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DORZOLAMIDE/TIMOLOL TEVA 20 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 10/01/2018
DORZOLAMIDE/TIMOLOL TEVA 20 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Un millilitre contient 20 mg de dorzolamide sous forme de chlorhydrate de dorzolamide (22,26 mg) et 5 mg de timolol sous forme de maléate de timolol (6,83 mg)
Excipient à effet notoire :
Chaque millilitre contient 0,075 mg de chlorure de benzalkonium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution incolore, claire, visqueuse, exempte de particules visibles avec un pH compris entre 5,2 et 5,7 et une osmolalité de 242 à 323 mosmol/kg.
4.1. Indications thérapeutiques
4.2. Posologie et mode d'administration
La dose est d'une goutte de DORZOLAMIDE/TIMOLOL TEVA dans le cul de sac conjonctival de(s) l'œil (des yeux) atteint(s), deux fois par jour.
En cas d'utilisation concomitante avec un autre collyre, DORZOLAMIDE/TIMOLOL TEVA et l'autre collyre doivent être administrés à 10 minutes d'intervalle au moins.
Les patients doivent être avertis de se laver les mains avant utilisation de ce collyre et d'éviter de mettre en contact l'embout du flacon avec l'œil ou les parties avoisinantes.
Les patients doivent aussi être informés que les solutions ophtalmiques, incorrectement manipulées, peuvent être contaminées par des bactéries communes, connues pour entraîner des infections oculaires. L'usage de solutions contaminées peut provoquer des lésions graves de l'œil et par la suite une perte de la vision.
Mode d'administration
1. Avant d'utiliser ce collyre pour la première fois, assurez-vous que la bague d'inviolabilité située au niveau du col du flacon n'est pas rompue.
2. Pour ouvrir le flacon, dévissez le bouchon.
3. Inclinez la tête vers l'arrière et tirez légèrement la paupière inférieure vers le bas pour former une poche entre votre paupière et votre œil.
4. Renversez le flacon et exercez une légère pression sur les côtés du flacon jusqu'à ce qu'une seule goutte tombe dans l'œil comme indiqué par votre médecin. NE TOUCHEZ PAS L'ŒIL OU LA PAUPIERE AVEC L'EMBOUT DU FLACON.
5. Répétez les étapes 3 et 4 pour l'autre œil si votre médecin vous l'a prescrit.
6. Revissez le bouchon en tournant jusqu'à ce qu'il soit fermement en contact avec le flacon.
7. L'embout est conçu pour délivrer une goutte pré-calibrée ; par conséquent, n'élargissez pas le trou de l'embout.
Le passage systémique peut être réduit par une occlusion naso-lacrymale ou la fermeture des paupières pendant 2 minutes. Cette méthode peut contribuer à diminuer les effets indésirables systémiques et à augmenter l’efficacité locale.
Population pédiatrique
L'efficacité n'a pas été établie chez l'enfant.
La tolérance chez l'enfant de moins de 2 ans n'a pas été établie. (voir rubrique 5.1 pour plus d'informations sur la tolérance chez l'enfant à partir de 2 ans et de moins de 6 ans).
Ce médicament est contre-indiqué chez les patients ayant :
· une hypersensibilité à l'un ou aux deux principes actifs ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,
· une pathologie associée à une hyperréactivité bronchique notamment un asthme ou un antécédent d'asthme, ou une broncho-pneumopathie chronique obstructive sévère,
· une bradycardie sinusale, un syndrome de dysfonctionnement sinusal, un bloc sino-auriculaire, un bloc auriculo-ventriculaire de second ou troisième degré non contrôlé par un pacemaker, une insuffisance cardiaque confirmée, un choc cardiogénique,
· une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/mn) ou une acidose hyperchlorémique.
