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DANTRIUM INTRAVEINEUX, lyophilisat pour préparation injectable - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 07/02/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

DANTRIUM INTRAVEINEUX, lyophilisat pour préparation injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Dantrolène sodique.............................................................................................................. 0,020 g

Pour un flacon de lyophilisat.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Lyophilisat pour préparation injectable.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Traitement de l’hyperthermie maligne per-anesthésique chez l’adulte et l’enfant, en association avec les mesures générales de prise en charge.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

DANTRIUM INTRAVEINEUX doit être administré par injection intraveineuse rapide d’au moins 2,5 mg/kg de poids (8-10 flacons chez l’adulte).. Tant que les principaux symptômes cliniques : tachycardie, hypoventilation, hyperacidité prolongée (monitoring du pH et pCO2) et hyperthermie persistent, des injections bolus doivent être répétées.

Dans la plupart des cas, une dose totale de 10 mg/kg est suffisante. Cette dose (10 mg/kg) peut être supérieure dans certains cas particuliers. Une utilisation sure jusqu’à 40 mg/kg a été décrite. Basée sur cette expérience, des doses supérieures peuvent être administrées dans des cas isolés si nécessaire.

Population pédiatrique

Pas d’ajustement nécessaire.

Mode d’administration

Voie intraveineuse Chaque flacon doit être préparé en ajoutant 60 ml d’eau pour préparation injectable et le flacon doit être secoué jusqu’à ce que la solution soit dissoute.

La solution reconstituée doit être filtrée avec le dispositif de filtration à usage unique fourni.

Pour les instructions concernant la reconstitution et la filtration du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

· Hypersensibilité au dantrolène sodique ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Mises en garde spéciales

Dans la prise en charge de l’hyperthermie maligne, l’utilisation du DANTRIUM INTRAVEINEUX ne dispense pas de l’application des mesures générales de prise en charge de la crise. Elles doivent être poursuivies sous leurs différentes formes.

DANTRIUM INTRAVEINEUX doit être uniquement injecté par voie intraveineuse. En raison du pH élevé de la solution (pH 9,5), les injections/perfusions extravasculaires doivent être évitées car elles peuvent aboutir à une nécrose des tissus. En raison du risque d’occlusion vasculaire, les injections intra-artérielles doivent être évitées. Une fuite de liquide sur la peau doit être évitée. Si la solution entre en contact avec la peau, la peau doit être nettoyée avec une quantité suffisante d’eau.

De plus, à cause de l’apparition de potentiels cristaux/particules non dissous dans la solution reconstituée et des risques ultérieurs potentiels d’exacerbation de réactions/nécroses des tissus au site d’injection dû aux cristaux dans les flacons affectés, l’utilisation du dispositif de filtration lors de la reconstitution de la solution est requis à chaque fois.

Chaque flacon de DANTRIUM INTRAVEINEUX contient 3 g de mannitol (pour l’ajustement isotonique de la solution). Cette quantité doit être prise en compte si du mannitol est utilisé pour prévenir et traiter les complications rénales liées à l’hyperthermie maligne.

La prudence est de mise si des symptômes d’hyperkaliémie apparaissent (paralysie musculaire, changements dans l’ECG, arythmie bradycardique) ou dans les cas d’hyperkaliémie préexistante (insuffisance rénale, intoxication aux digitaliques, etc), car une augmentation du potassium sérique a été démontrée chez l’animal à la suite de la prise de dantrolène.

Des lésions du foie peuvent se produire durant le traitement par dantrolène. Cela est dépendant de la dose et de la durée du traitement et peut conduire à une évolution léthale.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Des cas isolés et des études chez l’animal montrent une interaction entre le dantrolène et les inhibiteurs des canaux calciques, comme le vérapamil et le diltiazem, sous forme d’insuffisance cardiaque. Il est recommandé de ne pas utiliser en même temps DANTRIUM INTRAVEINEUX et les inhibiteurs calciques.

L’utilisation concomitante de DANTRIUM INTRAVEINEUX avec les myorelaxants non dépolarisants comme le vécuronium peuvent augmenter leurs effets

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Il existe pas ou peu de données concernant l’utilisation du dantrolène chez les femmes enceintes. Les études chez l’animal sont insuffisantes concernant la toxicité reproductive (voir section 5.3). Le dantrolène traverse le placenta et doit être utilisé durant la grossesse seulement si les bénéfices potentiels dépassent les risques pour la mère et l’enfant.

