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VANCOMYCINE MIP 1000 mg, poudre pour solution pour perfusion - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 19/02/2021
VANCOMYCINE MIP 1000 mg, poudre pour solution pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Poudre pour solution pour perfusion
4.1. Indications thérapeutiques
La vancomycine est indiquée pour tous les groupes d'âges pour le traitement des infections suivantes (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1):
- infections compliquées de la peau et des tissus mous (ICPTM)
- infections des os et des articulations
- pneumonies communautaires (PC)
- pneumonies nosocomiales (PN), y compris pneumonies acquises sous ventilation mécanique (PAVM)
- endocardites infectieuses
- bactériemies associées ou suspectées d’être associées à l’une des infections listées ci-dessus.
La vancomycine est également indiquée dans tous les groupes d'âges en prophylaxie péri-opératoire anti-bactérienne chez les patients présentant un risque élevé de développer une endocardite bactérienne lors d'interventions chirurgicales majeures.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.
4.2. Posologie et mode d'administration
Si nécessaire, la vancomycine doit être administrée en association à d'autres antibiotiques.
Administration intraveineuse
La dose initiale est à adapter au poids corporel total. Il est attendu que Les adaptations des doses suivantes soient basées sur les concentrations sériques afin d'atteindre les concentrations thérapeutiques cibles. La fonction rénale doit être prise en considération pour les doses ultérieures et l'intervalle d'administration.
Patients âgés de 12 ans et plus
La dose recommandée est de 15 to 20 mg/kg de poids corporel toutes les 8 à 12 h (ne pas dépasser 2 g par dose).
Chez les patients avec présentation péjorative de la maladie, une dose charge de 25–30 mg/kg de poids corporel peut être envisagée afin d’obtenir rapidement les concentrations plasmatiques résiduelles cibles de vancomycine.
Nourrissons et enfants âgés entre un mois et moins de 12 ans:
La dose recommandée est de 10 to 15 mg/kg de poids corporel toutes le 6 heures (voir rubrique 4.4).
Nouveau-nés à terme (depuis la naissance jusqu'à 27 jours d'âge post-natal) et nouveau-nés prématurés (depuis la naissance jusqu'à 27 jours après la date de naissance attendue)
Pour établir le schéma d’administration chez les nouveau-nés, l'avis d'un médecin experimenté dans la prise en charge des nouveau-nés devrait être requis. Des schémas d’administration de la vancomycine chez les nouveau-nés sont proposés dans le tableau suivant: (voir rubrique 4.4)
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APM (semaines) |
Dose (mg/kg) |
Intervalle d’administration (h) |
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<29 |
15 |
24 |
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29-35 |
15 |
12 |
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>35 |
15 |
8 |
APM: âge post-menstruel [(temps écoulé entre le premier jour des dernières menstruations et la naissance (âge gestationnel) plus le temps écoulé après la naissance (âge post-natal)].
Prophylaxie péri-opératoire contre l'endocardite bactérienne dans tous les groupes d'âges
La dose recommandée est une dose initiale de 15 mg/kg avant l'induction anesthésique. En fonction de la durée de l'intervention chirurgicale, une deuxième dose de vancomycine peut être nécessaire.
Durée du traitement
Des durées de traitement sont proposées dans le tableau ci-après. Dans tous les cas, la durée du traitement devrait être adaptée au type et à la sévérité de l'infection et à la réponse clinique du patient.
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Indication |
Durée de traitement |
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Infections compliquées de la peau et des tissus mous |
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-Non nécrosantes |
7 à 14 jours |
|
- Nécrosantes |
4 à 6 semaines* |
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Infections des os et des articulations |
4 à 6 semaines ** |
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Pneumonies communautaires |
7 à 14 jours |
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Pneumonies nosocomiales, y compris pneumonies acquises sous ventilation mécanique |
7 à 14 jours |
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Endocardites infectieuses |
4 à 6 semaines *** |
* Continuer jusqu'à ce que le débridement ne soit plus nécessaire, que le patient soit amélioré au plan clinique et qu’il ne soit plus fébrile depuis 48 à 72 heures
** Des traitements de suppression par voie orale de plus longue durée par des antibiotiques appropriés doivent être envisagés pour les infections sur prothèses articulaires.
*** La durée et la nécessité d’une association thérapeutique sont basées sur le type de valve et le type de bactérie
Populations particulières
Personnes âgées
Des doses d’entretien plus basses pourraient être requises en raison de la diminution de la fonction rénale liée à l'âge.
Insuffisance rénale
Chez les patients adultes et pédiatriques avec insuffisance rénale, il convient de considérer l'administrer une dose initiale suivie d’une surveillance des taux plasmatiques résiduels de vancomycine, plutôt que de recourir à un schéma d’administration planifié , en particulier chez les patients avec insuffisance rénale sévère ou chez ceux qui bénéficient d’un traitement de substitution rénale (RRT), en raison de plusieurs facteurs variables qui peuvent affecter leurs taux de vancomycine.
