ANSM - Mis à jour le : 13/09/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ALENDRONATE TEVA 10 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Acide alendronique................................................................................................................. 10 mg

(Equivalant à 11,6 mg d’alendronate sodique monohydraté)

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé.

Comprimé blanc à blanc cassé, rond et biconvexe, avec les gravures « T » sur une face et « 10 » sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

ALENDRONATE TEVA est indiqué chez les adultes dans le traitement de l'ostéoporose post-ménopausique.

L’alendronate réduit le risque de fractures vertébrales et de la hanche.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La posologie recommandée est d’un comprimé de 10 mg en une prise quotidienne.

Il faut indiquer aux patientes qu’en cas d’oubli de prise d’alendronate, elles doivent prendre un comprimé dans la matinée après s’en être souvenu. Elles ne doivent pas prendre deux comprimés dans la même journée, mais doivent continuer à prendre un comprimé par jour, comme prévu initialement.

La durée de traitement de l’ostéoporose par bisphosphonate optimale n’a pas été établie. La nécessité de continuer le traitement doit être ré-évaluée périodiquement en se basant sur les bénéfices et risques potentiels de l’acide alendronique sur chaque patient, particulièrement après 5 ans ou plus d’utilisation.

Personnes âgées

Les études cliniques portant sur l’alendronate n’ont révélé aucune différence liée à l’âge dans les profils d’efficacité ou d’innocuité. Il n’est donc pas nécessaire de modifier la posologie chez les patientes âgées.

Insuffisance rénale

Il n’est pas nécessaire de modifier la posologie chez les personnes présentant une clairance de la créatinine supérieure à 35 mL/min. L’alendronate n’est pas recommandé chez les patientes présentant une clairance de la créatinine inférieure à 35 mL/min en raison de l’insuffisance d’expérience d’utilisation.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l’alendronate chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 18 ans. Les données actuellement disponibles pour l’acide alendronique dans la population pédiatrique sont décrites en rubrique 5.1.

Mode d’administration

Voie orale.

Pour que l’alendronate soit correctement absorbé :

L'alendronate doit être pris au moins 30 minutes avant la première prise d’aliment, de boisson, ou d’autres médicaments, uniquement avec de l’eau plate. Les autres boissons (y compris l’eau minérale), les aliments et certains médicaments peuvent diminuer l’absorption d’alendronate (voir rubrique 4.5).

Afin de favoriser l’absorption au niveau gastrique et pour diminuer les risques d'irritation œsophagienne et locale/les risques d’effets indésirables (voir rubrique 4.4) :

· L'alendronate doit être pris uniquement le matin au réveil avec un grand verre d'eau (au moins 200 ml).

· Les patientes doivent avaler le comprimé d’alendronate en entier. Elles ne doivent ni écraser, ni croquer, ni permettre au comprimé de se dissoudre dans la bouche, à cause du risque d’ulcération oro-œsophagienne.

· Les patientes ne doivent pas s’allonger pendant au moins 30 minutes après la prise d’alendronate et jusqu’à l’absorption des premiers aliments de la journée.

· L'alendronate ne doit pas être pris au coucher ni avant le lever matinal.

Une supplémentation calcique et en vitamine D est recommandée si leurs apports alimentaires sont insuffisants (voir rubrique 4.4).

L'alendronate dosé à 10 mg n’a pas été étudié dans le traitement de l’ostéoporose induite par glucocorticoïdes.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active, à d’autres bisphosphonates, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Maladies de l'œsophage et autres facteurs qui retardent le transit œsophagien comme une sténose ou une achalasie.

· Incapacité de se tenir debout ou en position assise pendant au moins 30 minutes.