Les contre-indications ci-dessus proviennent de celles de chacun des constituants et ne sont pas uniquement spécifiques de l'association.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Réactions cardio-vasculaires/respiratoires
Comme pour d'autres médicaments à usage ophtalmique administrés par voie locale, les substances actives passent dans la circulation générale. Du fait de la présence d’un composant bêta-adrénergique, le timolol, des effets indésirables cardiovasculaires, pulmonaires et d’autres effets indésirables identiques à ceux rencontrés avec les agents bloquants bêta-adrénergiques administrés par voie systémique peuvent se produire. La fréquence des effets indésirables systémiques après administration par voie ophtalmique locale est plus faible qu’après administration par voie générale. Pour réduire l’absorption systémique, voir rubrique 4.2.
Affections cardiaques
Chez les patients atteints de maladies cardio-vasculaires (par ex. maladie coronarienne, angor de Prinzmetal et insuffisance cardiaque) et d’hypotension, le traitement par bêta-bloquants doit être soigneusement évalué et un traitement avec d’autres substances actives doit être considéré. Chez ces patients, une surveillance doit être effectuée afin de rechercher des signes d’aggravation de ces pathologies ou des effets indésirables.
En raison de son effet négatif sur le temps de conduction, les bêta-bloquants ne devront être prescrits qu’avec prudence aux patients atteints d’un bloc cardiaque de premier degré.
Affections vasculaires
Les patients présentant des troubles/affections circulatoires périphériques sévères (formes sévères de la maladie de Reynaud ou syndrome de Raynaud) doivent être traités avec prudence.
Affections respiratoires
Chez les patients asthmatiques, des manifestations respiratoires pouvant aller jusqu’au décès par bronchospasme ont été rapportés après administration de certains bêta-bloquants ophtalmiques.
L’association dorzolamide/timolol doit être administrée avec prudence chez les patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) légère à modérée et seulement si le bénéfice potentiel est supérieur au risque potentiel.
Insuffisance hépatique
L’association dorzolamide/timolol n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique et doit donc être utilisé avec précaution chez de tels patients.
Immunologie et hypersensibilité
Comme pour tous les autres médicaments à usage ophtalmique administrés par voie locale, ce médicament peut passer dans la circulation générale.
Le dorzolamide contient un groupe sulfonamido commun aux sulfamides. Par conséquent, les mêmes types d'effets secondaires que ceux observés avec les sulfamides par voie générale peuvent survenir par voie locale, y compris des réactions graves telles que le syndrome de Stevens-Johnson et le syndrome de Lyell. En cas de réactions graves ou d'hypersensibilité, ce médicament doit être arrêté.
Des effets secondaires oculaires, identiques à ceux observés avec le collyre à base de chlorhydrate de dorzolamide, ont été observés avec l'association dorzolamide/timolol. Si de telles réactions surviennent, l'arrêt de l’association dorzolamide/timolol doit être envisagé.
Réactions anaphylactiques
Les patients prenant des bêta-bloquants et ayant des antécédents d'atopie ou des antécédents de réactions anaphylactiques sévères à divers allergènes peuvent être plus réactifs à des administrations répétées de tels allergènes et ne pas répondre aux doses habituelles d’adrénaline (épinéphrine) utilisées pour traiter de telles réactions anaphylactiques.
Traitement concomitant
Il n'est pas recommandé d'associer DORZOLAMIDE/TIMOLOL TEVA avec :
· le dorzolamide et les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique oraux,
· les agents bloquants bêta-adrénergiques administrés par voie topique.
L’utilisation de deux inhibiteurs bêta-adrénergiques locaux n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
L’effet sur la pression intra-oculaire ou les effets connus des bêta-bloquants systémiques peuvent être majorés lorsque le timolol est administré à des patients recevant déjà un agent bêta-bloquant systémique. La réponse de ces patients doit être étroitement surveillée.
Arrêt du traitement
Comme avec les bêta-bloquants utilisés par voie générale, s'il est nécessaire d'arrêter le timolol en collyre chez des patients ayant une maladie coronarienne, le traitement sera interrompu progressivement.
