ANSM - Mis à jour le : 27/02/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

GEFITINIB EG 250 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Géfitinib............................................................................................................................... 250 mg

Pour un comprimé pelliculé

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé contient 163,5 mg de lactose (sous forme monohydratée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimés bruns, ronds, biconvexes (d’environ 11 mm de diamètre), gravés « G9FB 250 » sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

GEFITINIB EG est indiqué en monothérapie chez les adultes dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique avec mutations activatrices de l’EGFR-TK (voir rubrique 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Le traitement par GEFITINIB EG doit être initié et suivi par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux.

Posologie

La posologie recommandée de GEFITINIB EG est de un comprimé de 250 mg une fois par jour. Si une dose a été oubliée, elle doit être prise aussitôt que le patient s’en souvient. S’il reste moins de 12 heures avant la prise de la prochaine dose, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée. Les patients ne doivent pas prendre une double dose (deux doses en même temps) pour compenser une dose oubliée.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de GEFITINIB EG chez les enfants et chez les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Il n’y a pas d’utilisation justifiée du géfitinib dans l’indication du CBNPC dans la population pédiatrique.

Insuffisance hépatique

Les patients avec une insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C) suite à une cirrhose ont une augmentation des concentrations plasmatiques du géfitinib. Une surveillance étroite des effets indésirables chez ces patients doit être effectuée. Les concentrations plasmatiques ne sont pas augmentées chez les patients qui ont une élévation de l’aspartate aminotransférase (ASAT), des phosphatases alcalines ou de la bilirubine liée à des métastases hépatiques (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de dose n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine > 20 mL/min. Des données limitées sont disponibles chez les patients avec une clairance de la créatinine ≤ 20 mL/min et une attention est requise chez ces patients (voir rubrique 5.2).

Patients âgés

Aucun ajustement de dose n’est nécessaire en fonction de l’âge des patients (voir rubrique 5.2).

Métaboliseurs lents du CYP2D6

Aucun ajustement spécifique de dose n’est recommandé chez les patients connus pour être de génotype métaboliseur lent du CYP2D6, mais une surveillance étroite des effets indésirables chez ces patients doit être effectuée (voir rubrique 5.2).

Ajustement de la dose en fonction de la toxicité

Les patients présentant une diarrhée mal tolérée ou des réactions indésirables cutanées, peuvent être pris en charge efficacement par une courte interruption du traitement (jusqu’à 14 jours) suivie de sa reprise à la dose de 250 mg (voir rubrique 4.8). Pour les patients ne supportant pas le traitement après une interruption de la thérapie, le géfitinib doit être arrêté et un traitement alternatif doit être envisagé.

Mode d’administration

Le comprimé peut être pris par voie orale avec ou sans aliment, chaque jour, approximativement vers la même heure. Le comprimé peut être entièrement avalé avec un peu d’eau ou si l’administration des comprimés entiers n’est pas possible, les comprimés peuvent être administrés après dispersion dans l’eau (non pétillante). Aucune autre boisson ne doit être utilisée. Sans l’écraser, le comprimé doit être mis dans un demi-verre d’eau. Le verre doit être remué de temps en temps jusqu’à dissolution du comprimé (cela peut prendre jusqu’à 20 minutes). La dispersion doit être bue immédiatement après dissolution totale (i.e. avant 60 minutes). Le verre doit être rincé avec un demi-verre d’eau qui doit aussi être bu. La dispersion peut être également administrée par sonde naso-gastrique ou par sonde de gastrostomie.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Lorsque l’utilisation de GEFITINIB EG est envisagée en tant que traitement du CBNPC localement avancé ou métastatique, il est important que la mutation de l'EGFR à partir du tissu tumoral soit recherchée pour tous les patients. Si un échantillon de la tumeur n’est pas analysable, de l'ADN tumoral circulant (ADN tc) obtenu à partir d’un échantillon de sang (plasma) peut alors être utilisé.

Seul(s) un/des test(s) robuste(s), fiable(s) et sensible(s), ayant démontré son/leur habilité à déterminer le statut de la mutation de l’EGFR au sein la tumeur ou de l’ADN tc, doi(ven)t être utilisé(s) pour éviter les déterminations de faux négatifs ou de faux positifs (voir rubrique 5.1).

Affections pulmonaires interstitielles (API)

Des affections pulmonaires interstitielles (API), qui peuvent être aiguës dès le début, ont été observées chez 1,3 % des patients traités par le géfitinib ; certains cas ont eu une évolution fatale (voir rubrique 4.8). Si les patients présentent une aggravation des symptômes respiratoires, tels que dyspnée, toux et fièvre, le traitement par GEFITINIB EG doit être interrompu et le patient doit être examiné rapidement. En cas de confirmation d’une API, le traitement par GEFITINIB EG doit être arrêté et le patient pris en charge de manière appropriée.

Dans une étude pharmaco-épidémiologique japonaise cas-témoins chez 3 159 patients ayant un CBNPC, sous géfitinib ou chimiothérapie, et suivis jusqu’à douze semaines, les facteurs de risque de survenue d’une API suivants (indépendamment du fait que le patient ait reçu du géfitinib ou une chimiothérapie) ont été identifiés : tabagisme, indice de performance faible (PS ≥ 2), preuves scannographiques de la diminution de la surface pulmonaire saine (≤ 50 %), diagnostic récent de CBNPC (< 6 mois), pneumopathie interstitielle pré-existante, âge (≥ 55 ans) et pathologie cardiaque associée. Une augmentation du risque d’API sous géfitinib par rapport à la chimiothérapie a été principalement observée durant les 4 premières semaines de traitement (OR ajusté 3,8 ; IC à 95 % 1,9 à 7,7) ; au-delà le risque relatif était plus faible (OR ajusté 2,5 ; IC à 95 % 1,1 à 5,8). Sous géfitinib ou chimiothérapie, le risque de mortalité chez les patients ayant développé une API est plus élevé chez les patients présentant les facteurs de risque suivants : tabagisme, preuves scannographiques de la diminution de la surface pulmonaire saine (≤ 50 %), API pré-existante, âge (≥ 65 ans), et zones étendues adhérentes à la plèvre (≥ 50 %).