· Hypocalcémie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Effets indésirables gastro-intestinaux supérieurs

L’alendronate peut entraîner une irritation locale de la muqueuse au niveau de la sphère digestive haute. Dans la mesure où il existe un risque d’aggravation de la maladie sous-jacente, la prudence est de rigueur lorsque l’alendronate est donné chez des patientes présentant une maladie gastro-intestinale haute évolutive telle qu'une dysphagie, une maladie œsophagienne, une gastrite, une duodénite, un ulcère, ou présentant des antécédents récents (survenus au cours de l’année précédente) d’une maladie gastro-intestinale majeure telle qu’un ulcère gastro-duodénal, une hémorragie gastro-intestinale active ou une intervention chirurgicale sur la partie haute du tractus gastro-intestinal autre qu’une pyloroplastie (voir rubrique 4.3). Pour les patientes atteintes d’un œsophage de Barrett, les prescripteurs doivent tenir compte des bénéfices et des risques potentiels de l’administration d’alendronate au cas par cas.

Des réactions œsophagiennes (présentant parfois un caractère de gravité imposant l'hospitalisation) telles que des œsophagites, des ulcérations et des érosions œsophagiennes, rarement suivies d’une sténose de l’œsophage, ont été signalées chez des patientes recevant de l'alendronate. Par conséquent, les praticiens doivent être particulièrement attentifs à tout signe ou symptôme évoquant une possible réaction œsophagienne, et l’on prescrira à la patiente d'arrêter l'alendronate et de consulter si elle présente des symptômes d’une irritation œsophagienne tels qu’une dysphagie, une douleur en avalant, des douleurs rétrosternales, l'apparition ou l'aggravation d’un pyrosis (voir rubrique 4.8).

Le risque de survenue de réactions œsophagiennes sévères semble être plus élevé chez les patientes qui ne prennent pas l'alendronate correctement et/ou qui continuent à prendre leur traitement par alendronate après avoir développé des symptômes suggérant une irritation œsophagienne. Il est très important de fournir toutes les informations concernant l'administration du traitement à la patiente et de s’assurer qu’elle les assimile (voir rubrique 4.2). Il convient d'informer les patientes que la non observance de ces instructions est susceptible d’augmenter leur risque de présenter des troubles œsophagiens.

En dépit de l'absence d'augmentation du risque dans les études cliniques à grande échelle, de rares cas (après la mise sur le marché) d'ulcérations gastrique et duodénale ont été observés, dont certains ont présenté un caractère de gravité s'accompagnant de complications (voir rubrique 4.8).

Ostéonécrose de la mâchoire

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à l’extraction d’une dent et/ou à une infection locale (y compris l’ostéomyélite) a été rapportée chez des patientes atteintes d’un cancer recevant des traitements incluant des bisphosphonates principalement par voie intraveineuse. Un grand nombre de ces patientes recevaient également une chimiothérapie et des corticoïdes. L’ostéonécrose de la mâchoire a également été rapportée chez des patientes présentant une ostéoporose et recevant des bisphosphonates par voie orale.

Les facteurs de risque suivants doivent être pris en compte lors de l’évaluation individuelle du risque de développement d’une ostéonécrose de la mâchoire :

· puissance du bisphosphonate (le plus puissant est l’acide zolédronique), voie d’administration (voir plus haut) et dose cumulée ;

· cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticoïdes, inhibiteurs de l’angiogenèse, patients qui fument ;

· antécédents de pathologie dentaire, mauvaise hygiène buccodentaire, maladie parodontale, procédures dentaires invasives et prothèses dentaires mal ajustées.

Il convient d’envisager de pratiquer un examen dentaire et de prendre les mesures préventives qui s’imposent avant un traitement par bisphosphonates par voie orale chez les patientes dont l’état buccodentaire est mauvais.

Si possible, ces patientes doivent éviter toute intervention dentaire invasive pendant le traitement. Une intervention de chirurgie dentaire risque d’exacerber l’ostéonécrose de la mâchoire développée chez les patientes sous traitement par bisphosphonates. Pour les patientes nécessitant des interventions dentaires, on ne dispose d’aucune donnée suggérant que l’arrêt du traitement par bisphosphonates réduit le risque d’ostéonécrose de la mâchoire. Le médecin traitant se fondera sur son jugement clinique pour orienter la prise en charge de chaque patiente en fonction de l’évaluation individuelle du rapport risque/bénéfice.

