Résumé des caractéristiques du produit - CABERGOLINE TEVA 0,5 mg, comprimé

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	CABERGOLINE TEVA 0,5 mg, comprimé - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 10/06/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CABERGOLINE TEVA 0,5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Cabergoline.......................................................................................................................... 0,5 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 75,8 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimés blancs plats biseautés de forme ovale, comportant une barre de cassure sur une face, avec la mention « CBG » d'un côté de la barre de cassure et « 0,5 » de l'autre côté.

Le comprimé peut être divisé en deux doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Inhibition/suppression de la lactation due à des causes médicales.

· Troubles hyperprolactinémiques (par exemple, aménorrhée, oligoménorrhée, anovulation ou galactorrhée).

· Hyperprolactinémie liée à un adénome hypophysaire.

· Hyperprolactinémie idiopathique.

· Syndrome de la selle vide associé à une hyperprolactinémie

Le traitement doit être instauré par un spécialiste ou après consultation d'un spécialiste.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Généralités

Le risque d’effets indésirables est diminué chez les patients présentant une intolérance connue aux agonistes dopaminergiques si le traitement par cabergoline est débuté à des doses réduites (par exemple, 0,25 mg une fois par semaine) et augmenté progressivement jusqu’à atteindre la dose thérapeutique. Si les effets indésirables persistent ou s’aggravent ou s’ils sont sévères, une dose temporairement réduite suivie d’une augmentation progressive de la dose (par exemple, 0,25 mg/semaine tous les 14 jours) peut améliorer la tolérance.

Inhibition de la lactation

La dose recommandée de cabergoline est de 1 mg en une seule prise dans les premières 24 heures post-partum (voir rubrique 4.4).

Suppression de la lactation établie

Le schéma posologique recommandé est de 0,25 mg (un demi-comprimé à 0,5 mg) toutes les 12 heures pendant deux jours (dose totale de 1 mg). Ce schéma posologique ne doit pas être dépassé chez la femme allaitante traitée pour une suppression de la lactation établie, afin d’éviter une possible hypotension orthostatique.

Hyperprolactinémie

La dose initiale recommandée est de 0,5 mg de cabergoline par semaine, en une ou deux prises (par exemple le lundi et le jeudi). La dose hebdomadaire peut être augmentée progressivement, de préférence par paliers de 0,5 mg par semaine à intervalles mensuels jusqu'à l'obtention d'une réponse thérapeutique optimale.

La dose optimale de cabergoline est généralement de 1 mg par semaine, mais des doses de cabergoline allant jusqu'à 4,5 mg par semaine ont été utilisées chez des patients présentant une hyperprolactinémie (voir rubrique 4.4).

La dose hebdomadaire peut être administrée en une seule prise ou fractionnée en deux prises ou plus par semaine, selon la tolérance du patient. Il est recommandé de fractionner la dose hebdomadaire en plusieurs prises pour les doses supérieures à 1 mg de cabergoline par semaine.

Les patients doivent être évalués pendant l’escalade de dose afin de garantir l’obtention de la dose minimale efficace.

Il est recommandé de mesurer les taux de prolactine sérique une fois par mois car la normalisation de la prolactine sérique intervient habituellement dans les 2 à 4 semaines suivant l’atteinte de la dose thérapeutique.

La dose maximale ne doit pas dépasser 3 mg de cabergoline par jour.

Après l’arrêt de la cabergoline, une réapparition de l’hyperprolactinémie est habituellement observée. Toutefois, une réduction des taux de prolactine a été observée chez certains patients pendant plusieurs mois après l’arrêt de la carbergoline. Chez la plupart des femmes, le cycle d’ovulation se poursuit pendant au moins 6 mois après l’arrêt de la carbergoline.

Insuffisance hépatique

Des doses de cabergoline plus faibles doivent être envisagées chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, voir rubrique 4.4.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de la cabergoline chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 16 ans n'ont pas été établies.

Sujets âgés

Du fait des indications pour lesquelles ce dosage de cabergoline est indiqué, l'expérience chez les sujets âgés est très limitée. Les données disponibles ne mettent pas en évidence de risque particulier.

Mode d’administration

La cabergoline doit être administrée par voie orale.