Hépatotoxicité et insuffisance hépatique

Des anomalies du bilan hépatique (incluant des augmentations de l’alanine aminotransférase, de l’aspartate aminotransférase, de la bilirubine) ont été observées, se présentant peu fréquemment sous forme d’hépatite (voir rubrique 4.8). Il y a eu des cas isolés d’insuffisance hépatique qui ont, dans certains cas, conduit à une issue fatale. En conséquence, une surveillance régulière du bilan hépatique est recommandée. Le géfitinib devra être utilisé avec prudence en présence de modifications légères à modérées de la fonction hépatique. L’arrêt du traitement devra être envisagé en cas de modifications sévères.

Il a été observé qu’une insuffisance hépatique liée à une cirrhose entraînait une augmentation des concentrations plasmatiques de géfitinib (voir rubrique 5.2).

Interactions avec d’autres médicaments

Les inducteurs du CYP3A4 peuvent augmenter le métabolisme du géfitinib et réduire les concentrations plasmatiques du géfitinib. Par conséquent, la prise concomitante d’inducteurs du CYP3A4 (par ex. phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, barbituriques ou préparations à base de plantes contenant du millepertuis/Hypericum perforatum) peut diminuer l’efficacité du traitement et doit être évitée (voir rubrique 4.5).

Chez les patients de génotype métaboliseur lent du CYP2D6, un traitement avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 peut entraîner une augmentation de la concentration plasmatique du géfitinib. A l’initiation d’un traitement par un inhibiteur du CYP3A4, la survenue d’effets indésirables chez ces patients doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.5).

Une élévation de l’INR (International Normalised Ratio) et/ou des épisodes hémorragiques ont été rapportés chez certains patients traités par la warfarine en association avec le géfitinib (voir rubrique 4.5). Chez les patients traités simultanément par la warfarine et le géfitinib, le temps de prothrombine (TP) ou l’INR doivent être régulièrement contrôlés.

Les médicaments qui entraînent une augmentation significative et durable du pH gastrique tels que les inhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs H₂ peuvent réduire la biodisponibilité et les concentrations plasmatiques du géfitinib et, par conséquent, en diminuer l’efficacité. Les anti-acides pris régulièrement dans un intervalle de temps rapproché avec l’administration de géfitinib peuvent avoir un effet similaire (voir rubriques 4.5 et 5.2).

Les données des essais cliniques de phase II, avec utilisation concomitante du géfitinib et de vinorelbine, montrent que le géfitinib pourrait augmenter l’effet neutropéniant de la vinorelbine.

Lactose

GEFITINIB EG contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

GEFITINIB EG contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Précautions d’emploi complémentaires

Il faut recommander aux patients de demander immédiatement un avis médical s’ils développent une diarrhée sévère ou persistante, des nausées, des vomissements ou une anorexie qui pourraient indirectement entraîner une déshydratation. Ces symptômes doivent être pris en charge selon l’état clinique (voir rubrique 4.8).

Les patients présentant des signes et symptômes aigus ou d’aggravation suggestifs d’une kératite tels que : inflammation de l’œil, larmoiement, sensibilité à la lumière, vision trouble, douleur oculaire et/ou un œil rouge doivent être immédiatement adressés à un ophtalmologiste.

Si un diagnostic de kératite ulcérative est confirmé, le traitement par le géfitinib doit être interrompu, et si les symptômes ne se résolvent pas ou si les symptômes réapparaissent à la réintroduction du géfitinib, un arrêt définitif devra être envisagé.

Dans un essai de phase I/II évaluant l’utilisation du géfitinib et de la radiothérapie dans une population pédiatrique, avec des patients nouvellement diagnostiqués avec une tumeur gliale cérébrale ou une tumeur gliale supratentorielle incomplètement réséquée, 4 cas (1 fatal) d’hémorragie du système nerveux central (SNC) ont été rapportés parmi 45 enfants inclus. Dans le cadre d’un essai clinique avec géfitinib en monothérapie, un autre cas d’hémorragie du SNC a été observé chez un enfant souffrant d’un épendymome. Une augmentation du risque d’hémorragie cérébrale chez les patients adultes présentant un CBNPC et recevant du géfitinib n’a pas été établie.

Des perforations gastro-intestinales ont été rapportées chez des patients prenant du géfitinib. Dans la plupart des cas, elles étaient associées à d’autres facteurs de risque connus, incluant l’administration concomitante de médicaments tels que des stéroïdes ou des AINS, des antécédents d'ulcères gastro-intestinaux, l’âge, le tabagisme ou des métastases intestinales au niveau de la perforation.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Le métabolisme du géfitinib se fait via l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 (principalement) et via le CYP2D6.

Substances actives pouvant augmenter les concentrations plasmatiques du géfitinib

Les études in vitro ont montré que le géfitinib est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). Les données disponibles ne suggèrent pas d’impact clinique de ce résultat in vitro.