Autres effets des bêta-bloquants
Hypoglycémie/diabète
Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence aux patients sujets à l’hypoglycémie spontanée ou aux patients souffrant de diabète instable dans la mesure où les bêta-bloquants sont susceptibles de masquer les signes et les symptômes d’hypoglycémie aigüe.
Les bêta-bloquants peuvent également masquer les signes d’hyperthyroïdie.
Un arrêt brutal du traitement par bêta-bloquants peut précipiter une aggravation des symptômes.
Le traitement par bêta-bloquants peut aggraver les symptômes d'une myasthénie.
Autres effets de l'inhibition de l'anhydrase carbonique
Le traitement par inhibiteurs de l'anhydrase carbonique a été associé à des lithiases urinaires résultant de troubles acidobasiques, particulièrement chez des patients ayant un antécédent de calculs rénaux. Même si l'on n'a pas observé de troubles acidobasiques avec l'association dorzolamide/timolol, des lithiases urinaires ont été rapportées de manière peu fréquente. L’association dorzolamide/timolol contient un inhibiteur de l'anhydrase carbonique qui est absorbé par voie générale, les patients ayant un antécédent de calculs rénaux peuvent donc présenter un risque accru de lithiases urinaires lors de l'utilisation de L’association dorzolamide/timolol .
Maladie de la cornée
Des œdèmes cornéens et des décompensations irréversibles de la cornée ont été décrits chez des patients présentant une altération chronique pré-existante de la fonction cornéenne et/ou ayant des antécédents de chirurgie intra-oculaire lorsqu'ils sont traités par le dorzolamide. Le dorzolamide par voie locale doit être utilisé avec prudence chez de tels patients.
Les bêta-bloquants ophtalmiques peuvent provoquer une sécheresse oculaire. Les patients atteints de maladies de la cornée doivent être traités avec prudence.
Autres
La prise en charge des patients ayant un glaucome aigu par fermeture de l'angle nécessite en plus des agents hypotenseurs d'autres mesures thérapeutiques. L'association dorzolamide/timolol n'a pas été étudiée chez les patients porteurs d'un glaucome aigu par fermeture de l'angle.
Il existe un risque plus élevé de développer un œdème cornéen chez les patients présentant une faible numération des cellules endothéliales et/ou une altération chronique pré-existante de la fonction cornéenne. L’association dorzolamide + timolol doit donc être prescrite avec prudence chez ce groupe de patients.
Décollement de la choroïde
Des décollements de la choroïde ont été rapportés après chirurgie filtrante lors de l’administration de traitements diminuant la sécrétion de l'humeur aqueuse (par ex. timolol, acétazolamide).
Comme avec d'autres antiglaucomateux, on a observé chez certains patients une diminution de la réponse au maléate de timolol en collyre lors de traitement prolongé. Cependant, dans des études cliniques au cours desquelles 164 patients ont été suivis pendant au moins trois ans, aucune différence significative de la pression intra-oculaire moyenne n'a été observée après stabilisation initiale.
Anesthésie chirurgicale :
Les préparations ophtalmologiques à base de bêta-bloquants peuvent bloquer les effets systémiques des bêta-agonistes comme par exemple l’adrénaline. L’anesthésiste doit être informé du fait que le patient est traité par dorzolamide/timolol.
Utilisation de lentilles de contact
En raison de la présence de chlorure de benzalkonium, ce médicament peut provoquer une irritation des yeux. Éviter le contact avec les lentilles de contact souples. Retirer les lentilles de contact avant application et attendre au moins 15 minutes avant de les remettre. Le chlorure de benzalkonium peut décolorer les lentilles de contact souple.
Population pédiatrique
Voir rubrique 5.1.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude spécifique d'interactions médicamenteuses n'a été faite avec le dorzolamide/timolol.