Afin de diminuer le risque d’effets indésirables gastro-intestinaux, il est recommandé de prendre la cabergoline au cours d’un repas.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, à d'autres alcaloïdes dérivés de l'ergot de seigle ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Antécédents de psychose ou risque de psychose de postpartum.

· Antécédents de fibroses pulmonaires, péricardiques et rétropéritonéales (voir rubrique 4.4).

Pour un traitement à long terme :

Signe de valvulopathie cardiaque décelé lors de l’échographie préalable au traitement (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Généralités

Comme les autres dérivés de l'ergot de seigle, la cabergoline doit être administrée avec prudence chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire sévère, une hypotension, un syndrome de Raynaud, un ulcère gastro-duodénal ou des hémorragies digestives, ou ayant des antécédents de troubles mentaux graves, en particulier psychotiques.

A l'heure actuelle, les effets de l'alcool sur la tolérance générale de la cabergoline ne sont pas connus.

Insuffisance hépatique

L’utilisation de doses moins élevées doit être envisagée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère qui reçoivent un traitement prolongé avec la cabergoline. Chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) recevant une dose unique de 1 mg, une augmentation de l'ASC a été observée, en comparaison avec des volontaires sains ou avec une insuffisance hépatique moins sévère.

Hypotension orthostatique

Une hypotension orthostatique peut survenir suivant l'administration de cabergoline. Une attention particulière s'impose en cas d'administration concomitante de cabergoline avec d'autres médicaments connus pour leurs effets hypotenseurs.

Fibrose et valvulopathie cardiaque et phénomènes cliniques pouvant être apparentés

Des troubles inflammatoires fibrotiques et séreux, par exemple pleurésie, épanchement pleural, fibrose pleurale, fibrose pulmonaire, péricardite, épanchement péricardique, valvulopathie cardiaque touchant une ou plusieurs valvules (aortique, mitrale ou tricuspide) ou fibrose rétro-péritonéale sont survenus après un usage prolongé de dérivés de l'ergot de seigle ayant une activité agoniste sur le récepteur 5HT_2B de la sérotonine, comme la cabergoline. Dans certains cas, les symptômes ou manifestations de valvulopathie cardiaque ont régressé après arrêt de la cabergoline.

Une élévation anormale de la vitesse de sédimentation des érythrocytes (VSE) a été observée en association avec l'épanchement pleural/la fibrose. Il est recommandé de pratiquer une radiographie du thorax en cas d'élévations inexpliquées de la VSE à des valeurs anormales.

Les cas de valvulopathie ont été associés à l'administration de doses cumulées ; il convient donc de traiter les patients à la dose efficace minimale. Lors de chaque visite, il convient de réévaluer le rapport bénéfice/risque du traitement par la cabergoline pour le patient afin de déterminer s'il est judicieux de poursuivre le traitement par la cabergoline.

Avant le début d'un traitement à long terme

Tous les patients doivent subir une évaluation cardio-vasculaire, incluant la réalisation d'une échocardiographie afin d'évaluer la présence potentielle d'une pathologie valvulaire asymptomatique. Il est également approprié de déterminer la vitesse de sédimentation des érythrocytes ou de doser d'autres marqueurs de l'inflammation et d'examiner les fonctions pulmonaires, de réaliser une radiographie du thorax et d'évaluer la fonction rénale avant de commencer le traitement.

On ne sait pas si un traitement par la cabergoline est susceptible d'aggraver une régurgitation valvulaire sous-jacente. En cas de pathologie valvulaire fibrotique, ne pas traiter le patient par la cabergoline (voir rubrique 4.3).

Au cours d'un traitement à long terme

Les troubles fibrotiques peuvent connaître un début insidieux ; il convient donc de rechercher régulièrement chez les patients des manifestations éventuelles de fibrose progressive.

Aussi pendant le traitement, il conviendra de surveiller les signes et symptômes :

· De maladie pleuro-pulmonaire : dyspnée, essoufflement, toux persistante ou douleur thoracique.

· D'insuffisance rénale ou d'obstruction vasculaire urétérale/abdominale pouvant s'accompagner de douleurs dans les reins/les flancs et d'œdème des membres inférieurs, ainsi que de masses ou de points sensibles dans l'abdomen pouvant indiquer une fibrose rétro-péritonéale.