Les substances qui inhibent le CYP3A4 peuvent diminuer la clairance du géfitinib. L’administration concomitante avec des inhibiteurs puissants de l’activité du CYP3A4 (ex : kétoconazole, posaconazole, voriconazole, inhibiteurs de protéase, clarithromycine, télithromycine) peut augmenter les concentrations plasmatiques du géfitinib. L’augmentation peut avoir un effet clinique significatif puisque les effets indésirables sont liés à la dose et à la durée d’exposition. L’augmentation peut être plus élevée chez les patients avec un génotype métaboliseur lent du CYP2D6. Un traitement préalable avec l’itraconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A4) entraîne une augmentation de 80 % de l’aire sous la courbe moyenne du géfitinib chez les volontaires sains. Dans les situations d’un traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, le patient doit être surveillé étroitement pour les effets indésirables du géfitinib.

Il n’existe aucune donnée concernant un traitement concomitant avec un inhibiteur du CYP2D6, mais les inhibiteurs puissants de cette enzyme peuvent entraîner une augmentation d’environ 2 fois des concentrations plasmatiques du géfitinib chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6 (voir rubrique 5.2). Si un traitement concomitant avec un inhibiteur puissant du CYP2D6 est initié, le patient doit être surveillé étroitement pour les effets indésirables.

Substances actives pouvant diminuer les concentrations plasmatiques du géfitinib

Les substances qui ont une activité inductrice du CYP3A4 peuvent augmenter le métabolisme et diminuer les concentrations plasmatiques du géfitinib et, par conséquent, diminuer l’efficacité du géfitinib. Un traitement concomitant inducteur du CYP3A4 (ex : phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, barbituriques ou millepertuis (Hypericum perforatum)) doit être évité. Un traitement préalable avec la rifampicine (un inducteur puissant du CYP3A4) a entraîné une réduction de 83 % de l’aire sous la courbe moyenne chez les volontaires sains (voir rubrique 4.4).

Les substances qui entraînent une augmentation significative et durable du pH gastrique peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du géfitinib et, par conséquent, diminuer l’efficacité du géfitinib. De fortes doses d’anti-acides à courte durée d’action pourraient entraîner le même effet si pris régulièrement dans un intervalle de temps rapproché avec l’administration de géfitinib. L’administration concomitante du géfitinib avec la ranitidine à une dose provoquant une élévation du pH gastrique ≥ 5 a entraîné une diminution de l’aire sous la courbe moyenne de 47 % du géfitinib chez les volontaires sains (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Substances actives pouvant avoir leurs concentrations plasmatiques altérées par le géfitinib

Des études in vitro ont montré que le géfitinib a un potentiel limité à inhiber le CYP2D6. Lors d’une étude clinique réalisée chez des patients, le géfitinib a été co-administré avec le métoprolol (substrat du CYP2D6). Cela a résulté en une augmentation de 35 % de l’exposition au métoprolol. Une telle augmentation pourrait potentiellement être significative pour les substrats du CYP2D6 avec un index thérapeutique étroit. Lorsque l’utilisation des substrats du CYP2D6 est envisagée en association avec le géfitinib, une modification de la dose du substrat du CYP2D6 doit être envisagée en particulier pour les produits présentant une fenêtre thérapeutique étroite.

In vitro, le géfitinib inhibe la protéine de transport BCRP, mais la signification clinique de ce résultat est inconnue.

Autres interactions potentielles

Une augmentation de l’INR et/ou des épisodes hémorragiques ont été décrits chez certains patients prenant de façon concomitante de la warfarine (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent être incitées à ne pas être enceintes pendant le traitement.

Grossesse

Il n’existe pas de données relatives à l’utilisation du géfitinib chez la femme enceinte. Des études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la fonction de reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’être humain est inconnu. GEFITINIB EG ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si indispensable.

Allaitement

Le passage de géfitinib dans le lait maternel est inconnu. Le géfitinib et ses métabolites s’accumulent dans le lait maternel chez la rate allaitante (voir rubrique 5.3). Le géfitinib est contre-indiqué en cas d’allaitement; de ce fait, l’allaitement doit être arrêté pendant le traitement par le géfitinib (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Des cas d’asthénie ont été rapportés au cours du traitement avec le géfitinib. Par conséquent, les patients présentant ce symptôme devront être prudents lors de la conduite des véhicules et l’utilisation des machines.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité d’emploi

Dans les données poolées des études cliniques de phase III ISEL, INTEREST et IPASS (2 462 patients traités par géfitinib) les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés, survenant chez plus de 20 % des patients, sont une diarrhée et des réactions cutanées (incluant éruption cutanée, acné, sécheresse cutanée et prurit). Les effets indésirables se manifestent habituellement au cours du premier mois de traitement et sont généralement réversibles. Environ 8 % des patients ont développé un effet indésirable sévère (Common Toxicity Criteria (CTC), grade 3 ou 4). Environ 3 % des patients ont arrêté le traitement suite à un effet indésirable.

Des affections pulmonaires interstitielles (API) sont survenues chez 1,3 % des patients, souvent sévères (CTC grade 3-4). Des cas avec évolution fatale ont été rapportés.

Liste tabulée des effets indésirables

Le profil de tolérance présenté dans le tableau 1 est issu du programme de développement clinique du géfitinib et de l’expérience après commercialisation. Les effets indésirables ont été classés par catégories de fréquence dans le tableau 1 dans la mesure du possible sur la base de l’incidence d’effets indésirables comparables rapportés dans la base de données regroupant les essais cliniques de phase III ISEL, INTEREST et IPASS (2 462 patients traités par géfitinib).