Chez les patients avec insuffisance rénale légère ou moderée, la dose initiale ne doit pas être diminuée. Chez les patients avec insuffisance rénale sévère, il est préférable de prolonger l'intervalle d'administration plutôt que d'administrer des doses journalières plus faibles.
L'administration concomitante de médicaments qui pourraient réduire la clairance de la vancomycine et/ou potentialiser ses effets indésirables doit être prise en considération (voir rubrique 4.4).
La vancomycine est peu dialysable par hémodialyse intermittente. Cependant, l'utilisation de membranes à haute perméabilité et d’un traitement continu de substitution rénale (CRRT) augmente la clairance de la vancomycine et généralement demande une dose de remplacement (habituellement après la séance d'hémodialyse en cas d'hémodialyse intermittente).
Adultes
Les adaptations de dose chez les patients adultes peuvent être basées sur le débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) selon la formule suivante:
Hommes: [poids (kg) x 140 - âge (ans)]/ 72 x créatinine plasmatique (mg/dl)
Femmes: 0.85 x valeur calculée selon la formule ci-dessus.
La dose initiale habituelle pour les patients adultes est de 15 à 20 mg/kg pouvant être administrée toutes les 24 heures chez les patients avec une clairance de la créatinine entre 20 et 49 ml/min. Chez les patients avec insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine en dessous de 20 ml/min) ou chez ceux en traitement de substitution rénale, les temps d’administration et la quantité de vancomycine pour les doses ultérieures dépendent principalement de la modalité du RRT et il est attendu qu’ils soient basés sur les taux sériques résiduels de vancomycine et sur la fonction rénale résiduelle (voir rubrique 4.4).
Selon le contexte clinique, il peut être approprié d'attendre les résultats des taux de vancomycine avant d'administrer la dose suivante. .
Chez les patients avec présentation péjorative de la maladie et en insuffisance rénale, il est attendu que la dose de charge initiale (25 à 30 mg/kg) ne soit pas diminuée.
Population pédiatrique
Les adaptations de dose chez les patients pédiatriques âgés d'1 an et plus, peuvent être basés sur le débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) selon la formule de Schwartz révisée:
eGFR (mL/min/1.73m2) = (taille cm x 0.413)/ créatinine plasmatique (mg/dl)
eGFR (mL/min/1.73m2)= (taille cm x 36.2/ créatinine plasmatique (μmol/L)
Pour les nouveau-nés et nourrissons âgés de moins de 1 an, l'avis d'un expert devrait être sollicité car la formule révisée de Schwartz ne peut pas leur être appliquée.
Des recommandations orientant sur les doses pour la population pédiatrique sont présentées dans le tableau ci-après en suivant les mêmes principes que pour les patients adultes.
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GFR (mL/min/1.73 m2) |
Dose IV |
Fréquence |
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50-30 |
15 mg/kg |
toutes les 12 heures |
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29-10 |
15 mg/kg |
toutes les 24 heures |
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<10 |
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Hémodialyse intermittente |
10-15 mg/kg |
Nouvelle dose basée sur les taux* |
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Dialyse péritonéale |
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Traitement continu de substitution rénale |
15 mg/kg |
Nouvelle dose basée sur les taux* |
* Les temps d’administration et la quantité de vancomycine pour les doses ultérieures dépendent principalement de la modalité du RRT et il est attendu qu’ils soient basés sur les taux sériques de vancomycine obtenus avant l'administration d'une nouvelle dose et sur la fonction rénale résiduelle. Selon le contexte clinique, il peut être approprié d'attendre les résultats des taux de vancomycine avant d’administrer la dose suivante.
Insuffisance hépatique
Il n'est pas nécéssaire d'adapter la dose chez les patients insuffisants hépatiques.
Grossesse
Des doses significativement plus élevées peuvent être requises pour atteindre des concentrations sériques thérapeutiques chez les femmes enceintes (voir rubrique 4.6).
Patients obèses
Chez les patients obèses, la dose initiale devrait être adaptée individuellement selon le poids corporel total, comme chez les patients non-obèses.
Surveillance des concentrations sériques de vancomycine
La fréquence du suivi thérapeutique des médicaments (Therapeutic Drug monitoring, TDM) doit être individualisée selon la situation clinique et la réponse au traitement, variant entre un prélèvement par jour qui pourrait être requis chez certains patients instables au plan hémodynamique à au moins une fois par semaine chez les patients stables répondant au traitement. Chez les patients à fonction rénale normale, il est attendu que la concentration sérique de vancomycine soit mesurée le deuxième jour de traitement, immédiatement avant la dose suivante.