Allaitement

Aucune information n’est disponible sur l’utilisation du dantrolène durant l’allaitement. Selon son profil de sécurité, un risque sur l’enfant allaité ne peut être exclu car le dantrolène est excrété dans le lait maternel, par conséquent, l’allaitement doit être arrêté durant l’administration de DANTRIUM IV. Selon la demie vie d’élimination, l’allaitement peut reprendre 60 heures après la dernière dose.

Fertilité

Les données concernant les effets du dantrolène sur la fertilité humaine ne sont pas disponibles.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

DANTRIUM INTRAVEINEUX a une influence majeure sur la capacité à conduire ou à utiliser des machines, car il peut entrainer une faiblesse, un malaise et un étourdissement. Cela s’applique en particulier en association avec l’alcool ou d’autres médicaments dépresseurs du système nerveux central.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les effets indésirables liés au dantrolène sodique sont présentés ci-dessous par classe de système d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme :

Très fréquent (>1/10), fréquent (>1/100 à <1/10), peu fréquent (>1/1000 à < 1/100), rare (>1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Classe de système d’organes

Fréquence

Effets indésirables

Affections du système immunitaire

Indéterminée

Hypersensibilité, réaction anaphylactique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Indéterminée

Hyperkaliémie

Affections du système nerveux

Indéterminée

Vertiges, malaise, faiblesse générale, somnolence, convulsions, troubles du langage, céphalée

Affections cardiaques

Indéterminée

Insuffisance cardiaque, bradycardie, tachycardie

Affections vasculaires

Indéterminée

Thrombophlébite

Affections respiratoires, thoraciques ou médiastinales

Indéterminée

Œdème pulmonaire, épanchement pleural, insuffisance respiratoire et dépression respiratoire.

Affections gastro-intestinales

Indéterminée

Douleur/crampe abdominale, nausées, vomissements, saignements gastro-intestinaux, diarrhée

Affections hépato-biliaires

Indéterminée

Ictère, hépatite, dysfonctionnement hépatique incluant insuffisance hépatique fatale, maladie du foie idiosyncratique ou hypertension portale

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Indéterminée

Urticaire, érythème, hyperhidrose,

Affections musculosquelettiques et du tissus conjonctif

Indéterminée

Faiblesse musculaire, fatigue musculaire

Affections du rein et des voies urinaires

Indéterminée

Cristallurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Indéterminée

Hypotonie utérine

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Indéterminée

Fatigue, réaction au site d’injection

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

L’hyperthermie maligne est une situation d’urgence où une injection rapide d’une forte dose de DANTRIUM INTRAVEINEUX est nécessaire (voir Posologie). Il n’y a pas de symptômes connus de surdosage par dantrolène. La prudence est de mise lorsqu’il y a des signes d’hyperkaliémie.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : myorelaxant à action directe, code ATC : M03CA01.

Le dantrolène sodique découple l’excitation nerveuse et la contraction des muscles squelettiques, probablement en interférant avec la libération de calcium au niveau du réticulum sarcoplasmique. Son action est sélective et n’a pas d’influence sur la transmission neuromusculaire ni aucun effet mesurable sur l’excitation membranaire.

Dans l’hyperthermie maligne induite par les anesthésiques, des signaux montrent une relation avec une anomalie génétique des cellules musculaires. On présume que les agents déclenchants causent une augmentation soudaine du calcium myoplasmique, en augmentant sa libération et empêchant le stockage dans le réticulum sarcoplasmique. L’augmentation consécutive de calcium myoplasmique conduit à un hypermétabolisme, qui cause l’hyperthermie, l’acidose métabolique et les autres symptômes de l’hyperthermie maligne.

Le dantrolène prévient le catabolisme aigu dans la cellule musculaire en inhibant la libération du calcium du réticulum sarcoplasmique dans le myoplasme. Donc, les changements physiologiques, métaboliques et biochimiques associés à la crise peuvent être annulés ou atténués. Cependant, le traitement par dantrolène ne peut fonctionner que si le calcium n’a pas été entièrement vidé du réticulum sarcoplasmique, c’est-à-dire que le dantrolène doit être utilisé aussi vite que possible, sous réserve que la perfusion du muscle est toujours correctement assurée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Distribution

Le dantrolène est lié de manière réversible à l'albumine plasmatique ; la valeur de la constante de liaison in vitro a été établie à 4,3x10-4M-1. Pour le passage transplacentaire du dantrolène, un facteur de 0,4 a été mesuré.

Métabolisme

Le métabolisme dans le foie se fait par une enzyme microsomale par 5-hydroxylation au niveau du cycle hydantoïne ainsi que par réduction du groupe nitro en groupe amine suivie d’une acétylation. Le 5-hydroxydantrolène a la même activité que la substance mère, alors que l’acétamino-dantrolène n'a pas d’effet myorelaxant.