Les fréquences d’apparition des effets indésirables sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : Effets indésirables

Effets indésirables par classe de systèmes d’organes et fréquence
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Très fréquent	Anorexie, légère ou modérée (CTC grade 1 ou 2).
Affections oculaires	Fréquent	Conjonctivite, blépharite et sécheresse oculaire*, généralement d’intensité légère (CTC grade 1).
	Peu fréquent	Érosion de la cornée, réversible et parfois associée à une pousse aberrante des cils.
		Kératite (0,12 %)
Affections vasculaires	Fréquent	Hémorragie, telle qu’épistaxis et hématurie.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Fréquent	Affections pulmonaires interstitielles (1,3 %), souvent sévères (CTC grade 3-4). Des cas d’évolution fatale ont été rapportés.
Affections gastro-intestinales	Très fréquent	Diarrhée, généralement d’intensité légère ou modérée (CTC grade 1 ou 2).
		Vomissements, généralement d’intensité légère ou modérée (CTC grade 1 ou 2).
		Nausées, généralement d’intensité légère (CTC grade 1).
		Stomatite, essentiellement d’intensité légère (CTC grade 1).
	Fréquent	Déshydratation, secondaire à des diarrhées, nausées, vomissements ou anorexie.
		Bouche sèche*, essentiellement d’intensité légère (CTC grade 1).
	Peu fréquent	Pancréatite ; Perforation gastro-intestinale.
Affections hépatobiliaires	Très fréquent	Augmentations de l’alanine aminotransférase (ALAT), essentiellement légères à modérées.
	Fréquent	Augmentations de l’aspartate aminotransférase (ASAT), essentiellement légères à modérées.
		Augmentations de la bilirubine totale, essentiellement légères à modérées.
	Peu fréquent	Hépatite**
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Très fréquent	Réactions cutanées, généralement une éruption pustuleuse légère ou modérée (CTC grade 1 ou 2), parfois démangeaisons avec sécheresse cutanée, incluant des fissures, sur une base érythémateuse.
	Fréquent	Affections unguéales
		Alopécie
		Réactions allergiques (1,1 %), incluant des angioedèmes et de l’urticaire
	Peu fréquent	Syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire
	Rare	Eruptions bulleuses incluant nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson et érythème polymorphe
		Vascularite cutanée
Affections du rein et des voies urinaires	Fréquent	Augmentation asymptomatique de la créatininémie
		Protéinurie
		Cystite
	Rare	Cystite hémorragique
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Très fréquent	Asthénie, essentiellement légère (CTC grade 1).
	Fréquent	Fièvre

La fréquence des effets indésirables liée à des anomalies biologiques est basée sur la modification de 2 ou plus du grade CTC par rapport à la valeur initiale des patients d’après les normes du laboratoire.

* Cet effet indésirable peut être associé à d’autres situations cliniques à type de sécheresse (principalement des réactions cutanées) observées sous géfitinib.

** Cela inclut des cas isolés d’insuffisance hépatique qui ont, dans certains cas, conduit à une issue fatale.

Affections pulmonaires interstitielles (API)

Dans l’étude INTEREST, l’incidence rapportée des événements de type API était de 1,4 % (10 patients) dans le groupe géfitinib versus 1,1 % (8 patients) dans le groupe docétaxel. Un événement de type API a eu une issue fatale chez un patient ayant reçu du géfitinib.

Dans l’étude ISEL l’incidence des événements de type API dans la population globale de l’étude était approximativement de 1 % dans les deux bras de traitement. La majorité des événements de type API a été rapportée chez des patients d’origine asiatique et l’incidence des API chez ces patients recevant du géfitinib ou un placebo, était d’environ 3 % et 4 % respectivement. Un événement de type affection pulmonaire interstitielle d’évolution fatale est survenue chez un patient sous placebo.

Dans une étude japonaise de surveillance post-commercialisation (3 350 patients), le taux rapporté des événements de type affection pulmonaire interstitielle a été de 5,8 % chez des patients recevant du géfitinib. La proportion des événements de type API avec issue fatale étaient de 38,6 %.

Dans une étude clinique de phase III en ouvert (IPASS) chez 1 217 patients, comparant le géfitinib à une double chimiothérapie par carboplatine/paclitaxel en première ligne de traitement chez des patients avec un cancer bronchique avancé non à petites cellules en Asie, l’incidence des événements de type API a été de 2,6 % dans le bras géfitinib versus 1,4 % dans le bras carboplatine/paclitaxel.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  

Il n’existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage du géfitinib. Toutefois, lors d’essais cliniques de phase I, un nombre limité de patients a reçu des doses journalières pouvant atteindre 1000 mg. Il a été observé une augmentation de la fréquence et de la sévérité de certains effets indésirables, essentiellement de la diarrhée et de l’éruption cutanée. Les effets indésirables associés à un surdosage devront être traités symptomatiquement, en particulier la diarrhée sévère, qui sera prise en charge en fonction des signes cliniques. Dans une étude, un nombre limité de patients ont été traités hebdomadairement avec des doses de 1500 mg à 3500 mg. Dans cette étude, l’exposition au géfitinib n’a pas augmenté avec l’augmentation de la dose, les événements indésirables étaient pour la plupart d’intensité légère à modérée, et étaient en accord avec le profil de sécurité connu du géfitinib.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, Inhibiteurs des protéines kinases, code ATC : L01BE01.