Chez les patients en hémodialyse intermittente, les taux de vancomycine devraient être généralement obtenus avant le début de la séance d'hémodialyse.
Après administration orale, il est attendu que la surveillance des concentrations sériques de vancomycine soit effectuée chez les patients présentant des maladies inflammatoires intestinales (voir rubrique 4.4).
Il est attendu que les taux sanguins thérapeutiques résiduels de vancomycine soient de 10-20 mg/L, dépendant du site de l'infection et de la sensibilité du pathogène. Des taux résiduels de 15-20 mg/L sont généralement recommandés par les laboratoires cliniques pour mieux couvrir les pathogènes classés comme sensibles avec CMI ≥1 mg/L (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Des méthodes basées sur des modèles peuvent être utiles dans la prédiction des doses individuelles requises pour obtenir une ASC appropriée. L'approche modélisée peut être utilisée pour calculer la dose initiale individuelle ainsi que pour les adaptations de doses basées sur les résultats du TDM (voir rubrique 5.1).
Mode d’administration
Administration intraveineuse
La vancomycine par voie intraveineuse est généralement administrée en perfusion intermittente et les recommandations de doses présentées dans cette rubrique correspondent à ce type d'administration.
La vancomycine doit être administrée uniquement en perfusion intraveineuse lente d'une durée d'au moins une heure ou à une vitesse maximale de 10 mg/min (choisir la modalité la plus longue) et suffisamment diluée (au moins 100 ml par 500 mg ou au moins 200 ml par 1000 mg) (voir rubrique 4.4).
Les patients nécessitant une restriction hydrique peuvent aussi recevoir une solution de 500 mg/50 ml ou 1000 mg/100 ml, malgré le risque accru de survenue d'effets indésirables liés à la perfusion avec ces concentrations plus élevées.
Pour des informations sur la préparation de la solution, voir la rubrique 6.6.
La perfusion continue de vancomycine peut être envisagée, p. ex., chez les patients ayant une clairance de vancomycine instable.
La vancomycine ne doit pas être administrée par voie intramusculaire en raison du risque de nécrose au niveau du site d'administration.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Des réactions d'hypersensibilité sévères et parfois d’issue fatale peuvent survenir (voir rubriques 4.3 et 4.8). En cas de réactions d'hypersensibilité, le traitement par vancomycine doit être arrêté immédiatement et les mesures d'urgence appropriées doivent être instaurées.
Chez les patients traités par vancomycine sur une longue période ou avec d'autres médicaments qui peuvent causer une neutropénie ou une agranulocytose, le taux des leucocytes doit être contrôlé à intervalles réguliers. Il est attendu que tous les patients traités par la vancomycine fassent l’objet périodiquement d’un bilan hématologique, d’analyses d'urines, de tests de la fonction rénale et hépatique.
La vancomycine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant des réactions allergiques à la teicoplanine, car des réactions d'hypersensibilité croisée, incluant des chocs anaphylactiques d’issue fatale, peuvent survenir.
Spectre d'activité antibactérienne
La vancomycine a un spectre d'activité antibactérienne limitée à des bactéries à Gram positif. L’utilisation de la vancomycine en monothérapie n'est pas adaptée au traitement de certains types d'infections sauf si le pathogène identifé est déjà connu comme étant sensible, ou s'il y a une forte suspicion que le(s) pathogène(s) le(s) plus suspecté(s) soi(en)t sensible(s) à la vancomycine.
L'utilisation appropriée de la vancomycine doit tenir compte du spectre d'activité antibactérienne, du profil de sécurité d’emploi et de la pertinence du traitement antibiotique avec la situation du patient.
Ototoxicité
L'ototoxicité, qui peut être transitoire ou permanente (voir rubrique 4.8) a été rapportée chez des patients avec antécédents de surdité, qui ont reçu des doses intraveineuses excessives, ou qui reçoivent un traitement concomitant avec une autre substance active ototoxique comme un aminoglycoside. La vancomycine doit être également évitée chez les patients avec antécédents de perte de l'audition. La surdité peut être précédée par des acouphènes. L'expérience avec d'autres antibiotiques suggère que la surdité puisse être évolutive malgré l'arrêt du traitement. Pour réduire le risque d'ototoxicité, les taux sanguins doivent être contrôlés régulièrement et un contrôle régulier de la fonction auditive est recommandé.
Les personnes âgées sont particulièrement exposées aux lésions auditives. IL est attendu que les fonctions auditive et vestibulaire soient surveillées pendant et après le traitement, et que l'usage concomitant ou séquentiel avec d'autres substances ototoxiques soit évité.