· D'insuffisance cardiaque ; les cas de fibrose valvulaire et péricardique observés se sont souvent manifestés sous la forme d'une insuffisance cardiaque. Si ce type de symptômes apparaît, il convient d'exclure une fibrose valvulaire (et une péricardite constrictive).

La surveillance diagnostique clinique de l'apparition de troubles fibrotiques est essentielle. Une fois le traitement commencé, le premier échocardiogramme doit être réalisé au bout de 3 à 6 mois. Par la suite, la fréquence du suivi échocardiographique doit être déterminée en fonction de l'évaluation clinique individuelle, en portant l'attention tout particulièrement sur les signes et symptômes mentionnés ci-dessus, mais dans tous les cas, un échocardiogramme doit être réalisé au moins tous les 6 à 12 mois.

L'administration de cabergoline doit être stoppée si l'échocardiogramme révèle l'apparition ou l'aggravation d'une régurgitation valvulaire, d'une restriction valvulaire ou d'un épaississement d'une valve de valvule (voir rubrique 4.3).

La nécessité de réaliser des examens de suivi clinique supplémentaires (par exemple examen clinique incluant, auscultation cardiaque attentive, radiographie, échocardiographie, TDM), doit être déterminée au cas par cas.

Des examens complémentaires appropriés, par exemple vitesse de sédimentation des érythrocytes et mesures de la créatinine sérique, doivent être réalisés si nécessaire pour confirmer le diagnostic de trouble fibrotique.

Somnolence/accès d’endormissement

La cabergoline a été associée à des cas de somnolence. Les agonistes dopaminergiques peuvent être associés à des accès de sommeil d'apparition soudaine, notamment chez des patients atteints de maladie de Parkinson. Une réduction de la dose ou une interruption du traitement peuvent être envisagées (voir rubrique 4.7).

Inhibition/suppression de la lactation physiologique

Comme les autres dérivés de l'ergot de seigle, la cabergoline ne doit pas être utilisée chez les femmes ayant une hypertension induite par une grossesse, par exemple pré-éclampsie ou hypertension du post-partum sauf si le bénéfice potentiel est supérieur au risque possible.

On ne doit pas dépasser la posologie de 0,25 mg de cabergoline en une prise unique chez la femme allaitante, traitée pour arrêter la lactation afin d’éviter une possible hypotension orthostatique (voir rubrique 4.2).

Effets indésirables graves chez les femmes en période post-partum

Des événements indésirables graves, notamment hypertension, infarctus du myocarde, convulsions, accident vasculaire cérébral ou troubles psychiatriques, ont été rapportés chez des femmes en période post-partum traitées par cabergoline pour l’inhibition de la lactation. Chez certaines patientes, la survenue de convulsions ou d’un accident vasculaire cérébral a été précédée de céphalées sévères et/ou de troubles visuels transitoires. La pression artérielle doit être surveillée attentivement au cours du traitement. En cas d’hypertension, de douleurs thoraciques suggestives, de céphalées sévères, progressives ou permanentes (avec ou sans troubles visuels) ou de signes de toxicité pour le système nerveux central, la prise de cabergoline doit être interrompue et la patiente doit rapidement faire l’objet d’une évaluation.

Traitement de l'hyperprolactinémie

Étant donné que l'hyperprolactinémie, couplée à l’aménorrhée/galactorrhée et à la stérilité, peut être associée à une tumeur hypophysaire, une exploration complète de l'hypophyse est indiquée avant de débuter le traitement par la cabergoline.

La cabergoline restaure l'ovulation et la fertilité chez la femme présentant un hypogonadisme hyperprolactinémique.

Avant l’administration de la cabergoline, il faut exclure une grossesse éventuelle. Il est recommandé, à titre de précaution, que les femmes souhaitant être enceintes arrêtent de prendre la cabergoline un mois avant la date de conception prévue, une fois les cycles d’ovulation réguliers rétablis. Cela s’explique par l’expérience clinique limitée et la demi-vie prolongée de la cabergoline (voir rubrique 4.6).