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques

Le facteur de croissance épidermique (EGF) et son récepteur (EGFR [HER1; ErbB1]) ont été identifiés comme des facteurs importants dans le processus de croissance cellulaire et de prolifération des cellules normales et cancéreuses. La mutation activatrice de l’EGFR dans une cellule cancéreuse est un facteur important dans la croissance de la cellule tumorale en bloquant l’apoptose, en augmentant la production de facteurs angiogéniques et en facilitant les processus de métastases.

Le géfitinib est une petite molécule inhibitrice sélective de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique et est un traitement efficace pour les patients ayant une tumeur avec mutations activatrices de la tyrosine kinase de l’EGFR quelle que soit la ligne de traitement. Aucune activité clinique significative n’a été montrée chez les patients ayant une tumeur sans mutation de l’EGFR.

Les mutations activatrices de l'EGFR les plus fréquentes (délétions dans l’exon 19 ; L858R) confèrent des données de réponses robustes étayant la sensibilité au géfitinib ; par exemple une survie sans progression HR (IC à 95 %) de 0,489 (0,336 ; 0,710) pour le géfitinib versus doublet de chimiothérapie [WJTOG3405]. Les données de réponse du géfitinib sont plus rares chez les patients dont les tumeurs présentent les mutations les moins fréquentes ; les données disponibles indiquent que les mutations G719X, L861Q et S7681 ont un effet sensibilisant ; et que la mutation T790M seule ou des insertions dans l’exon 20 seules sont des mécanismes de résistance.

Résistance

Dans le CBNPC, la plupart des tumeurs qui présentent des mutations EGFR kinase activatrices vont développer une résistance au traitement par géfitinib, avec un temps médian jusqu’à progression de la maladie d’une durée d’un an. Dans environ 60 % des cas, la résistance est associée à l’apparition d’une mutation secondaire : T790M pour laquelle un traitement par les ITK EGFR ciblant cette mutation peut être envisagé comme possibilité de ligne de traitement suivante. Les autres mécanismes potentiels de résistance qui ont été rapportés après le traitement par des inhibiteurs de tyrosine kinases de l’EGFR incluent : contournement du signal tel que les amplifications de gène HER2 et MET et les mutations PIK3CA. Un changement phénotypique en cancer du poumon à petites cellules a aussi été rapporté dans 5 à 10 % des cas.

ADN tumoral circulant (ADN tc)

Dans l’étude IFUM, le statut de la mutation a été évalué sur des échantillons de tumeur et d’ADN tc obtenus à partir du plasma, en utilisant le kit TheraScreen EGFR RGQ PCR (Qiagen). Des échantillons provenant à la fois d’ADN tc et de tumeur ont été analysables pour 652 patients sur les 1 060 sélectionnés. Le taux de réponse objective (RO) chez les patients pour lesquels la mutation était positive dans la tumeur et dans l’ADN tc était de 77 % (IC à 95 % : 66 % à 86 %) et chez ceux dont seule la mutation dans la tumeur était positive, le taux de RO était de 60 % (IC à 95 % : 44 % à 74 %).

Tableau 2 : Résumé du statut initial de la mutation pour les échantillons de tumeur et d’ADN tc chez tous les patients sélectionnés pour lesquels les deux échantillons étaient analysables.

Mesure	Définition	Taux IFUM (IC) %	IFUM N
Sensibilité	Proportion de tumeur M+ qui sont M+ par ADN tc	65,7 (55,8 ; 74,7)	105
Spécificité	Proportion de tumeur M- qui sont M- par ADN tc	99,8 (99,0 ; 100,0)	547

Ces données sont cohérentes avec l’analyse exploratoire prévue dans les sous-groupes de patients Japonais dans l’étude IPASS (Goto 2012). Dans cette étude, l’ADN tc obtenu à partir du sérum, et non à partir du plasma, a été utilisé pour l’analyse de la mutation de l'EGFR à l'aide du kit EGFR Mutation Test (DxS) (N = 86). Dans cette étude, la sensibilité était de 43,1 %, et la spécificité de 100 %.

Efficacité et sécurité cliniques

Première ligne de traitement

L’étude clinique IPASS de phase III en première ligne, randomisée, a été réalisée en Asie¹ chez des patients présentant un CBNPC avancé (stade IIIB ou IV), avec une histologie de type adénocarcinome, anciens fumeurs légers (arrêt ≥ 15 ans et ≤ 10 paquets-années) ou non-fumeurs (voir tableau 3).

¹ Chine, Hong Kong, Indonésie, Japon, Malaisie, Philippines, Singapour, Taïwan et Thaïlande.

Tableau 3 : Résultats d’efficacité du géfitinib versus carboplatine/paclitaxel dans l’étude IPASS

Population	N	Taux de réponse objective et IC à 95 % de la différence entre les traitementsa	Critère principal Survie sans progression (SSP)ab	Survie globaleb
Totale	1 217	43,0 % vs. 32,2 % [5,3 % ; 16,1 %]	HR 0,74 [0,65 ; 0,85] 5,7 m vs. 5,8 m p < 0,0001	HR 0,90 [0,79 ; 1,02] 18,8 m vs. 17, 4 m p = 0,1087
EGFR muté	261	71,2 % vs. 47,3 % [12,0 % ; 34,9 %]	HR 0,48 [0,36 ; 0,64] 9,5 m vs. 6,3 m p < 0,0001	HR 1,00 [0,76 ; 1,33] 21,6 m vs. 21,9 m
EGFR non muté	176	1,1 % vs. 23,5 % [-32,5 % ; -13,3 %]	HR 2,85 [2,05 ; 3,98] 1,5 m vs. 5,5 m p < 0,0001	HR 1,18 [0,86 ; 1,63] 11,2 m vs. 12,7 m
EGFR mutation inconnue	780	43,3 % vs. 29,2 % [7,3 % ; 20,6 %]	HR 0,68 [0,58 à 0,81] 6,6 m vs. 5,8 m p < 0,0001	HR 0,82 [0,70 à 0,96] 18,9 m vs. 17,2 m

^a Les données fournies comparent le géfitinib au carboplatine/paclitaxel.

