose et la fréquence d’administration doivent être calculées sur la base de chaque cas individuel. L’intervalle entre les administrations doit être adapté en fonction des demi-vies des différents facteurs de coagulation de complexe prothrombique. La posologie individuelle nécessaire peut uniquement être déterminée sur la base des évaluations régulières des taux plasmatiques du facteur de coagulation à corriger ou sur la base d’un test global évaluant le taux du complexe prothrombique (temps de Quick, INR), et en fonction d’un suivi régulier de l’état clinique du patient.
Dans le cas d'interventions chirurgicales majeures, il est essentiel de réaliser un suivi précis du traitement de substitution à l’aide des tests de coagulation (tests spécifiques évaluant les facteurs de coagulation et/ou test global évaluant le taux de complexe prothrombique).
· Traitement et prophylaxie péri-opératoire des saignements lors d’un traitement par anti-vitamine K.
La dose dépendra de l’INR avant traitement et de l’INR cible. L’INR avant traitement doit être mesuré juste avant l’administration afin de calculer la dose appropriée de CONFIDEX. Le tableau suivant indique les doses approximatives (ml/kg de poids corporel de produit reconstitué et UI de Facteur IX/kg de poids corporel) requises dans le cadre de la correction de l’INR (par ex. ≤ 1,3) pour des taux d’INR initiaux différents.
INR avant traitement |
2,0 – 3,9 |
4,0 – 6,0 |
> 6,0 |
Dose approximative en ml/kg de poids corporel |
1 |
1,4 |
2 |
Dose approximative de facteur IX en UI/kg de poids corporel |
25 |
35 |
50 |
La dose maximale unique dépend du poids corporel qui ne doit pas excéder 100 kg. Pour les patients, qui pèsent plus de 100 kg, la dose (en Unités Internationales de facteur IX) ne doit pas dépasser :
· 2500 UI quand l’INR avant traitement est situé dans l’intervalle 2,0 – 3,9
· 3500 UI quand l’INR avant traitement est situé dans l’intervalle 4,0 – 6,0
· 5000 UI quand l’INR avant traitement est supérieur à 6.
La correction des troubles de l’hémostase induits par l’anti-vitamine K est généralement obtenue au plus tard 30 minutes après l'injection. L’administration simultanée de vitamine K doit être prise en compte chez les patients recevant CONFIDEX pour une correction rapide des antagonistes de la vitamine K, étant donné que celles-ci, sont habituellement obtenus en 4 à 6 heures. Il n’y a pas de données cliniques sur l’administration répétée du CONFIDEX chez des patients nécessitant une correction rapide des antagonistes de la vitamine K. Par conséquent, celle-ci n’est pas recommandée.
Ces recommandations reposent sur les données d’études cliniques menées chez un nombre limité de sujets. La récupération et la durée de l’effet thérapeutique peuvent varier, en conséquence le suivi de l’INR est obligatoire au cours du traitement.
· Traitement et prophylaxie péri-opératoire des saignements dans le déficit congénital en l’un des facteurs de coagulation vitamine K dépendants, lorsque le facteur de coagulation spécifique purifié n’est pas disponible.
Le calcul de la dose requise de concentré de complexe prothrombique repose sur des données issues d’études cliniques.
· 1 UI de facteur IX par kg de poids corporel est supposée augmenter l’activité facteur IX plasmatique de 1,3 % (0,013 UI/ml) par rapport à la normale.
· 1 UI de facteur VII par kg de poids corporel augmente l’activité facteur VII plasmatique de 1,7 % (0,017 UI/ml) par rapport à la normale.
· 1 UI de facteur II par kg de poids corporel augmente l’activité facteur II plasmatique de 1,9 % (0,019 UI/ml) par rapport à la normale.
· 1 UI de facteur X par kg de poids corporel augmente l’activité facteur X plasmatique de 1,9 % (0,019 UI/ml) par rapport à la normale.
La posologie d’un facteur spécifique administré est exprimée en Unités Internationales (UI), par rapport au standard de l'OMS en vigueur pour chaque facteur. L’activité plasmatique d’un facteur de coagulation spécifique est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain) ou en Unités Internationales (par rapport à l’étalon international pour le facteur de coagulation spécifique).
Une unité internationale (UI) de l’activité d’un facteur de la coagulation correspond à la quantité de ce facteur contenue dans un ml de plasma humain normal.
Par exemple, le calcul de la dose requise de facteur X repose sur des observations montrant qu’une unité internationale (UI) de facteur X par kg de poids corporel augmente de 0,019 UI/ml l’activité plasmatique facteur X.
La posologie requise est déterminée en utilisant la formule suivante :
Nombre d’unités requises = poids corporel (kg) x augmentation de facteur X souhaitée (UI/ml) x 53 où 53 (ml/kg) correspond à l’inverse de la récupération estimée.
Le calcul est basé sur des données provenant de patients recevant des antagonistes de la vitamine K. Un calcul basé sur des données provenant de sujets sains donnerait une estimation plus faible de la dose requise.