Étant donné qu'une grossesse peut survenir avant le rétablissement des règles, il est recommandé de faire un test de grossesse au moins toutes les quatre semaines pendant la période d'aménorrhée. A partir du rétablissement de règles, un test de grossesse est recommandé chaque fois qu'il se produit un retard de règles de plus de trois jours. On conseillera aux femmes d'utiliser un moyen de contraception mécanique pendant le traitement par la cabergoline et pendant au moins un mois après l'arrêt de la cabergoline.

En cas de grossesse, l’arrêt du traitement par cabergoline doit être envisagé après une évaluation attentive des bénéfices et des risques pour la mère et pour le bébé (voir rubrique 4.6). Par mesure de précaution, les femmes débutant une grossesse devront être surveillées afin de détecter l'apparition de signes suggérant une augmentation du volume de l'hypophyse car le développement de tumeurs hypophysaires préexistantes peut survenir au cours de la gestation.

Insuffisance rénale

Il n'a pas été observé de différences dans la pharmacocinétique de la cabergoline chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère. La pharmacocinétique de la cabergoline n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale ou chez les patients sous hémodialyse ; la prudence est recommandée chez ces patients.

Aspects psychiatriques

Le développement de troubles du contrôle des impulsions doit être surveillé régulièrement. Les patients et leurs soignants doivent être informés de la possibilité d’apparition de symptômes comportementaux de type troubles du contrôle des impulsions, incluant une dépendance pathologique au jeu, une augmentation de la libido, une hypersexualité, des dépenses ou achats compulsifs, une boulimie et une alimentation compulsive, chez les patients traités par des agonistes de la dopamine, dont la cabergoline. Une réduction posologique/un arrêt progressif doivent être envisagés en cas de développement de symptômes de ce type.

Excipient

Lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune information n’est disponible concernant une interaction entre la cabergoline et d'autres alcaloïdes de l'ergot de seigle ; c’est pourquoi l'utilisation concomitante de ces médicaments lors d’un traitement au long cours avec la cabergoline n'est pas recommandée.

Étant donné que l’effet thérapeutique de la cabergoline est obtenu par stimulation directe des récepteurs dopaminergiques, la cabergoline ne doit pas être administrée en même temps que des médicaments ayant un effet antagoniste de la dopamine (tels que les phénothiazines, les butyrophénones, les thioxanthènes, le métoclopramide) car ceux-ci pourraient réduire l’effet de diminution de la prolactine de la cabergoline.

Comme les autres dérivés de l'ergot de seigle, la cabergoline ne doit pas être utilisée avec les antibiotiques du groupe des macrolides (tels que l'érythromycine) en raison de l’augmentation de la biodisponibilité systémique de la cabergoline.

Les interactions avec des médicaments ayant un effet hypotenseur doivent être prises en compte.

Aucune interaction pharmacocinétique avec la L-dopa ou la sélégiline n’a été observée dans les études menées chez des patients atteints de maladie de Parkinson. Les interactions pharmacocinétiques avec d’autres médicaments ne peuvent pas être prédites à partir des données disponibles sur le métabolisme de la cabergoline.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune donnée adéquate et bien contrôlée n'est disponible concernant l'utilisation de la cabergoline chez la femme enceinte. Les études chez l’animal n'ont pas démontré d'effets tératogènes mais une diminution de la fertilité et une embryotoxicité ont été observées en association avec l'activité pharmacodynamique (voir rubrique 5.3).

Grossesse

La cabergoline ne doit être utilisée pendant la grossesse que si cela est clairement indiqué et après l’évaluation précise du rapport bénéfice/risque (voir rubrique 4.4). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace au cours du traitement et pendant au moins un mois après son arrêt.

Seules des données limitées sont disponibles concernant l’utilisation de la cabergoline pendant la grossesse ; toutefois, une dose de 0,5 à 2 mg/semaine pour le traitement des états hyperprolactinémiques n’est apparemmentpas associée à un risque accru d’avortement, d’accouchement prématuré, de grossesses multiples ou de malformations congénitales (voir rubrique 4.4).