Réactions liées à la perfusion
L’administration rapide en bolus (p.ex. en quelques minutes) peut être associée à une hypotension importante (y compris avec un choc et rarement un arrêt cardiaque), des réactions de type histaminique et une éruption maculo-papuleuse ou érythémateuse (“syndrome de l’homme rouge” ou “syndrome du cou rouge”). La vancomycine doit être perfusée lentement sous forme d’une solution diluée (2,5 à 5,0 mg/ml), à une vitesse ne dépassant pas 10 mg/min et sur une période d’au moins 60 minutes, afin d’éviter des réactions liées aux perfusions rapides. L’arrêt de la perfusion entraine généralement la disparition rapide de ces réactions.
La fréquence des réactions liées à la perfusion (hypotension, éruptions érythémateuses brusques, érythème, urticaire et prurit) augmente en cas d’administration concomitante d’anesthésiques (voir rubrique 4.5). Ces réactions peuvent être réduites en administrant la vancomycine en perfusion sur au moins 60 minutes, avant l’induction anesthésique.
Réactions cutanées sévères (SCAR)
Des réactions indésirables cutanées sévères (SCAR), y compris syndrome de Stevens-Johnson (SJS), nécrolyse épidermique toxique (NET), réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) et pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), qui peuvent engager le pronostic vital ou être mortelles, ont été rapportées en association avec un traitement avec la vancomycine (voir rubrique 4.8). La plupart de ces réactions sont survenues en quelques jours et jusqu'à huit semaines après le début du traitement par la vancomycine.
Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et des symptômes et doivent être étroitement surveillés en cas de réactions cutanées. Si des signes et symptômes évocateurs de ces réactions apparaissent, la vancomycine doit être arrêtée immédiatement et un traitement alternatif doit être envisagé. Si le patient a développé un SCAR avec l'utilisation de la vancomycine, le traitement par la vancomycine ne doit à aucun moment être redémarré.
Réactions liées au site d’administration
Une douleur et une thrombophlébite peuvent survenir chez de nombreux patients recevant de la vancomycine administrée par voie intraveineuse et elles sont parfois sévères. La fréquence et la sévérité de la thrombophlébite peuvent être réduites en administrant lentement le médicament sous forme de solution diluée (voir rubrique 4.2) et en variant régulièrement les sites de perfusion.
L’efficacité et la sécurité de la vancomycine n’a pas été établie pour les voies d’administration intra-thécale, intra-lombaire et intra-ventriculaire.
Néphrotoxicité
La vancomycine doit être utilisée avec précaution chez les patients insuffisants rénaux, incluant les patients anuriques, car le risque de développer des effets toxiques est beaucoup plus élevé en présence de concentrations sanguines élevées et prolongées. Le risque de toxicité est plus élevé en cas de fortes concentrations sanguines ou de traitement prolongé.
Un contrôle régulier des taux sanguins de vancomycine est indiqué en cas de traitement à doses élevées et d’utilisation prolongée, en particulier chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal ou une altération de l’audition, ainsi qu’en cas d’administration concomitante de substances néphrotoxiques ou ototoxiques, respectivement (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Population pédiatrique
Les recommandations actuelles de doses pour l’administration intraveineuse dans la population pédiatrique, en particulier pour les enfants âgés de moins de 12 ans, peuvent conduire à des taux sub-thérapeutiques de vancomycine chez un nombre important d’enfants. Cependant, la sécurité de doses élevées de vancomycine n’a pas été complètement évaluée et des doses dépassant 60 mg/kg/jour ne peuvent généralement pas être recommandées.
La vancomycine doit être utilisée avec une prudence particulière chez les nouveau-nés prématurés et les jeunes nourrissons, à cause de leur immaturité rénale et de l’augmentation possible des concentrations sériques de vancomycine. Les concentrations sanguines de vancomycine doivent par conséquent faire l’objet d’un suivi minutieux chez ces enfants. L’administration concomitante de vancomycine et d’anesthésiques a été associée à un erythème et des bouffées congestives de type histaminique chez les enfants. De manière similaire, l’usage concomitant de médicaments néphrotoxiques comme les antibiotiques aminoglycosides, les AINS (p.ex. ibuprofène pour la fermeture du canal artériel persistant) ou l’amphothéricine B est associé à un risque accru de néphrotoxicité (voir rubrique 4.5) et par conséquent un suivi plus fréquent des taux sériques de vancomycine et de la fonction rénale est indiqué.
Utilisation chez les personnes âgées
La diminution naturelle de la filtration glomérulaire liée à l’âge peut entrainer une augmentation des concentrations sériques de vancomycine si la posologie n’est pas adaptée (voir rubrique 4.2).