Dans les études cliniques, l'association dorzolamide/timolol a été utilisée sans effet indésirable patent avec les médicaments suivants : inhibiteurs de l'enzyme de conversion, inhibiteurs calciques, diurétiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens dont l'acide acétylsalicylique, et des hormones (par exemple estrogènes, insuline, thyroxine).
Cependant, un effet additif, entraînant une hypotension et/ou une bradycardie marquée, peut être observé lors de l’administration simultanée d’une solution ophtalmique de bêta-bloquants et d’inhibiteurs des canaux calciques, d’agents bloquants bêta-adrénergiques, d’antiarythmiques (notamment l’amiodarone), de glycosides digitaliques, de parasympathomimétiques, de guanéthidine, de narcotiques ou d’inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO).
Une potentialisation des effets systémiques bêta-bloquants (par exemple diminution de la fréquence cardiaque, dépression) a été rapportée lors de traitements associant les inhibiteurs du CYP2D6 (par ex. quinidine, fluoxétine, paroxétine) et le timolol.
On a rapporté occasionnellement des cas de mydriase résultant de l'utilisation concomitante de bêta-bloquants en collyre et d'adrénaline (épinéphrine).
Les bêta-bloquants peuvent augmenter l'effet hypoglycémiant des antidiabétiques.
Les bêta-bloquants par voie orale peuvent exacerber le rebond de l'hypertension artérielle qui peut suivre l'arrêt de la clonidine.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune donnée adéquate n’est disponible concernant l’utilisation du dorzolamide/timolol chez la femme enceinte. Le dorzolamide/timolol ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf en cas de nécessité évidente. Pour réduire l’absorption systémique, voir rubrique 4.2.
Dorzolamide
Il n'y a pas de donnée clinique disponible sur l'utilisation chez la femme enceinte. Le dorzolamide a entraîné des effets tératogènes chez le lapin à des doses materno-toxiques (voir rubrique 5.3).
Timolol
Les études épidémiologiques n’ont pas révélé de malformations mais ont montré un risque de retard de la croissance intra-utérine lors de l’administration de bêta-bloquants par voie orale. De plus, des signes et des symptômes d’effets bêta-bloquants (par ex. bradycardie, hypotension, détresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez le nouveau-né lorsque des bêta-bloquants ont été administrés jusqu’à l’accouchement.
Si l’association dorzolamide/timolol est administrée jusqu'à l'accouchement, le nouveau-né doit être surveillé attentivement durant les premiers jours de la vie.
Il n'y a pas de données concernant l'excrétion du dorzolamide dans le lait maternel. Chez des rates allaitantes recevant du dorzolamide, on a observé une diminution de la prise de poids chez les descendants. Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait maternel. Toutefois, à des doses thérapeutiques de timolol en collyre, il est peu probable que les quantités présentes dans le lait maternel soient suffisantes pour provoquer des symptômes cliniques d’effets bêta-bloquants chez le nouveau-né. Pour réduire l’absorption systémique, voir rubrique 4.2.
Si le traitement avec l’association dorzolamide/timolol est nécessaire, alors l'allaitement n'est pas recommandé.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été menée.
Des effets indésirables possibles, tels que vision trouble, peuvent altérer l'aptitude de certains patients à conduire et/ou à utiliser des machines.
Dans les études cliniques menées sur l’association dorzolamide + timolol, les effets indésirables observés correspondent à ceux précédemment rapportés avec le chlorhydrate de dorzolamide et/ou le maléate de timolol.
Comme les autres médicaments ophtalmiques appliqués localement, le timolol est absorbé dans la circulation systémique, ce qui peut provoquer des effets indésirables similaires à ceux observés avec les agents bêta-bloquants systémiques. L’incidence des effets indésirables systémiques après administration ophtalmique topique est inférieure à celle observée après une administration systémique. Les réactions indésirables mentionnées incluent des réactions observées avec des médicaments appartenant à la classe des bêta-bloquants ophtalmiques.