Elimination

L’excrétion est principalement rénale et biliaire, de sorte que l’excrétion rénale, même dans l’utilisation à long terme, a un ratio de 79 % de 5-hydroxy-dantrolène, 17 % d'acétylamino-dantrolène et 1 à 4 % de dantrolène inchangé. La clairance rénale (5-OH-dantrolène) est de 1,8 à 7,8 L/h.

Après l’administration intraveineuse, la demi-vie d’élimination du dantrolène est variable, généralement entre 4 et 8 heures. Pour un patient atteint d’hyperthermie maligne, elle est de 12 heures. Les études de pharmacocinétique chez l’enfant ont montré une demi-vie élimination moyenne d’environ 7,4 à 12,6 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Toxicité aiguë

Les données non cliniques sur l’administration intraveineuse ne sont pas disponibles. À la suite d’une administration intrapéritonéale, la DL50 est d’environ 800 mg/kg de masse corporelle chez le rat (dose équivalente humaine 129 mg/kg) et à la suite d’une administration orale, la DL50 est d’environ 3 g/kg chez les rats nouveau-nés (dose équivalente humaine 484 mg/kg). Aucune valeur de DL50 n’a pu être déterminée à la suite d’une administration orale chez des animaux adultes, pour cause de mortalité insuffisante.

Avec une administration intraveineuse subaigüe de dantrolène à des doses allant jusqu’à 20 mg/kg/jour, les seules observations ont été une réduction de gain de masse corporelle chez le rat (dose équivalente humaine 3,2 mg/kg) et des modifications hépatiques chez le chien (dose équivalente humaine 11,1 mg/kg).

Toxicité chronique

Lors des études de toxicité chroniques chez le rat, le chien et le singe, l’administration orale de plus de 30 mg/kg/jour (dose équivalente humaine 4,8 mg/kg, 16,2 mg/kg et 9,6 mg/kg respectivement) pendant 12 mois a entrainé une réduction de la croissance ou du gain de masse corporelle. Des effets hépatotoxiques et potentiellement une obstruction rénale ont été observés, ceux-ci étaient réversibles.

Mutagénicité

Le dantrolène sodique a produit des résultats positifs au test d’Ames avec S. typhimurium en présence et en l’absence d’activateur hépatique.

Carcinogénicité

Des doses de dantrolène sodique jusqu’à 60 mg/kg/jour (dose équivalente humaine 9,6 mg/kg) pendant 18 mois ont conduit à une augmentation des néoplasmes hépatiques bénins, une augmentation des lymphangiomes hépatiques et des angiosarcomes hépatiques, et chez les femelles uniquement, une augmentation des tumeurs mammaires.

La pertinence de ces données en lien avec la pratique clinique n’est pas connue.

Toxicité reproductive

Chez les rats adultes mâles et femelles, le dantrolène administré par voie orale jusqu’à 45 mg/kg/jour (dose équivalente humaine 7,3 mg/kg/jour) n’a pas eu d’effets négatifs sur la fertilité ou la capacité générale de reproduction. L’administration de dantrolène à des lapines (à 45 mg/kg/jour ; dose équivalente humaine 14,5 mg/kg/jour) gravides a entrainé une augmentation de la formation unilatérale ou bilatérale de côtes surnuméraires chez les petits.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Mannitol, hydroxyde de sodium.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

En l’absence d’étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Après ouverture et/ou dilution et/ou reconstitution : le produit doit être utilisé immédiatement.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Flacon (verre) ; boîte de 1 avec un dispositif de filtration à usage unique.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Reconstituer le flacon avec 60 ml d’eau pour préparations injectables et agiter le flacon jusqu’à dissolution de la poudre.

Filtrer le produit reconstitué lors de l’aspiration de la solution dans la seringue avec le dispositif de filtration à usage unique fourni. La solution reconstituée doit être utilisée dans un délai de 6 heures mais elle doit être filtrée immédiatement avant utilisation.

Retirer le dispositif de filtration de la seringue avant de la relier à un cathéter ou à un set de perfusion.

Jeter le dispositif de filtration et le flacon de produit dans un collecteur autorisé pour les objets pointus ou tranchants.

Utiliser un nouveau dispositif de filtration pour chaque flacon de DANTRIUM INTRAVEINEUX.

Administrer DANTRIUM INTRAVEINEUX immédiatement après filtration.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Utiliser uniquement le dispositif de filtration fourni.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

NORGINE B.V.

ANTONIO VIVALDISTRAAT 150

1083HP AMSTERDAM

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 554 873 1 9 : 1 flacon (verre) ; boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.


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