Interactions médicamenteuses avec les anesthésiques
La dépression myocardique induite par les anésthésiquee peut être majorée par la vancomycine. Pendant l’anesthésie, les doses doivent être bien diluées et administrées lentement sous surveillance cardiaque étroite. Il convient de ne pas procéder à des changements de position jusqu’à la fin de la perfusion pour permettre ensuite une adaptation posturale (voir rubrique 4.5).
Entérocolite pseudo-membraneuse
En cas de diarrhée sévère persistante, la possibilité d’une entérocolite pseudo-membraneuse pouvant menacer le pronostic vital doit être prise en compte (voir rubrique 4.8). Les anti-diarrhéiques ne doivent pas être administrés.
Surinfection
L’utilisation prolongée de la vancomycine peut induire la prolifération d’organismes non sensibles. Les patients doivent être attentivement surveillés. Des mesures appropriées doivent être prises en cas de surinfection au cours du traitement.
Affections oculaires
La vancomycine n'est pas autorisée pour une utilisation intracamérulaire ou intravitréenne, y compris en prophylaxie de l'endophtalmie.
Des vasculites rétiniennes occlusives hémorragiques (HORV), incluant une perte permanente de la vision, ont été observées dans des cas individuels à la suite de l'utilisation intracamérulaire ou intravitréenne de vancomycine pendant ou après une chirurgie de la cataracte.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR:
De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.
Autres médicaments potentiellement néphrotoxiques:
Une administration concomitante ou séquentielle de vancomycine et d'autres médicaments potentiellement néphrotoxiques (par exemple pipéracilline / tazobactam) peut augmenter la néphrotoxicité (voir rubrique 4.4).
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène de la vancomycine. En l’absence d’effet tératogène chez l’animal, un effet malformatif dans l’espèce humaine n’est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l’espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l’animal au cours d’études bien conduites sur deux espèces.
En clinique, il n’existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de la vancomycine lorsqu’elle est administrée pendant la grossesse. Toutefois, les risques potentiels d’ototoxicité et de néphrotoxicité fœtaux et néonataux ne peuvent être exclus.
En conséquence, l’utilisation de la vancomycine ne doit être envisagée en cours de grossesse que si nécessaire.
Compte tenu du passage de la vancomycine dans le lait maternel, et des risques liés à l’emploi de ce médicament, l'allaitement est déconseillé.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents sont la phlébite, les réactions pseudo-allergiques et une éruption érythémateuse brusque de la partie supérieure du corps (« syndrome du cou rouge”) en relation avec des perfusions intraveineuses de vancomycine trop rapides.
Des réactions cutanées sévères (SCAR), y compris le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), une nécrolyse épidermique toxique (NET), une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) et une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été rapportés en association avec un traitement par la vancomycine (voir rubrique 4.4).
Tableau des effets indésirables
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés en ordre décroissant de gravité.
Les effets indésirables listés ci-après sont définis en utilisant la convention suivante du dictionnaire MedDRA et des classes de système d'organes:
Très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1,000 à < 1/100); rare (≥ 1/10,000 à < 1/1,000); très rare (< 1/10,000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur base des données disponibles).
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Classe de système d'organes |
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Fréquence |
Effet indésirable |
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Affections hématologiques et du système lymphatique: |
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Rare |
Neutropénie réversible, agranulocytose, éosinophilie, thrombocytopénie, pancytopénie. |
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Affections du système immunitaire: |
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Rare |
Réactions d'hypersensibilité, réactions anaphylactiques |
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Affections de l'oreille et du labyrinthe: |
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Peu fréquent |
Perte transitoire ou permanente de l'audition |
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Rare |
Vertiges, acouphènes, étourdissements |
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Affections cardiaques |
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Très rare |
Arrêt cardiaque |
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Affections vasculaires: |
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Fréquent |
Baisse de la tension artérielle |
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Rare |
Vascularite |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: |
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Fréquent |
Dyspnée, stridor |
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Affections gastro-intestinales: |
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Rare |
Nausées |
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Très rare |
Entérocolite pseudomembraneuse |
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Fréquence indéterminée |
Vomissements, diarrhée |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané: |
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Fréquent |
Eruption érythémateuse brusque de la partie supérieure du corps (“syndrome de l'homme rouge"), exanthème et inflammation des muqueuses, prurit, urticaire |
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Très rare |
Dermatite exfoliatrice, syndrome de Stevens-Johnson, Nécrolyse épidermique toxique (NET), dermatose bulleuse à IgA linéaire |
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Fréquence indéterminée |
Eosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS (syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse)), Pustulose Exanthématique Aiguë Généralisée (PEAG) |
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Affections du rein et des voies urinaires: |
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Fréquent |
Insuffisance rénale se manifestant principalement par une augmentation des taux plasmatiques de la créatinine et de l'urée |
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Rare |
Néphrite interstitielle, insuffisance rénale aiguë |
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Fréquence indéterminée |
Nécrose tubulaire aiguë |
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Troubles généraux et anomalies du site d'administration: |
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Fréquent |
Phlébite, rougeur de la partie supérieure du corps et du visage |
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Rare |
Fièvre médicamenteuse, frissons, douleurs et spasmes musculaires des muscles pectoraux et dorsaux |
Description des effets indésirables sélectionnés
Une neutropénie réversible débute habituellement une semaine ou plus après le début du traitement intraveineux ou après une dose totale de plus de 25 g.