Au cours des études cliniques, 1 035 patients ont été traités par l'association dorzolamide/timolol. Approximativement 2,4 % d'entre eux ont arrêté le traitement par l'association dorzolamide/timolol en raison d'événements indésirables oculaires et approximativement 1,2 % des patients ont arrêté le traitement en raison d'événements indésirables locaux évocateurs d'allergie ou d'hypersensibilité (tels qu’inflammation de la paupière et conjonctivite).
Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec l'association dorzolamide/timolol ou l'un de ses composants soit au cours des études cliniques soit depuis la mise sur le marché :
[Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100) et rare (≥ 1/10 000 et 1/1 000), très rare (< 1/10 000)), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)]
Affections du système immunitaire
Dorzolamide/timolol
Rare : Signes et symptômes de réactions allergiques systémiques incluant angiœdèmes, urticaire, prurit, éruption, anaphylaxie
Solution ophtalmique de maléate de timolol
Rare : Signes et symptômes de réactions allergiques incluant angiœdème, urticaire, éruption localisée et généralisée, réaction anaphylactique
Fréquence indéterminée : prurit
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Solution ophtalmique de maléate de timolol
Fréquence indéterminée : hypoglycémie
Affections psychiatriques
Maléate de timolol, collyre en solution
Peu fréquent : Dépression*
Rare : Insomnie*, cauchemars*, perte de mémoire.
Affections du système nerveux
Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution
Fréquent : Céphalées*.
Rare : Étourdissements*, paresthésies*.
Maléate de timolol, collyre en solution
Fréquent : Céphalées*.
Peu fréquent : Étourdissements*, syncope*.
Rare : Paresthésies*, aggravation des signes et symptômes de myasthénie, diminution de la libido*, accidents vasculaires cérébraux*, ischémie cérébrale.
Affections oculaires
Dorzolamide/timolol
Très fréquent : Brûlures et picotements.
Fréquent : Hyperhémie conjonctivale, vision trouble, érosion de la cornée, démangeaisons oculaires, larmoiement.
Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution
Fréquent : Inflammation palpébrale*, irritation palpébrale*.
Peu fréquent : Iridocyclite*.
Rare : Irritation incluant rougeur*, douleur*, lésions croûteuses palpébrales*, myopie transitoire (qui a disparu à l'arrêt du traitement), œdème cornéen*, hypotonie oculaire*, décollement de la choroïde (après chirurgie filtrante)*.
Fréquence indéterminée : sensation de corps étranger dans l’œil.
Maléate de timolol, collyre en solution
Fréquent : Signes et symptômes d'irritation oculaire incluant blépharites*, kératites*, sensibilité cornéenne diminuée et sécheresse oculaire*.
Peu fréquent : Troubles visuels comprenant des modifications de la réfraction (dues parfois à l'arrêt du traitement par les myotiques)*.
Rare : Ptosis, diplopie, décollement de la choroïde après chirurgie filtrante* (voir rubrique 4.4).
Fréquence indéterminée : picotement, larmoiement, rougeur, vision trouble, érosion de la cornée.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Maléate de timolol, collyre en solution
Rare : acouphènes*.
Affections cardiaques
Maléate de timolol, collyre en solution
Peu fréquent : Bradycardie*
Rare : Douleur thoracique*, palpitations*, œdème*, arythmie*, insuffisance cardiaque congestive*, arrêt cardiaque*, bloc cardiaque
Fréquence indéterminée : insuffisance cardiaque, bloc auriculo-ventriculaire.
Affections vasculaires
Maléate de timolol, collyre en solution
Rare : hypotension*, claudication, phénomène de Raynaud*, froideur des extrémités
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Dorzolamide/timolol
Fréquent : Sinusite.
Rare : Essoufflement, insuffisance respiratoire, rhinite, rarement bronchospasme.
Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution
Rare : Épistaxis*.