^b “m” correspond à la médiane en mois. Les chiffres entre crochets représentent un HR avec un intervalle de confiance à 95 %

N Nombre de patients randomisés.

HR Hazard ratio (hazard ratios <1 en faveur du géfitinib)

Les résultats de qualité de vie diffèrent selon le statut de la mutation de l’EGFR. Chez les patients avec mutation de l’EGFR, les patients traités par géfitinib ont une amélioration significative de la qualité de vie et des symptômes du cancer pulmonaire versus carboplatine/paclitaxel (voir tableau 4).

Tableau 4 : Résultats de qualité de vie pour le géfitinib versus carboplatine/paclitaxel dans l’étude IPASS

Population	N	FACT-L QdV Taux d’améliorationa %	LCS Taux d’amélioration des symptômesa %
Totale	1 151	(48,0 % vs. 40,8 %) p = 0,0148	(51,5 % vs. 48,5 %) p = 0,3037
EGFR muté	259	(70,2 % vs. 44,5 %) p < 0,0001	(75,6 % vs. 53,9 %) p = 0,0003
EGFR non muté	169	(14,6 % vs. 36,3 %) p = 0,0021	(20,2 % vs. 47,5 %) p = 0,0002

Les résultats de l’index TOI (Trial Outcome Index) étaient en cohérence avec les données du FACT-L et du LCS

^a Les données fournies comparent le géfitinib au carboplatine/paclitaxel

N Nombre de patients évaluables pour les analyses de la qualité de vie

QdV Qualité de vie

FACT-L (Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung) Évaluation fonctionnelle dans le traitement du cancer du poumon

LCS (Lung Cancer Subscale) Échelle d’évaluation du cancer du poumon

Dans l’étude IPASS, le géfitinib a démontré une supériorité sur la SSP, le taux de RO, la QdV et le soulagement symptomatique sans différence significative pour la survie globale par rapport au carboplatine/paclitaxel chez des patients non préalablement traités, présentant un CBNPC localement avancé ou métastatique, dont les tumeurs présentaient des mutations activatrices de la tyrosine kinase de l’EGFR.

Patients préalablement traités

L’étude clinique randomisée de phase III INTEREST a été conduite chez des patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique et ayant reçu préalablement une chimiothérapie à base de sels de platine. Dans la population totale, aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre le géfitinib et le docétaxel (75 mg/m²) pour la survie globale, la survie sans progression et le taux de réponse objective (voir tableau 5).

Tableau 5 : Résultats d’efficacité pour le géfitinib versus docétaxel dans l’étude INTEREST

Population	N	Taux de réponse objective et IC à 95 % de la différence entre les traitementsa	Survie sans progressionab	Critère principal Survie globaleab
Totale	1 466	9,1 % vs. 7,6 % [-1,5 % ; 4,5 %]	HR 1,04 [0,93 ; 1,18] 2,2 m vs. 2,7 m p = 0,4658	HR 1,020 [0,905 ; 1,150]c 7,6 m vs. 8,0 m p = 0,7332
EGFR muté	44	42,1 % vs. 21,1 % [-8,2 % ; 46,0 %]	HR 0,16 [0,05 ; 0,49] 7,0 m vs. 4,1 m p = 0,0012	HR 0,83 [0,41 ; 1,67] 14,2 m vs. 16,6 m p = 0,6043
EGFR non muté	253	6,6 % vs. 9,8 % [-10,5 % ; 4,4 %]	HR 1,24 [0,94 ; 1,64] 1,7 m vs. 2,6 m p = 0,1353	HR 1,02 [0,78 ; 1,33] 6,4 m vs. 6,0 m p = 0,9131
Asiatiquesc	323	19,7 % vs. 8,7 % [3,1 % ; 19,2 %]	HR 0,83 [0,64 ; 1,08] 2,9 m vs. 2,8 m p = 0,1746	HR 1,04 [0,80 ; 1,35] 10,4 m vs. 12,2 m p = 0,7711
Non asiatiques	1 143	6,2 % vs. 7,3 % [-4,3 % ; 2,0 %]	HR 1,12 [0,98 ; 1,28] 2,0 m vs. 2,7 m p = 0,1041	HR 1,01 [0,89 ; 1,14] 6,9 m vs. 6,9 m p = 0,9259

^a Les données fournies comparent le géfitinib au docétaxel.

^b “m” correspond aux médianes en mois. Les chiffres entre crochets représentent un HR avec un intervalle de confiance à 96 % pour la survie globale de la population totale ou sinon un HR avec un intervalle de confiance à 95 % pour les autres paramètres.

^c Intervalle de confiance intégralement en dessous de la borne de non infériorité de 1,154

N Nombre de patients randomisés.