Pendant ou peu de temps après une perfusion rapide, des réactionsanaphylactiques/anaphylactoïdes y compris un wheezing peuvent survenir. Les réactions disparaissent à l’arrêt de l’administration , généralement entre 20 minutes et 2 heures. La vancomycine doit être perfusée lentement (voir rubriques 4.2 et 4.4). Une nécrose peut survenir après une injection intramusculaire.
Des acouphènes , qui peuvent précéder l'apparition d’une surdité, devraient être considerés comme une indication à arrêter le traitement.
L'ototoxicité a été principalement rapportée chez des patients ayant reçu des doses élevées, ou chez ceux recevant en association un traitement avec d'autres médicaments ototoxiques comme un aminoglycoside, ou chez ceux présentant une altération pré-existante de la fonction rénale ou de l'audition.
Population pédiatrique
Le profil de sécurité est généralement cohérent entre les patients pédiatriques et les patients adultes. La néphrotoxicité a été décrite chez les enfants, généralement en association avec d’autres médicaments néphrotoxiques tels que les aminoglycosides.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration: Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.
Traitement symptomatique avec maintien de la filtration glomérulaire. La vancomycine est difficilement éliminée par dialyse. L'hémoperfusion sur résine Amberlite XAD - 4 est d'efficacité limitée.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
La vancomycine est un antibiotique glycopeptide tricyclique qui inhibe la synthèse de la paroi cellulaire des bactéries sensibles en se liant avec forte affinité à la terminaison D-alanyl-D-alanine des précurseurs de la paroi cellulaire. Le médicament est bactéricide sur les micro-organismes en division. De surcoît, il bloque la perméabilité de la membrane de la cellule bactérienne et la synthèse d'ARN.
Relation Pharmacocinétique/ Pharmacodynamique
La vancomycine présente une activité non dépendante de la concentration, avec le rapport de l’aire sous la courbe (ASC) de concentration divisée par la concentration minimale inhibitrice (CMI) de la bactérie cible comme principal paramètre prédictif d’efficacité. Sur base de données in vitro, de données chez l’animal et de données limitées chez l’homme, un rapport ASC/CMI de 400 a été établi comme étant la valeur cible PK/PD de l’efficacité clinique de la vancomycine. Pour atteindre cette cible lorsque les CMI sont ≥ 1.0 mg/L, un schéma posologique se situant dans la fourchette supérieure et des concentrations sériques résiduelles élevées (15-20 mg/L) sont nécessaires (voir rubrique 4.2).
Mécanisme de résistance
La résistance acquise aux glycopeptides est plus fréquente chez les entérocoques et est basée sur l'acquisition de plusieurs complexes de gènes van qui modifient la cible D-alanyl-D-alanine en D-alanyl-D-lactate ou D-alanyl-D-sérine qui se lie faiblement à la vancomycine. Dans certains pays, une augmentation des cas de résistance est observée en particulier chez les entérocoques; des souches multi-résistantes d'Enterococcus faecium sont particulièrement préoccupantes.
Les gènes van ont été rarement retrouvés chez Staphylococcus aureus, où les modifications de la paroi cellulaire induisent une sensibilité "intermédiaire", qui est le plus souvent hétérogène. Aussi, des souches de Staphylococcus résistantes à la méticilline (SARM) avec sensibilité diminuée à la vancomycine ont été rapportées. La sensibilité diminuée ou la résistance à la vancomycine pour Staphylococcus n'est pas encore bien élucidée. Plusieurs éléments génétiques et de nombreuses mutations sont nécessaires.
Il n'y a pas de résistance croisée entre la vancomycine et les autres classes d'antibiotiques. Une résistance croisée avec d'autres antibiotiques glycopeptides, comme la teicoplanine, peut apparaitre. Le développement de résistance secondaire en cours de traitement est rare.