Fréquence indéterminée : Dyspnée.
Maléate de timolol, collyre en solution
Peu fréquent : Dyspnée*.
Rare : Bronchospasme (surtout chez les patients ayant une maladie bronchospastique pré-existante)*, insuffisance respiratoire, toux*.
Affections gastro-intestinales
Dorzolamide/timolol
Très fréquent : Dysgueusie.
Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution
Fréquent : Nausées*.
Rare : Irritation de la gorge, sécheresse de la bouche*.
Maléate de timolol, collyre en solution
Peu fréquent : Nausées*, dyspepsie*.
Rare : Diarrhée, sécheresse buccale*.
Fréquence indéterminée : dysgueusie, douleur abdominale, vomissements
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés
Dorzolamide/timolol
Rare : Dermite de contact, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique.
Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution
Rare : Rash*.
Maléate de timolol, collyre en solution
Rare : Alopécie*, éruptions psoriasiformes ou aggravation d'un psoriasis*.
Fréquence indéterminée : éruption cutanée.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Maléate de timolol, collyre en solution
Rare : Lupus érythémateux systémique
Fréquence indéterminée : myalgie.
Affections du rein et des voies urinaires
Dorzolamide/timolol
Peu fréquent : Lithiase urinaire.
Affections des organes de reproduction et du sein
Maléate de timolol, collyre en solution
Rare : Maladie de La Peyronie*, diminution de la libido
Fréquence indéterminée : dysfonctionnement sexuel
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution
Fréquent : Asthénie/fatigue*.
Maléate de timolol, collyre en solution
Peu fréquent : Asthénie/fatigue*.
*Ces effets indésirables ont également été observés avec l'association dorzolamide/timolol depuis sa mise sur le marché.
Examens biologiques
L'association dorzolamide/timolol n'a pas été associée à des troubles électrolytiques dans les études cliniques.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.
Il n'existe pas de données chez l'homme concernant un surdosage par ingestion accidentelle ou volontaire de dorzolamide/timolol.
Symptômes
Il y a eu des cas de surdosage accidentel avec le maléate de timolol en collyre en solution se traduisant par des effets systémiques identiques à ceux observés avec les bêta-bloquants par voie générale tels que étourdissements, céphalées, dyspnée, bradycardie, bronchospasme, et arrêt cardiaque. Les symptômes les plus fréquents observés avec un surdosage en dorzolamide sont un déséquilibre électrolytique, l'apparition d'une acidose et des effets possibles sur le système nerveux central.
Il n'existe qu'un nombre limité de données disponibles chez l'homme concernant un surdosage par ingestion accidentelle ou volontaire de chlorhydrate de dorzolamide. Les effets suivants ont été rapportés à la suite d'une ingestion orale : somnolence ; en application locale : nausées, étourdissements, céphalées, fatigue, rêves anormaux et dysphagie.
Traitement
Le traitement doit être symptomatique et de soutien. L’ionogramme sanguin (en particulier le potassium) et le pH sanguin doivent être surveillés. Les études ont montré que le timolol n'est pas facilement dialysable.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Mécanisme d’action
L’association dorzolamide/timolol est une association de deux constituants : le chlorhydrate de dorzolamide et le maléate de timolol. Chacun de ces deux constituants diminue la pression intra-oculaire élevée en réduisant la sécrétion d'humeur aqueuse par un mécanisme d'action différent.
Le chlorhydrate de dorzolamide est un puissant inhibiteur de l'anhydrase carbonique humaine, de type II. L'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les procès ciliaires de l'œil diminue la sécrétion d'humeur aqueuse, en ralentissant probablement la formation des ions bicarbonates avec une diminution secondaire du transport du sodium et des liquides. Le maléate de timolol est un bêta-bloquant non sélectif. Le mécanisme d'action précis du maléate de timolol dans la réduction de la pression intra-oculaire n'est pas clairement établi à l'heure actuelle, bien qu'une étude avec la fluorescéine et des études de tonographie indiquent que l'action principale peut être une réduction de la formation de l'humeur aqueuse. Cependant, dans quelques études une augmentation légère de l'écoulement de l'humeur aqueuse a également été observée.