HR Hazard ratio (hazard ratios < 1 en faveur du géfitinib)

Figures 1 et 2 : Résultats d’efficacité du sous-groupe des patients non asiatiques dans l’étude IINTEREST (N patients = Nombre de patients randomisés)

L’étude clinique randomisée de phase III ISEL a été réalisée chez des patients ayant un CBNPC à un stade avancé qui avaient reçu préalablement une ou plusieurs lignes de chimiothérapie et étaient réfractaires ou intolérants à leur dernier traitement. Géfitinib plus traitement symptomatique optimal (Best Supportive Care) a été comparé au placebo plus traitement symptomatique optimal. Le géfitinib n’a pas prolongé la survie dans la population globale. Les résultats de survie diffèrent suivant le statut fumeur et l’origine ethnique (voir tableau 6).

Tableau 6 : Résultats d’efficacité pour le géfitinib versus placebo dans l’étude ISEL

^a Les données fournies comparent le géfitinib au placebo.

^b “m” correspond aux médianes en mois. Les chiffres entre crochets représentent un HR avec un intervalle de confiance à 95 %

^c Test du log-rank stratifié pour la population totale, sinon utilisation du modèle de cox à hasards proportionnels

^d L’origine asiatique exclut les patients d’origine indienne et se base sur l’origine raciale d’un groupe de patients et non nécessairement son lieu de naissance

N Nombre de patients randomisés.

NC Non calculé – pour le HR de la survie globale si le nombre d’événements est trop faible

NA Non atteint

HR Hazard ratio (hazard ratios < 1 en faveur du géfitinib)

L’étude IFUM était une étude à bras unique, multicentrique, menée chez des patients caucasiens (n = 106) présentant un CBNPC avec mutations activatrices de l’EGFR, ayant pour but de confirmer que l’activité du géfitinib est similaire dans les populations caucasiennes et asiatiques. Le taux de RO, basé sur l’évaluation de l’investigateur, était de 70 % et la médiane de survie sans progression était de 9,7 mois. Ces résultats sont similaires à ceux rapportés dans l’étude IPASS.

Statut de la mutation de l’EGFR et caractéristiques cliniques

Les caractéristiques cliniques du patient telles que le statut non-fumeur, une histologie de type adénocarcinome et le sexe féminin, sont des facteurs prédictifs indépendants de la présence d’une mutation de l’EGFR dans une analyse multivariée chez 786 patients caucasiens à partir des études réalisées avec le géfitinib* (voir tableau 7). Les patients asiatiques ont aussi une incidence plus élevée de tumeurs avec une mutation de l’EGFR.

Tableau 7 : Résumé de l’analyse multivariée par régression logistique pour l’identification des facteurs prédictifs indépendants de la présence de la mutation de l’EGFR chez 786 patients

* à partir des études suivantes : INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après administration orale du géfitinib, l’absorption est modérément lente et le pic des concentrations plasmatiques de géfitinib est généralement atteint en 3 à 7 heures. La biodisponibilité absolue moyenne est de 59 % chez les patients cancéreux. La prise de nourriture est sans effet significatif sur l’exposition au géfitinib. Dans un essai réalisé auprès de volontaires sains dont le pH gastrique a été maintenu au-dessus de 5, l’exposition au géfitinib a été réduite de 47 %, vraisemblablement liée à une solubilité réduite du géfitinib dans l’estomac (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Distribution

Le géfitinib présente un volume de distribution moyen à l’équilibre de 1400 L, témoignant d’une diffusion tissulaire importante. La fixation aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 90 %. Le géfitinib se lie à l’albumine sérique et à l’α1-glycoprotéine acide.

Les données in vitro montrent que le géfitinib est un substrat de la protéine de transport membranaire Pg-p.

Biotransformation

Les données in vitro montrent que le CYP3A4 et le CYP2D6 sont les principaux iso-enzymes du cytochrome P450 impliqué dans le métabolisme oxydatif du géfitinib.

Les études in vitro ont montré que le géfitinib a un potentiel limité d’inhibition du CYP2D6. Le géfitinib n’a montré chez l’animal aucun effet d’induction enzymatique et aucune inhibition significative de toute autre enzyme du cytochrome P450 (in vitro).

Chez l’homme, le géfitinib est fortement métabolisé. Cinq métabolites ont été complètement identifiés dans les excrétions et 8 métabolites dans le plasma. Le métabolite principal identifié est l’O-desméthyl géfitinib dont le pouvoir inhibiteur de la prolifération cellulaire stimulée par l’EGFR s’avère 14 fois moins puissant que celui du géfitinib et il n’a pas d’effet inhibiteur sur la croissance de la cellule tumorale chez la souris. Par conséquent, sa contribution à l’activité clinique du géfitinib est donc peu probable.

Il a été montré in vitro que l’O-desméthyl géfitinib est produit via le CYP2D6. Le rôle du CYP2D6 dans la clairance métabolique du géfitinib a été évalué dans un essai clinique chez des volontaires sains génotypés pour le statut CYP2D6. Chez les métaboliseurs lents, il n’a pas été observé de production mesurable d’O-desméthyl géfitinib. Les spectres d’exposition du géfitinib obtenus à la fois chez les métaboliseurs lents et rapides étaient larges et se chevauchaient, mais la moyenne de l’exposition du géfitinib est 2 fois plus élevée dans le groupe des métaboliseurs lents. Les moyennes les plus hautes des expositions susceptibles d’être atteintes chez les patients sans activité du CYP2D6 pourraient être cliniquement significatives, sachant que les effets indésirables dépendent de la dose et de l’exposition.

Elimination

Le géfitinib est principalement excrété sous forme de métabolites dans les fèces, avec une élimination rénale du géfitinib et de ses métabolites qui représente moins de 4 % de la dose administrée.