Ostéonécrose du conduit auditif externe

L'ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec les bisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Les facteurs de risque éventuels d'ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l'utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou les facteurs de risque locaux tels qu'une infection ou un traumatisme. La possibilité d'ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômes auditifs tels que des douleurs ou écoulements, ou des infections chroniques de l’oreille.

Au cours du traitement par bisphosphonates, les patientes doivent être encouragées à entretenir une bonne hygiène buccodentaire, à passer des examens dentaires de routine, et à rapporter tout symptôme buccodentaire tel qu’une mobilité dentaire, une douleur ou un gonflement.

Douleurs musculo-squelettiques

Des douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires ont été rapportées chez les patients traités par bisphosphonates. Dans les études post-commercialisation, ces symptômes ont rarement été sévères et/ou incapacitants (voir rubrique 4.8). Le temps entre le début du traitement et l’apparition des symptômes oscillait entre un jour et plusieurs mois. La plupart des patients ont connu une amélioration des symptômes après l’arrêt du traitement. Un sous-groupe a présenté une récurrence des symptômes après traitement avec le même médicament ou un autre bisphosphonate.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures du fémur sub-trochantériennes et diaphysaires atypiques ont été rapportées sous thérapie par bisphosphonate, surtout chez les patients sous traitement au long cours pour l’ostéoporose. Ces fractures transversales ou petites fractures obliques peuvent se produire n’importe où sur le fémur depuis juste en dessous du petit trochanter jusqu’à juste au-dessus de la tubérosité supracondylienne. Les fractures sont survenues après un traumatisme minime ou nul et certains patients ont des douleurs aux cuisses, souvent associées à des caractéristiques d'imagerie des fractures de stress, des semaines ou des mois avant de présenter une fracture du fémur. Les fractures ont été souvent bilatérales ; donc le fémur controlatéral doit être examiné chez des patients traités par les bisphosphonates - qui ont subi une fracture de la diaphyse fémorale. La mauvaise cicatrisation de ces fractures a également été signalée. L'arrêt du traitement par des bisphosphonates chez les patients suspectés de fracture atypique du fémur est recommandé en attendant l'évaluation du patient, basée sur une évaluation du rapport bénéfices/risques individuel.

Pendant le traitement par bisphosphonate les patients doivent être informés qu’ils doivent rapporter toute douleur dans la cuisse ou l’aine et tous les patients présentant ces symptômes doivent être évalués pour une fracture incomplète du fémur.

Insuffisance rénale

L’alendronate n’est pas recommandé chez les patientes présentant une insuffisance rénale dans laquelle la clairance de la créatinine est inférieure à 35 mL/min (voir rubrique 4.2).

Métabolisme osseux et minéral

Il convient d’envisager d’autres origines à l’ostéoporose que la carence œstrogénique et le vieillissement.

Toute hypocalcémie doit être corrigée avant la mise en route du traitement par alendronate (voir rubrique 4.3). Les autres troubles touchant le métabolisme minéral (tels qu’une carence en vitamine D et une hypoparathyroïdie) doivent également être corrigés de façon adéquate avant de débuter la prise de ce médicament. Chez les patientes atteintes de ces affections, une surveillance de la calcémie et des symptômes suggérant une hypocalcémie doit être mise en œuvre au cours du traitement par alendronate.

En raison de l’incidence favorable de l’alendronate sur l’augmentation de la densité minérale osseuse, des diminutions de la calcémie et de la phosphatémie peuvent s’observer, en particulier chez les patients sous glucocorticoïdes qui peuvent présenter une diminution de l’absorption du calcium. Ces diminutions sont généralement de faible ampleur et asymptomatiques. Cependant, on a signalé de rares cas d’hypocalcémie symptomatique, en certaines occasions sévères et apparaissant souvent chez les patientes présentant des conditions prédisposantes (par exemple, hypoparathyroïdie, carence en vitamine D et malabsorption du calcium).