Synergie
L’association de la vancomycine à un antibiotique aminoglycoside a un effet synergique sur de nombreuses souches de Staphylococcus aureus, streptocoques de groupe D nonentérocoques, entérocoques et streptocoques du groupe Viridans. L’association de la vancomycine à une céphalosporine a un effet synergique sur certaines souches de Staphylococcus epidermidis résistantes à l’oxacilline, et l’association de la vancomycine à la rifampicine a un effet synergique sur Staphylococcus epidermidis et un effet synergique partiel sur certaines souches de Staphylococcus aureus. Comme la vancomycine en association avec une céphalosporine pourrait également avoir un effet antagoniste contre certaines souches de Staphylococcus epidermidis et en association avec la rifampicine un effet antagoniste contre certaines souches de Staphylococcus aureus, il serait utile de réaliser préalablement un test de synergie
Il devrait être procédé à des prélèvements pour culture bactérienne afin d’isoler et d’identifier la bactérie causale et déterminer la sensibilité à la vancomycine.
Concentrations critiques
La vancomycine est active contre de bactéries à Gram positif, tels que staphylocoques, streptocoques, entérocoques, pneumocoques et clostridies. Les bactéries à Gram négatifs sont résistantes.
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographique et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d’'information sur la résistance locale, notamment pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable de disposer d’un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale. Cette information donne une orientation sur la probabilité qu'un micro-organisme soit sensible à la vancomycine.
Les valeurs seuils des concentrations minimales inhibitrices établies par l’EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) sont comme suit:
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Sensible |
Résistant |
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Staphylococcus aureus1 |
£ 2 mg/L |
> 2 mg/L |
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Staphylocoques coagulase négative1 |
£ 4 mg/L |
> 4 mg/L |
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Enterococcus spp. |
£ 4 mg/L |
> 4 mg/L |
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Streptocoques des groupes A, B, C et G |
£ 2 mg/L |
> 2 mg/L |
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Streptococcus pneumoniae |
£ 2 mg/L |
> 2 mg/L |
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Anaérobies à Gram positif |
£ 2 mg/L |
> 2 mg/L |
1 Les S. aureus avec valeurs de CMI de 2 mg/L pour la vancomycine sont à la limite de la distribution du type sauvage et il pourrait y avoir une moindre réponse clinique.
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Espèces habituellement sensibles |
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Gram positif |
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Enterococcus faecalis |
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Staphylococcus aureus |
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Staphylococcus aureus résistant à la méticiline |
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Staphylococi coagulase négative |
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Streptococcus spp. |
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Streptococcus pneumoniae |
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Enteroccocus spp. |
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Staphylococcus spp. |
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Anaérobies |
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Clostridium spp. à l’exclusion de Clostridium innocuum |
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Eubacterium spp. |
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Peptostreptococcus spp. |
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Espèces inconstamment sensibles (résistance acquise ≥ 10%) |
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Enterococcus faecium |
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Espèces naturellement résistantes |
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Toutes bactéries à Gram négatif |
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Aérobies à Gram positif |
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Erysipelothrix rhusiopathiae |
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Lactobacillus hétérofermentaires |
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Leuconostoc spp. |
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Pediococcus spp. |
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Anaérobies |
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Clostridium innocuum |
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L’émergence de la résistance à la vancomycine diffère d’un hôpital à l’autre et un laboratoire microbiologique local devrait être consulté pour obtenir des informations locales pertinentes. |
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La vancomycine est administrée par voie intraveineuse pour le traitement d’infections systémiques.
Chez les patients à fonction rénale normale, les concentrations plasmatiques moyennes après perfusion intraveineuse de plusieurs doses de 1 g de vancomycine (15 mg/kg) pendant 60 minutes, sont d’environ de 50-60 mg/L, 20-25 mg/L et 5-10 mg/L, immédiatement, 2 heures et 11 heures après la fin de la perfusion, respectivement. Les taux plasmatiques obtenus après plusieurs doses sont similaires à ceux atteints après une dose unique.
Distribution
Le volume de distribution est environ de 60 L/1.73 m2 de surface corporelle. A des concentrations sériques de vancomycine de 10 mg/L à 100 mg/L, la liaison de la vancomycine aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 30-55%, mesurée par ultra-filtration.
La vancomycine diffuse facilement au travers du placenta et est distribuée dans le sang ombilical. Dans le cas de méninges non inflammées, seules de petites quantités de vancomycine traversent la barrière hémato-encéphalique.
Biotransformation
Le médicament est faiblement métabolisé. Après administration parentérale, la vancomycine est excrétée par voie rénale par filtration glomérulaire presqu’entièrement sous forme de substance microbiologiquement active (approx. 75-90% dans les 24 heures).
Élimination
La demi-vie d’élimination de la vancomycine est de 4 à 6 heures chez les patients avec fonction rénale normale, et 2,2 à 3 heures chez les enfants. La clairance plasmatique est de l’ordre de 0,058 L/kg/h et la clairance rénale de l’ordre de 0,048 L/kg/h. Dans les premières 24 heures, approximativement 80% d’une dose administrée de vancomycine est excrétée dans l’urine par filtration glomérulaire. Le dysfonctionnement rénal retarde l’élimination de la vancomycine. Chez les patients anéphriques, la demi-vie moyenne est de 7,5 jours. A cause de l’ototoxicité de la vancomycine, la surveillance des concentrations plasmatiques est indiquée pendant le traitement.