La clairance plasmatique totale du géfitinib est de l’ordre de 500 mL/min et la demi-vie terminale moyenne est de 41 heures chez les patients cancéreux. L’administration de géfitinib une fois par jour se traduit par une accumulation d’un facteur de 2 à 8 avec un état d’équilibre atteint après 7 à 10 doses. A l’état d’équilibre, les concentrations dans le plasma circulant se maintiennent dans les limites d’un facteur de 2 à 3 sur l’intervalle de 24 heures entre deux administrations.

Populations particulières

D’après les analyses des données pharmacocinétiques de population réalisées chez des patients cancéreux, aucune relation n’a été identifiée entre la concentration prévisible à l’équilibre et l’âge des patients, le poids, le sexe, l’origine ethnique ou la clairance de la créatinine (au-dessus de 20 mL/min).

Insuffisance hépatique

Dans une étude clinique de phase I, en ouvert, à la dose unique de 250 mg de géfitinib, chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère liée à une cirrhose (suivant la classification de Child-Pugh), il y a eu une augmentation de l’exposition dans tous ces groupes par rapport au sujet sain. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et sévère, une augmentation moyenne de 3,1 fois de l’exposition au géfitinib a été observée. Aucun de ces patients n’avait un cancer, tous avaient une cirrhose et quelques-uns avaient une hépatite. Cette augmentation pourrait être cliniquement significative sachant que les effets indésirables dépendent de la dose et de l’exposition au géfitinib.

Le géfitinib a été évalué dans un essai clinique chez 41 patients présentant une tumeur solide, avec une fonction hépatique normale ou une insuffisance hépatique modérée ou sévère (classée selon le grade CTC à l’inclusion pour l’ASAT, les phosphatases alcalines et la bilirubine) due à des métastases hépatiques. Suite à une administration quotidienne de 250 mg de géfitinib, le temps d’atteinte à l’état d’équilibre, la clairance plasmatique totale (C_maxSS) et l’exposition à l’équilibre (ASC_24SS) ont été similaires dans les groupes présentant une insuffisance hépatique modérée et une fonction hépatique normale. Les données de 4 patients avec une insuffisance hépatique sévère liée à la présence de métastases hépatiques suggèrent que les expositions à l’état d’équilibre sont également similaires à celles des patients à fonction hépatique normale.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les effets indésirables non observés dans les études cliniques, mais observés chez l’animal à des doses équivalentes à celles d’une exposition clinique et avec un impact possible au niveau clinique sont les suivantes :

· Atrophie de l’épithélium de la cornée et translucidité cornéale

· Nécrose papillaire rénale

· Nécrose hépatocellulaire et infiltration des sinusoïdes par des macrophages à coloration éosinophile.

Les données non cliniques (in vitro) indiquent que le géfitinib a un potentiel d’inhibition du processus de repolarisation du potentiel d’action cardiaque (par exemple, l’intervalle QT). L’expérience clinique n’a pas montré de relation causale entre la prolongation du QT et le géfinitib.

Une diminution de la fertilité chez la rate a été observée à la dose de 20 mg/kg/jour.

Des études publiées ont montré que, chez les souris génétiquement modifiées, une absence d’expression de l’EGFR entraîne une anomalie du développement liée à une immaturité épithéliale sur une variété d’organes dont la peau, le tractus gastro-intestinal et les poumons. Lors de l’administration du géfitinib au cours de l’organogénèse, il n’y a eu aucun effet sur le développement embryo-fœtal chez le rat à la plus haute dose (30 mg/kg/jour). Cependant, chez le lapin, il y a eu une diminution des poids des fœtus à la dose de 20 mg/kg/jour et au-delà. Aucune malformation induite par le géfitinib n’a été rapportée chez les espèces étudiées. Lors de l’administration chez la rate au cours de la gestation et de la mise bas, il y a eu une diminution de la survie de la portée à la dose de 20 mg/kg/jour.

Après administration orale du géfitinib marqué au C-14 à des rates allaitantes 14 jours post-partum, les concentrations de la radioactivité dans le lait étaient 11 à 19 fois plus élevées que dans le sang.

Le géfitinib n’a montré aucun potentiel génotoxique.

Une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat a montré une petite mais significative augmentation de l’incidence des adénomes hépatocellulaires chez le rat mâle et femelle et des hémangiosarcomes des ganglions lymphatiques mésentériques chez la rate à la plus haute dose (10 mg/kg/jour) seulement. Les adénomes hépatocellulaires ont été également observés dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez la souris ; cette étude a montré une petite augmentation de l’incidence de ce résultat chez la souris mâle à la demi dose, et à la fois chez la souris mâle et femelle à la dose la plus élevée. Ces effets ont atteint le seuil de significativité chez la souris femelle mais non chez le mâle. Les doses sans effet utilisées chez la souris et le rat ne correspondaient pas aux doses utilisées en clinique. La signification clinique de ces observations est inconnue.

Les résultats d’une étude in vitro de phototoxicité ont montré que le géfitinib peut avoir un potentiel phototoxique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé

Laurilsulfate de sodium, lactose monohydraté, cellulose microcristalline, povidone, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.

Pelliculage du comprimé

Poly(alcool vinylique), macrogol, talc, oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer noir (E172).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Plaquette pré-découpée unitaire ou non pré-découpée en OPA/Aluminium/PVC-Aluminium.

Boîtes de 30 comprimés ou de 30 × 1 comprimé.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

EG LABO - LABORATOIREES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9-15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 551 0 3 : Comprimé pelliculé sous plaquette (OPA/Aluminium/PVC-aluminium). Boîte de 30

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

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