Chez les patientes sous corticoïdes, il est particulièrement important de s’assurer d’un apport adéquat en calcium et en vitamine D.

Au cours des études post-commercialisation, de rares cas de réactions cutanées sévères ont été rapportés, dont des syndromes de Stevens-Johnson et des nécrolyses épidermiques toxiques.

Excipient

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

La prise simultanée d’alendronate et de nourriture ou de boisson (y compris d’eau minérale), de suppléments calciques, d’antiacides et de certains médicaments par voie orale peut interférer avec l’absorption de l’alendronate. Les patientes doivent donc attendre au moins 30 minutes entre la prise d’alendronate et la prise d’autres médicaments par voie orale (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Aucune autre interaction avec d’autres médicaments ne devrait apparaître. Lors des études cliniques, de nombreuses patientes ont reçu des œstrogènes (par voie vaginale, cutanée ou orale) pendant la prise d’alendronate. Aucun effet indésirable lié à leur utilisation concomitante n'a été observé.

La prise d’AINS étant associée à des irritations gastro-intestinales, il convient de prendre les précautions nécessaires en cas d’utilisation concomitante d’alendronate.

Les études d’interactions spécifiques n’ont pas été réalisées. Cependant, lors des études cliniques, l’alendronate a été utilisé de manière concomitante avec une large gamme de médicaments fréquemment prescrits. Aucun effet indésirable clinique n’a été mis en évidence.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Les informations relatives à l’utilisation de l’alendronate chez la femme enceinte sont insuffisantes ou limitées. Les études menées sur l’animal ont révélé une toxicité pour la reproduction. Administré au cours de la gestation chez les rats, l’alendronate a provoqué une dystocie en relation avec l’hypocalcémie (voir rubrique 5.3). L’alendronate ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si l’alendronate ou ses métabolites sont excrétés dans le lait humain. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L’alendronate ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Fertilité

Les bisphosphonates sont incorporés dans la matrice osseuse, à partir de laquelle ils sont progressivement libérés sur une période de plusieurs années. La quantité de bisphosphonate incorporée dans l'os adulte, et donc la quantité disponible pour être libérée dans la circulation systémique, est directement liée à la dose et à la durée d'utilisation du bisphosphonate (voir rubrique 5.2). Il n'existe pas de données sur le risque fœtal chez l’être humain. Cependant, il existe un risque théorique d'atteinte fœtale, principalement squelettique, si une femme démarre une grossesse après avoir terminé un traitement par bisphosphonate. L'impact de variables telles que le temps écoulé entre l'arrêt du traitement par bisphosphonate et la conception, le bisphosphonate utilisé et la voie d'administration (intraveineuse versus orale) sur le risque n'a pas été étudié.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

L'alendronate n'a pas d'influence directe ou une influence directe négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patientes peuvent présenter certains effets indésirables (par exemple, vision trouble, sensations vertigineuses et douleurs osseuses, musculaires ou articulaires sévères [voir rubrique 4.8]) pouvant influer sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Au cours d’une étude sur un an réalisée chez les femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose, les profils d’innocuité généraux de l’alendronate 70 mg une fois par semaine (n = 519) et de l’alendronate 10 mg/jour (n = 370) ont été similaires.

Au cours de deux études sur trois ans présentant des modalités quasi-identiques, chez la femme ménopausée (10 mg d’alendronate : n = 196, placebo : n = 397) les profils d’innocuité généraux de l’alendronate 10 mg/jour et du placebo ont été similaires.