Si la récupération individuelle est connue, cette valeur doit être utilisée pour le calcul.
Les données spécifiques sur le produit sont issues d’études cliniques chez des volontaires sains (N = 15), recevant des antagonistes de la vitamine K dans le traitement de saignement majeur aigu ou en prophylaxie péri-opératoire des saignements (N = 98, N = 43) (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de CONFIDEX chez les enfants et les adolescents n'a pas encore été établie dans des études cliniques contrôlées (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Personnes âgées
La posologie et le mode d’administration chez les personnes âgées (> 65 ans) sont identiques aux recommandations générales.
Mode d’administration
Instructions générales
· La solution doit être limpide ou légèrement opalescente. Après filtration et prélèvement (voir plus bas), le produit reconstitué doit être inspecté visuellement pour mettre en évidence la présence de particules ou un changement de coloration avant administration.
· Ne pas utiliser de solutions troubles ou contenant des dépôts.
· La reconstitution et le prélèvement doivent être effectués dans des conditions aseptiques.
Reconstitution
Amener le solvant à température ambiante. S’assurer que les capuchons protecteurs des flacons de poudre et de solvant sont retirés et que les bouchons sont nettoyés avec une solution antiseptique puis laisser sécher avant l’ouverture de l’emballage du Mix2vial.
1 |
1. Ouvrir l’emballage du Mix2Vial en retirant l’opercule. Ne retirez pas le Mix2Vial de l'emballage blister! |
2 |
2. Placer le flacon de solvant sur une surface plane et propre et le maintenir fermement. En tenant le dispositif Mix2Vial à travers son emballage blister, pousser l’extrémité bleue tout droit à travers le bouchon du flacon de solvant. |
3 |
3. Retirer avec précaution l’emballage blister du dispositif Mix2Vial en maintenant le bord du dispositif et en tirant verticalement vers le haut. Bien s’assurer que seul cet emballage est retiré, et que le dispositif Mix2Vial reste bien en place. |
4 |
4. Poser le flacon de produit sur une surface plane et rigide. Retourner l’ensemble flacon de solvant-dispositif Mix2Vial et pousser sa partie transparente tout droit à travers le bouchon du flacon de produit. Le solvant coule automatiquement dans le flacon de poudre. |
5 |
5. En maintenant la partie produit reconstitué d’une main et la partie solvant de l’autre, séparer soigneusement les flacons en dévissant le dispositif Mix2Vial dans le sens inverse des aiguilles d’une montre. Jeter le flacon de solvant avec l’adaptateur Mix2Vial bleu attaché |
6 |
6. Agiter délicatement le flacon de produit avec l’adaptateur transparent attaché jusqu’à ce que la substance soit totalement dissoute. Ne pas secouer. |
7 |
7. Remplir d’air une seringue stérile vide. Tout en maintenant verticalement le flacon de produit reconstitué, connecter la seringue au Luer Lock du dispositif Mix2Vial en vissant dans le sens horaire. Injecter l’air dans le flacon de produit. |
Prélèvement et administration
8 |
8. En maintenant le piston de la seringue appuyé, retourner l’ensemble et prélever la solution dans la seringue en tirant lentement sur le piston. |
9 |
9. Une fois la solution transférée dans la seringue, tenir le corps de la seringue fermement (piston dirigé vers le bas) et déconnecter le dispositif adaptateur transparent Mix2Vial de la seringue en dévissant dans le sens inverse des aiguilles d’une montre. |
Veiller à ce que du sang ne pénètre pas dans la seringue remplie de produit en raison d'un risque de coagulation dans la seringue et d'administration de caillots de fibrine au patient.
Dans le cas où plusieurs flacons de CONFIDEX sont nécessaires, il est possible d’utiliser plusieurs flacons de CONFIDEX à la fois, via un dispositif de perfusion disponible dans le commerce.
La solution de CONFIDEX ne doit pas être diluée.
La solution reconstituée doit être administrée par voie intraveineuse (ne pas excéder 8 ml/minute*).
* dans les essais cliniques avec CONFIDEX, les patients avec un poids inférieur à 70 kg ont été traités avec une dose dont la vitesse de perfusion maximale était de 0,12 ml/ kg (moins de 8 ml/ min).
Tout produit médicamenteux non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Aucune donnée n’est disponible quant à l'utilisation de CONFIDEX en cas d'hémorragie périnatale due à un déficit en vitamine K chez un nouveau-né.
Note pour le contrôle de la numération plaquettaire :
La numération plaquettaire doit être étroitement contrôlée.
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Lors de la réalisation d’examens de la coagulation sensibles à l’héparine chez un patient recevant des doses élevées de complexe prothrombique humain, l’héparine entrant dans la constitution du produit administré doit être prise en compte.
|
Plan du site | Accessibilité | Contact | Téléchargement | Declaration de confidentialité | Service-Public.fr | Legifrance | Gouvernement.fr |