L'association de ces deux agents a un effet additif sur la réduction de la pression intra-oculaire (PIO) par rapport à chacun des constituants administrés séparément.
Après administration locale, L’association dorzolamide/timolol diminue l'élévation de la pression intra-oculaire, associée ou non à un glaucome. Une pression intra-oculaire élevée est un facteur de risque majeur dans la pathogénie des altérations du nerf optique et de la perte du champ visuel due au glaucome. L’association dorzolamide/timolol réduit la pression intra-oculaire sans avoir les effets secondaires des myotiques comme la cécité nocturne, les spasmes d'accommodation et la contraction pupillaire.
Effets pharmacodynamiques
Efficacité et sécurité clinique
Des études cliniques allant jusqu'à 15 mois ont été menées pour comparer l'effet sur la réduction de la PIO de l'association dorzolamide/timolol, administrée deux fois par jour (le matin et le soir au coucher), par rapport à celui du timolol 0,5 % et du dorzolamide 2,0 % seuls ou en association, chez des patients présentant un glaucome ou une hypertension oculaire et pour lesquels un traitement associé a été considéré dans les essais comme adapté. Des patients non traités et des patients insuffisamment contrôlés par le timolol en monothérapie ont été inclus. La majorité des patients étaient traités par collyre bêta-bloquant en monothérapie avant d'être enrôlés dans l'étude. Dans une analyse groupée des études, l'effet de l'association dorzolamide/timolol administrée deux fois par jour sur la réduction de la PIO était supérieur à celui d'une monothérapie par dorzolamide 2 % administré trois fois par jour ou timolol 0,5 % administré deux fois par jour. L'effet de l'association dorzolamide/timolol administrée deux fois par jour sur la réduction de la PIO était similaire à celui d'un traitement concomitant par dorzolamide et timolol administré deux fois par jour.
L'effet de l'association dorzolamide/timolol administrée deux fois par jour sur la réduction de la pression intra-oculaire a été démontré à différents moments de la journée et cet effet s'est maintenu pendant l'administration au long cours.
Population pédiatrique
Une étude contrôlée de 3 mois a été conduite, avec comme objectif principal de documenter la tolérance du chlorhydrate de dorzolamide en solution ophtalmique à 2 % chez l'enfant de moins de 6 ans. Dans cette étude, 30 patients de 2 ans ou plus et de moins de 6 ans, dont la pression intra-oculaire n'était pas contrôlée de façon suffisante par dorzolamide ou timolol en monothérapie ont reçu l'association dorzolamide/timolol dans une phase en ouvert. L'efficacité chez ces patients n'a pas été établie. Dans ce petit groupe de patients, l'administration biquotidienne de l'association dorzolamide/timolol a généralement été bien tolérée, 19 patients ont terminé le traitement et 11 l'ont arrêté pour intervention chirurgicale, modification du traitement médical, ou autres raisons.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Contrairement aux inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale, l'administration locale de chlorhydrate de dorzolamide permet une action directe de la substance active sur l'œil à des doses substantiellement plus basses et donc une exposition systémique plus faible. Dans les essais cliniques, la conséquence a été une réduction de la PIO sans perturbation de l'équilibre acidobasique ni les troubles électrolytiques caractéristiques des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique administrés par voie orale.
Par voie locale, le dorzolamide passe dans la circulation générale. Pour évaluer la possibilité d'une inhibition de l'anhydrase carbonique systémique après administration locale, les concentrations de la substance active et de ses métabolites ont été mesurées dans les globules rouges et le plasma, ainsi que l'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les globules rouges. Lors d'une administration chronique, le dorzolamide s'accumule dans les globules rouges par suite d'une liaison sélective à l'AC-II alors que des concentrations extrêmement faibles de substance active sous forme libre sont maintenues dans le plasma.