Les effets indésirables présentés par les investigateurs comme étant en relation possible ou probable avec le médicament ou incontestablement liés à celui-ci sont présentés ci-dessous s’ils sont apparus chez ≥ 1 % des patients dans l’un des groupes de traitement de l’étude sur un an, ou chez ≥ 1 % des patients traités par alendronate 10 mg/jour et à une plus grande fréquence que chez les patients recevant le placebo dans les études sur trois ans :

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les évènements indésirables suivants ont aussi été signalés au cours des études cliniques et/ou après la commercialisation de l'alendronate :

Les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000, y compris les cas isolés).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  

Symptômes

Une hypocalcémie, une hypophosphatémie et des effets indésirables au niveau de la sphère gastro-intestinale haute tels que des troubles gastriques, un pyrosis, une œsophagite, une gastrite ou un ulcère peuvent être entrainés par un surdosage par voie orale.

Prise en charge

Aucune information spécifique n’est disponible sur la conduite à tenir pour le traitement d’un surdosage par alendronate. Dans ces situations, il convient d'administrer du lait ou des antiacides afin de fixer l'alendronate. En raison du risque d’irritation œsophagienne, il faut éviter d'induire des vomissements et le patient doit rester en position verticale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour le traitement des désordres osseux, bisphosphonates, code ATC : M05BA04.

Mécanisme d’action

L'alendronate est un amino-bisphosphonate. Dans les études chez l'animal, l'alendronate se fixe préférentiellement au niveau des sites de résorption osseuse à proximité des ostéoclastes. Il inhibe la résorption osseuse sans exercer d'incidence directe sur la formation osseuse. La résorption et la formation osseuse étant couplées, le traitement induit également une inhibition de la formation osseuse mais celle-ci est inférieure à l'inhibition de la résorption de sorte qu'il permet d'obtenir une majoration progressive de la masse osseuse qui se caractérise par une structure normale. L'alendronate est séquestré dans la matrice osseuse où il est pharmacologiquement inerte.

Chez le rat, la dose la plus faible exerçant une incidence sur la minéralisation osseuse (entraînant une ostéomalacie) a été 6 000 fois plus importante que la dose permettant d'obtenir une inhibition de la résorption osseuse. Cette observation indique que les doses thérapeutiques d'alendronate ne sont pas susceptibles d'induire une ostéomalacie.

Efficacité et sécurité clinique

Ostéoporose postménopausique

Chez les femmes ménopausées, le traitement par alendronate entraîne des modifications biochimiques en faveur d'une inhibition dose dépendante de la résorption osseuse.

Dans les études sur 5 ans, l'administration d'alendronate à raison de 10 mg/jour pendant 3-6 mois a entraîné une diminution de 50 à 70 % des taux des marqueurs biochimiques de la résorption osseuse pour atteindre des niveaux comparables à ceux observés chez des femmes non ménopausées en bonne santé. Parallèlement, les marqueurs de la formation osseuse ont diminué de 25-50 % au bout de 6-12 mois. Le nouveau plateau du remodelage osseux s'est maintenu pendant le reste de la période d'administration d'alendronate.

Effet sur la densité minérale osseuse

Dans le cadre des études cliniques, l'administration d'alendronate à raison de 10 mg en une prise quotidienne pendant 3 ans a permis d'obtenir une majoration de la densité minérale osseuse (DMO) chez les femmes ménopausées présentant une ostéoporose. Par rapport au groupe sous placebo, après trois ans de traitement par alendronate à 10 mg en une prise quotidienne, la DMO a augmenté de 8,8 % au niveau du rachis lombaire, de 5,9 % au niveau du col fémoral, de 7,8 % au niveau du trochanter, de 2,2 % au niveau de l'avant-bras et de 2,5 % sur l'ensemble du squelette. Au cours des phases d'extension de 2 ans de ces études, le traitement par l'alendronate à raison de 10 mg/jour en une prise quotidienne a entraîné une poursuite de la majoration de la DMO au niveau du rachis et du trochanter (variation absolue de l'augmentation de la DMO entre les années 3 et 5 : 0,94 % au niveau du rachis et 0,88 % au niveau du trochanter). La DMO du col fémoral, de l'avant-bras et de l'ensemble du squelette est restée stable pendant cette phase d'extension.