On dispose d’informations sur 256 grossesses dans le cadre d’une étude observationnelle menée pendant douze ans sur les issues de grossesse après un traitement par cabergoline. Dix-sept de ces 256 grossesses (6,6 %) ont donné lieu à des malformations congénitales majeures ou à un avortement. On dispose d’informations pour 23 nouveau-nés sur 258, atteints de 27 anomalies néonatales au total, tant majeures que mineures. Les malformations musculo-squelettiques représentaient l’anomalie néonatale la plus fréquente (10), suivies des anomalies cardio-pulmonaires (5). Il n'existe pas d’informations concernant les troubles périnataux ou le développement à long terme de nouveau-nés exposés in utero à la cabergoline. Les publications récentes dans la littérature font état d’une prévalence égale à au moins 6,9 % de malformations congénitales majeures dans la population générale. Les taux d’anomalies congénitales varient en fonction des populations. Il n’est pas possible de déterminer avec précision s’il existe un risque accru de malformations congénitales, dans la mesure où aucun groupe témoin n’était inclus.

Une grossesse doit être exclue avant la prise de cabergoline et évitée pendant au moins un mois après la fin du traitement. La demi-vie de la cabergoline étant de 79 à 115 heures chez les patients hyperprolactinémiques, les femmes avec des cycles d’ovulation réguliers doivent arrêter le traitement par cabergoline un mois avant la date de conception prévue. Cela évitera une exposition éventuelle du fœtus au médicament et n’affectera pas la possibilité de fertilisation car le cycle d’ovulation se poursuit dans certains cas pendant au moins 6 mois après l’arrêt de la cabergoline. En cas de conception survenant en cours de traitement, le traitement par cabergoline doit être arrêté dès que la grossesse est confirmée afin de limiter/réduire l’exposition du fœtus au médicament (voir rubrique 4.4).

Allaitement

Chez le rat, la cabergoline et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait.

Il n’existe pas de données sur l’excrétion de la cabergoline dans le lait maternel. Cependant, les mères doivent s’abstenir d’allaiter en cas d’échec de l’inhibition/de la suppression de la lactation par la cabergoline. La cabergoline ne doit pas être administrée aux mères ayant des troubles hyperprolactinémiques qui choisissent d’allaiter leurs enfants car elle inhibe la lactation.

Fertilité

La cabergoline restaure l'ovulation et la fertilité chez la femme présentant un hypogonadisme hyperprolactinémique (voir rubrique 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients doivent prendre des précautions dans le cadre d'actions nécessitant des réactions rapides et précises pendant la phase d'instauration du traitement.

Les patients traités par la cabergoline qui présentent une somnolence et/ou des accès de sommeil d’apparition soudaine doivent être informés qu'ils ne doivent pas conduire de véhicules ni exercer une activité où une altération de leur vigilance pourrait exposer autrui ainsi qu’eux-mêmes à un risque de blessure grave ou de décès (par exemple, l’utilisation de machines) jusqu'à disparition de ces accès et de la somnolence (voir rubrique 4.4).

4.8. Effets indésirables

En général, les effets indésirables sont dose-dépendants et peuvent être réduits en diminuant progressivement la posologie.

Inhibition de la lactation : près de 14 % des patients présentent des effets indésirables. Les plus fréquents sont une hypotension (12 %), des étourdissements (6 %) et des céphalées (5 %). Un traitement prolongé augmente la fréquence des effets indésirables d'environ 70 %.

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés lors du traitement par cabergoline avec les fréquences suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classe de systèmes d’organes MedDRA	Fréquence	Effets indésirables
Affections du système immunitaire	Peu fréquent	Réaction d’hypersensibilité
Affections psychiatriques	Fréquent	Dépression
	Peu fréquent	Libido augmentée
	Fréquence indéterminée	Agressivité, idées délirantes, trouble du contrôle des impulsions (tels qu’hypersexualité et jeu pathologique), trouble psychotique, hallucinations
Affections du système nerveux	Très fréquent	Céphalées, sensations vertigineuses/vertige
	Fréquent	Somnolence
	Peu fréquent	Hémianopsie transitoire, syncope, paresthésie, endormissement soudain
	Fréquence indéterminée	Tremblement
Affections oculaires	Fréquence indéterminée	Défauts visuels
Affections cardiaques	Très fréquent	Valvulopathie (régurgitation incluse) et troubles liés (péricardite et épanchement péricardique)
	Peu fréquent	Palpitations
	Fréquence indéterminée	Angine de poitrine
Affections vasculaires	Fréquent	La cabergoline exerce généralement un effet hypotenseur chez les patients sous traitement à long terme ; hypotension orthostatique, bouffées de chaleur/rougeur faciale**
Affections vasculaires	Peu fréquent	Vasospasme digital, évanouissement
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Peu fréquent	Dyspnée, épanchement pleural, fibrose (y compris fibrose pulmonaire), épistaxis
	Très rare	Fibrose pleurale
	Fréquence indéterminée	Troubles respiratoires, insuffisance respiratoire, pleurésie, douleur dans la poitrine
Affections gastro-intestinales	Très fréquent	Nausées, dyspepsie, gastrite, douleur abdominale
	Fréquent	Constipation, vomissements**
	Rare	Douleur épigastrique