La molécule mère est transformée en métabolite N-déséthyl qui inhibe l'AC-II de façon moins puissante mais inhibe aussi une isoenzyme moins active (l'AC-I). Ce métabolite s'accumule également dans les globules rouges où il se lie surtout avec l'AC-I. Le dorzolamide se fixe modérément aux protéines plasmatiques (environ 33 %).
Le dorzolamide est surtout excrété inchangé dans les urines ; son métabolite est aussi éliminé dans les urines. Après le traitement, le dorzolamide se libère des globules rouges de façon non linéaire, ce qui entraîne une diminution rapide de la concentration initiale du médicament suivie d'une phase d'élimination plus lente avec une demi-vie d'environ quatre mois.
Lorsque le dorzolamide a été administré par voie orale pour simuler une exposition systémique maximale consécutive à une administration oculaire au long cours, l'état d'équilibre a été atteint en 13 semaines.
À l'état d'équilibre, il n'y avait virtuellement pas de substance active sous forme libre ni de métabolite dans le plasma ; l'inhibition de l'AC dans les globules rouges a été inférieure à celle nécessaire à l'obtention d'un effet pharmacologique sur la fonction rénale ou la respiration. Des résultats identiques de pharmacocinétique furent observés après administration locale prolongée de chlorhydrate de dorzolamide. Néanmoins, quelques patients âgés présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine estimée à 30-60 ml/min.) ont eu des concentrations en métabolite plus élevées dans les globules rouges, mais aucune différence significative sur l'inhibition de l'anhydrase carbonique et aucun effet secondaire systémique cliniquement significatif n'ont été imputés directement à ces données.
Maléate de timolol
Dans une étude sur les concentrations plasmatiques de substance active chez six patients, l'exposition systémique au timolol fut déterminée après administration locale de maléate de timolol en solution ophtalmique à 0,5 % deux fois par jour. Les concentrations plasmatiques moyennes après la prise du matin étaient en moyenne de 0,46 ng/ml et de 0,35 ng/ml après la prise de l'après-midi.
5.3. Données de sécurité préclinique
Le profil de tolérance oculaire et générale des constituants pris séparément est bien établi.
Dorzolamide
Chez des lapins ayant reçu des doses materno-toxiques de dorzolamide associées à une acidose métabolique, des malformations des corps vertébraux ont été observées.
Timolol
Des études chez l'animal n'ont pas montré d'effets tératogènes.
De plus, on n'a observé aucun effet secondaire oculaire chez des animaux traités par voie locale avec du chlorhydrate de dorzolamide et du maléate de timolol en solution ophtalmique administrés seuls ou simultanément. Les études in vitro et in vivo effectuées avec chacun des constituants n'ont pas révélé de pouvoir mutagène. Par conséquent, aucun risque significatif en matière de tolérance n'est attendu chez l'homme aux doses thérapeutiques de l’association dorzolamide/timolol.
2 ans.
Après première ouverture : 28 jours maximum.
6.4. Précautions particulières de conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
Ne pas mettre au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon blanc (PEBD) muni d'un embout compte-goutte blanc (PEBD) et avec un bouchon à vis jaune (PEHD) avec une bague d’inviolabilité au niveau du col, contenant 5 ml de collyre en solution.
Boîte de 1, 2, 3 ou 6 flacons de 5 ml.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
100-110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE
92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 491 389 0 6 : 5 ml en flacon (PEBD), boîte de 1.
· 34009 491 390 9 5 : 5 ml en flacon (PEBD), boîte de 2.
· 34009 491 391 5 6 : 5 ml en flacon (PEBD), boîte de 3.
· 34009 491 392 1 7 : 5 ml en flacon (PEBD), boîte de 6.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I
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