L'activité pharmacologique de l'alendronate a été indépendante de l'âge, de la race, de la valeur initiale des taux de remodelage osseux, de la fonction rénale et de l'association avec un large spectre d'autres médicaments.

Après l'arrêt du traitement par alendronate au bout de 1-2 ans, aucune augmentation de la masse osseuse ni d'accélération de la résorption osseuse n'a été observée. Les données indiquent que le traitement quotidien par alendronate doit être poursuivi afin d'obtenir une majoration progressive de la masse osseuse.

Effet du traitement sur le taux d'incidence des fractures

Le traitement par alendronate a permis d'obtenir la même réduction des taux d'incidence des fractures vertébrales et non vertébrales indépendamment des antécédents de fracture vertébrale ou non vertébrale.

Après le regroupement des données recueillies sur 3 ans, l'analyse des résultats dans les deux effectifs les plus importants de patientes traitées qui ont reçu différentes doses d'alendronate après la ménopause a permis d'aboutir aux constatations suivantes : une réduction de 48 % du nombre de patientes qui ont présenté une ou plusieurs fractures vertébrales (3,2 % sous alendronate contre 6,2 % sous placebo). Chez les patientes qui ont présenté une fracture vertébrale, la diminution de la taille a été moins importante chez les patientes sous alendronate (5,9 mm vs 23,3 mm). Après le regroupement des données de cinq études de 2-3 ans, celles-ci ont permis de conclure à une réduction de 29 % du nombre de fractures non vertébrales (9,0 % sous alendronate contre 12,6 % sous placebo).

Le traitement par alendronate pendant 3 ans (5 mg/jour pendant les 2 premières années et 10 mg/jour pendant la 3^ème année) chez des femmes ménopausées ostéoporotiques (qui présentaient au moins un tassement vertébral) a permis d'obtenir une réduction du taux d'incidence des fractures se répartissant de la manière suivante : pourcentages de patientes qui ont présenté au moins une nouvelle fracture vertébrale (8,0 % sous alendronate contre 15,0 % sous placebo, soit une réduction de 47 %) ; pourcentages de patientes qui ont présenté au moins deux nouvelles fractures vertébrales (0,5 % vs 4,9 % ; réduction de 90 %) ; toute fracture clinique (douloureuse) (13,7 % vs 18,3 % ; réduction de 28 %) ; fracture de hanche (1,1 % vs 2,2 % ; réduction de 51 %) ; et fracture du poignet (avant-bras) (2,2 % vs 4,1 % ; réduction de 48 %).

Histologie osseuse

Les données de l'histologie osseuse chez 270 femmes ménopausées présentant une ostéoporose et traitées par alendronate à raison de 1-20 mg/jour pendant 1-3 ans ont montré une minéralisation et une structure osseuses normales ainsi qu'un ralentissement prévisible du remodelage osseux par rapport au groupe sous placebo.

Résultats des tests de laboratoire

Au cours des études cliniques, des diminutions asymptomatiques légères et transitoires du calcium et du phosphate sériques ont été observées chez environ 18 et 10 %, respectivement, des patients sous alendronate 10 mg/jour contre environ 12 et 3 % des patients sous placebo. Cependant, les incidences des diminutions du calcium sérique à < 8,0 mg/dL (2,0 mmol/L) et du phosphate sérique à ≤ 2,0 mg/dL (0,65 mmol/L) ont été similaires dans les deux groupes de traitement.