Affections hépatobiliaires	Fréquence indéterminée	Fonction hépatique anormale
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Peu fréquent	Réactions dermatologiques, par exemple acné, prurit, éruption, alopécie
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Peu fréquent	Crampes dans les jambes
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Affections des organes de reproduction et du sein	Fréquent	Douleurs mammaires
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Très fréquent	Asthénie***, fatigue
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Peu fréquent	Œdème, œdème périphérique
Investigations	Fréquent	Diminutions asymptomatiques de la pression artérielle (≥ 20 mmHg pour la pression systolique et ≥ 10 mmHg pour la pression diastolique)
	Peu fréquent	Une diminution de l'hémoglobine a été observée chez les femmes en aménorrhée pendant les premiers mois suivant les règles
	Fréquence indéterminée	Augmentation de la créatinine phosphokinase sanguine, tests fonctionnels hépatiques anormaux

* Très fréquent chez les patients traités pour une hyperprolactinémie ; fréquent chez les patientes traitées pour inhibition/suppression de la lactation

** Fréquent chez les patients traités pour une hyperprolactinémie ; peu fréquent chez les patientes traitées pour inhibition/suppression de la lactation

*** Très fréquent chez les patients traités pour une hyperprolactinémie ; peu fréquent chez les patientes traitées pour inhibition/suppression de la lactation

Troubles du contrôle des impulsions

Une dépendance pathologique au jeu, une augmentation de la libido, une hypersexualité, des dépenses ou achats compulsifs, une boulimie et une alimentation compulsive sont possibles chez les patients traités par des agonistes de la dopamine, dont la cabergoline (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage

Les symptômes probables d’un surdosage seraient ceux d’une hyperstimulation des récepteurs dopaminergiques, à savoir : nausées, vomissements, douleurs gastriques, hypotension, confusion/psychose ou hallucinations.

Des mesures de soutien doivent être instaurées.

En particulier, le médicament non absorbé doit être éliminé et la pression artérielle stabilisée, si nécessaire. De plus, l’administration d’un antagoniste dopaminergique peut être nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de la prolactine, code ATC : G02CB03.

Mécanisme d’action

La cabergoline est un alcaloïde dérivé de l'ergot de seigle synthétique et un dérivé de l'ergoline qui possède des propriétés agoniste dopaminergique et inhibitrice de la prolactine de longue durée. L'effet dopaminergique central par stimulation des récepteurs D2 est obtenu avec des doses plus élevées que celles qui induisent une diminution de la prolactinémie.

Effets pharmacodynamiques

L'effet inhibiteur de la prolactine est dose-dépendant, il apparaît dans les trois heures suivant l'administration et persiste pendant deux à trois semaines. En raison de la longue durée d'action, une seule dose est généralement suffisante pour inhiber la lactation. Dans le traitement de l'hyperprolactinémie, les concentrations sériques de prolactine sont généralement normalisées deux à quatre semaines après que la dose optimale soit atteinte. La prolactinémie peut être encore significativement diminuée plusieurs mois après l'arrêt du traitement.

En ce qui concerne les effets endocriniens de la cabergoline non liés à l'effet anti-prolactinémique, les données disponibles chez l'Homme confirment les observations expérimentales chez l'animal, qui indiquent que le composé testé est doté d'une activité très sélective sans effet sur la sécrétion basale des autres hormones hypophysaires ou du cortisol.