L’excrétion billiaire est peu significative (moine de 5% d’une dose).
Même si la vancomycine n’est pas éliminée efficacement par hémodialyse ou dialyse péritonéale, des cas d’augmentation de la clairance de la vancomycine avec l’hémoperfusion et l’hémofiltration ont été rapportés.
Linéarité/non-linéarité
La concentration de vancomycine augmente en règle générale de manière proportionnelle à l’augmentation de la dose. Les concentrations plasmatiques obtenues après l’administration de plusieurs doses sont similaires à celles qui sont atteintes après administration d’une dose unique.
Caractéristiques dans des populations particulières
Insuffisance rénale
La vancomycine est principalement éliminée par filtration glomérulaire. Chez les patients avec une défaillance de la fonction rénale, la demi-vie d’élimination terminale de la vancomycine est prolongée et la clairance corporelle totale est diminuée. En conséquence, il est attendu que la dose optimale soit calculée selon les recommandations posologiques mentionnées dans la rubrique 4.2. Posologie et mode d’administration.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de la vancomycine n’est pas modifiée chez les patients avec insuffisance hépatique.
Femmes enceintes
Des doses significativement plus élevées peuvent être requises pour atteindre des concentrations sériques thérapeutiques chez les femmes enceintes (voir rubrique 4.6).
Patients avec excès pondéral
La distribution de la vancomycine peut être modifiée chez les patients présentant un excès pondéral en raison de l’augmentation du volume de distribution, de la clairance rénale et des possibles changements dans la liaison aux protéines plasmatiques. Chez ces sous-populations, les concentrations sériques de vancomycine ont été plus élevées que celles attendues chez les adultes sains de sexe masculin (voir rubrique 4.2).
Population pédiatrique
La pharmacocinétique de la vancomycine a montré une large variabilité inter-individuelle chez les nouveau-nés prématurés et les nouveau-nés à terme. Chez les nouveau-nés, après administration intraveineuse, le volume de distribution de la vancomycine varie entre 0,38 et 0,97 L/kg, similaire aux valeurs de chez l’adulte, tandis que la clairance varie entre 0,63 et 1,4 ml/kg/min. Le demi-vie varie entre 3,5 et 10 h et est plus longue que chez l’adulte, ce qui reflète les valeurs habituellement plus basses chez le nouveau-né.
Chez les nourrissons et enfants plus âgés, le volume de distribution varie entre 0,26-1,05 L/kg tandis que la clairance varie entre 0,33-1,87 ml/kg/min.
5.3. Données de sécurité préclinique
2 ans
La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 96 heures entre 2 et 8°C. Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.
6.4. Précautions particulières de conservation
Avant reconstitution : À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Poudre en flacon (verre de type I) muni d’un bouchon (bromobutyle) et une capsule en aluminium.
Boîte de 1, 5, 10, 15, 20 ou 25 flacon(s).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Informations sur la préparation de la solution
Voie intraveineuse
Dissoudre le contenu d’un flacon (1 g) avec 20 ml d'eau pour préparations injectables.
NE JAMAIS INJECTER LA SOLUTION TELLE QUELLE MAIS LA DILUER COMME SUIT:
En cas de perfusion discontinue (la voie d'administration d'élection), ajouter la solution primitive à 100 ml ou 200 ml de solvant. Cette solution doit être administrée d'une durée d'au moins une heure ou à une vitesse maximale de 10 mg/min.
En cas de perfusion continue, ajouter deux à quatre flacons de la solution primitive ci-dessus à un volume suffisamment important de solvant de façon à pouvoir administrer la dose quotidienne désirée lentement, sur une période de 24 heures.
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
KIRKELER STRASSE 41
66440 BLIESKASTEL
ALLEMAGNE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 579 189-7 ou 34009 579 189 7 2 : Poudre en flacon (verre). Boîte de 1.
· 579 190-5 ou 34009 579 190 5 4 : Poudre en flacon (verre). Boîte de 5.
· 579 191-1 ou 34009 579 191 1 5 : Poudre en flacon (verre). Boîte de 10.
· 579 192-8 ou 34009 579 192 8 3 : Poudre en flacon (verre). Boîte de 15.
· 579 193-4 ou 34009 579 193 4 4 : Poudre en flacon (verre). Boîte de 20.
· 579 194-0 ou 34009 579 194 0 5 : Poudre en flacon (verre). Boîte de 25.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[À compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I
Médicament soumis à prescription hospitalière.
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