Population pédiatrique

L’alendronate sodique a été étudié chez un nombre restreint de patients âgés de moins de 18 ans atteints d’ostéogenèse imparfaite. Les résultats sont insuffisants pour soutenir son utilisation chez les patients pédiatriques atteints d’ostéogenèse imparfaite.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

La biodisponibilité par voie orale de l'alendronate chez la femme est de 0,7 % sous des doses allant de 5 à 40 mg lorsque le traitement est administré après une période de jeûne d'une nuit et 2 heures avant un petit-déjeuner standard. La biodisponibilité par voie orale chez l'homme (0,6 %) est proche de celle observée chez la femme. La biodisponibilité diminue de 40 % environ lorsque l'alendronate est administré une demi-heure à une heure avant un petit-déjeuner standard. La biodisponibilité atteint des taux négligeables lorsque l'alendronate est pris au cours d'un petit-déjeuner standard ou deux heures après celui-ci. Le café et le jus d'orange entraînent une diminution de 60 % environ de la biodisponibilité (voir rubrique 4.2.).

Chez les sujets en bonne santé, l'administration de prednisolone par voie orale (20 mg 3 fois par jour pendant 5 jours) n'a pas entraîné de modification significative de la biodisponibilité par voie orale de l'alendronate (augmentation moyenne de 20 à 44 %).

Distribution

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 78 % environ. Les résultats des études précliniques montrent que l'alendronate se distribue initialement dans les parties molles avant de se lier rapidement au tissu osseux ou faire l’objet d’une élimination urinaire. Le volume de distribution à l'état d'équilibre dans les parties molles est au moins de 28 litres (22-35 litres). Les taux plasmatiques du principe actif après l'administration d'une dose thérapeutique par voie orale sont inférieurs à la limite de détection (< 5 ng/mL).

Biotransformation

Il n'existe pas de métabolite connu de l'alendronate.

Elimination

Après administration d’alendronate marqué au ¹⁴C, environ 50 % de la dose sont éliminés dans les urines dans un délai de 72 heures. Le taux de radioactivité retrouvée dans les selles est très faible ou nul. Le reste du produit radiomarqué est retrouvé dans les tissus osseux au sein duquel il est pharmacologiquement inerte. La clairance rénale est de 71 mL/min après administration unique d'une dose de 10 mg par voie intraveineuse. En administration intraveineuse, le taux plasmatique d'alendronate diminue de plus de 95 % dans un délai de 6 heures. Cette phase est suivie d'une libération lente de l’alendronate à partir du tissu osseux. Il a été estimé que la demi-vie est supérieure à 10 ans.

Insuffisance rénale

Les données précliniques indiquent que le principe actif qui ne se dépose pas au niveau du tissu osseux est rapidement éliminé dans les urines. A la suite de l'administration réitérée d'alendronate par voie intraveineuse jusqu'à concurrence de 35 mg/kg chez l'animal, aucune saturation de la captation osseuse n'a été observée. Dans les études chez l'animal, l'élimination rénale de l'alendronate a diminué en cas d'insuffisance rénale. On ne dispose pas de données en faveur de cette constatation chez l'homme mais il est permis d'avancer que la séquestration osseuse d'alendronate est plus élevée en cas d'insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme. Les études chez les rats ont fait ressortir une association entre un traitement par alendronate au cours de la gestation et une dystocie chez la mère au cours de la parturition, qui était en rapport avec une hypocalcémie. Dans certaines études, les rats ayant reçu des doses élevées d’alendronate ont révélé une incidence accrue d’ossification fœtale incomplète. La pertinence de ces observations pour les humains n’est pas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Hydroxypropylcellulose faiblement substituée, hydroxypropylcellulose, précipité de dioxyde de silicone, fumarate de stéaryle sodique.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Plaquettes en PVC/PVDC/Aluminium contenant 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 112 ou 140 comprimés, 28 comprimés en plaquette-calendrier, 50 x 1 (plaquettes individuelles).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

TEVA SANTE

100-110, Esplanade du Général de Gaulle

92931 PARIS La Défense Cedex

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 366 501 3 8 : 14 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

· 34009 366 503 6 7 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

· 34009 372 864 7 3 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

· 34009 565 992 7 1 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

· 34009 372 862 4 4 : 84 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

· 34009 372 863 0 5 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

à compléter ultérieurement par le titulaire

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

à compléter ultérieurement par le titulaire

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I.

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