Les actions pharmacodynamiques de la cabergoline non corrélées à l'effet thérapeutique ne sont liées qu'à une diminution de la pression artérielle. L'effet hypotenseur maximal de la cabergoline après une dose unique survient généralement dans les six heures suivant l'administration de la substance active et est dose-dépendant à la fois en termes de fréquence et de diminution maximale de la pression artérielle.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale, la cabergoline est rapidement absorbée au niveau du tractus gastro-intestinal et le pic de concentration plasmatique est atteint après 0,5 à 4 heures.

Les aliments ne semblent pas avoir d'effet sur l'absorption et l'élimination de la cabergoline.

Distribution

Les études in vitro ont montré que la liaison aux protéines plasmatiques de la cabergoline est de 41 à 42 % pour des concentrations allant de 0,1 à 10 ng/mL.

Biotransformation

Dans les urines, le métabolite principal détecté est la 6-allyl-8ß-carboxy-ergoline, qui représente 4 à 6 % de la dose. Trois autres métabolites ont été identifiés dans les urines ; ils représentent globalement moins de 3 % de la dose administrée. In vitro, l'activité inhibitrice de la sécrétion de prolactine des métabolites est beaucoup plus faible que celle de la cabergoline.

Elimination

La demi-vie d'élimination de la cabergoline est longue (63 à 68 heures chez des volontaires sains et 79 à 115 heures chez des patients hyperprolactinémiques).

Sur la base de la demi-vie d'élimination, l'état d'équilibre doit être atteint après 4 semaines, comme le confirment les concentrations plasmatiques maximales moyennes observées après administration d'une dose unique de 0,5 mg de cabergoline (37 ± 8 pg/mL) et après un traitement à doses répétées de 4 semaines (101 ± 43 pg/mL).

Dix jours après l'administration, environ 18 % et 72 % de la dose sont respectivement éliminés dans les urines et dans les fèces. Dans les urines, la cabergoline sous forme inchangée représente 2 à 3 % de la dose.

Linéarité/non-linéarité

Le profil pharmacocinétique est linéaire jusqu'à la dose de 7 mg par jour.

5.3. Données de sécurité préclinique

On a observé des effets maternotoxiques, mais aucun effet tératogène, chez des souris qui ont reçu des doses de cabergoline jusqu’à 8 mg/kg/jour (environ 55 fois la dose maximale recommandée chez l’homme) pendant l’organogenèse.

Une dose de 0,012 mg/kg/jour (1/7^e environ de la dose maximale recommandée chez l’Homme) administrée chez la rate pendant l’organogenèse a provoqué une augmentation des pertes embryofœtales après l’implantation. Ces pertes pourraient être imputables à l’inhibition de la sécrétion de prolactine par la cabergoline chez la rate. Chez la lapine, des doses de 0,5 mg/kg/jour de cabergoline (environ 19 fois la dose maximale recommandée chez l’Homme) administrées pendant l’organogenèse ont causé une maternotoxicité caractérisée par une perte de poids corporel et une diminution de la consommation d’aliments. Toujours chez la lapine, des doses de 4 mg/kg/jour (environ 150 fois la dose maximale recommandée chez l’Homme) administrées durant l’organogenèse ont causé une augmentation du nombre de diverses malformations. Toutefois, lors d’une autre étude chez la lapine, aucune malformation ni toxicité embryofœtale liée au traitement n’a été observée après l’administration de doses jusqu’à 8 mg/kg/jour (environ 300 fois la dose maximale recommandée chez l’Homme).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose, L-Leucine, stéarate de magnésium (E572).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

24 mois

30 jours (après première ouverture du flacon)

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.

La capsule absorbante ou le sachet absorbant de gel de silice ne doit pas être retiré(e) du flacon.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de verre brun (type III) contenant une capsule absorbante ou un sachet absorbant de gel de silice, avec une membrane de sécurité en aluminium scellée par induction et un bouchon de sécurité PEHD ou PP.

Présentations : 2, 8, 14, 15, 16, 20, 28, 30, 32 (2×16), 40 (2×20), 48 (3×16), 50, 60 (3×20), 90 (3×30), 96 (6×16), 100 (5×20) comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100-110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 385 034 8 7 : 2 comprimés en flacon (verre), boîte de 1.

· 34009 385 035 4 8 : 8 comprimés en flacon (verre), boîte de 1.

· 34009 385 036 0 9 : 14 comprimés en flacon (verre), boîte de 1.