ANSM - Mis à jour le : 16/11/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

RIVASTIGMINE ARROW 4,6 mg/24 heures, dispositif transdermique

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque dispositif transdermique libère 4,6 mg de rivastigmine par 24 heures. Chaque dispositif transdermique de 4,6 cm² contient 6,9 mg de rivastigmine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Dispositif transdermique

Chaque dispositif se présente sous forme d’un dispositif transdermique, mince, de type matrice. La face externe de la couche de support est de couleur chair.

Chaque dispositif porte la mention « RIV-TDS 4.6 mg/24 h » imprimée en orange.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères de la maladie d'Alzheimer.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin ayant l’expérience du diagnostic et du traitement des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Le diagnostic sera établi selon les critères en vigueur. Comme pour tout traitement instauré chez des patients atteints de démence, le traitement par RIVASTIGMINE ARROW ne doit être entrepris que si une personne aidante peut administrer et surveiller régulièrement le traitement.

Posologie

* Le dosage à 13,3 mg/24 h ne peut pas être obtenu avec cette spécialité. Dans les cas où ce dosage devrait être utilisé, il faut utiliser une autre spécialité disponible contenant de la rivastigmine en dispositif transdermique à 13,3 mg/24 h.

Posologie initiale

Le traitement doit être instauré avec 4,6 mg/24 h.

Posologie d’entretien

Après un minimum de quatre semaines de traitement et si la posologie est bien tolérée selon le médecin traitant, la posologie de 4,6 mg/24 h peut être augmentée à 9,5 mg/24 h, posologie quotidienne efficace recommandée, laquelle doit être poursuivie aussi longtemps que le patient continue à présenter un bénéfice thérapeutique.

Augmentation de posologie

9,5 mg/24 h est la posologie quotidienne efficace recommandée, qui doit être poursuivie aussi longtemps que le patient continue à présenter un bénéfice thérapeutique. Si le traitement à 9,5 mg/24 h est bien toléré, et seulement après un minimum de six mois de traitement, une augmentation de la posologie à 13,3 mg/24 h peut être envisagée par le médecin traitant pour obtenir un bénéfice thérapeutique supplémentaire chez les patients qui ont présenté un déclin cognitif significatif (par exemple diminution du MMSE) et/ou un déclin fonctionnel (basé sur le jugement du médecin) tandis qu’ils étaient à la posologie quotidienne efficace recommandée de 9,5 mg/24 h (voir rubrique 5.1).

Le bénéfice clinique de RIVASTIGMINE ARROW doit être réévalué régulièrement. L’arrêt du traitement doit aussi être envisagé lorsqu’il est évident qu’il n’y a plus de bénéfice thérapeutique à la posologie optimale.

En cas de survenue d’effets indésirables gastro-intestinaux, le traitement doit être interrompu temporairement jusqu’à la résolution de ces effets indésirables. Le traitement par dispositif transdermique pourra être repris à la même posologie si le traitement n’est pas interrompu pendant plus de trois jours. Dans le cas contraire, le traitement devra être repris avec 4,6 mg/24 h.

Passage des gélules ou de la solution buvable aux dispositifs transdermiques

Sur la base d’une exposition comparable entre la rivastigmine orale et transdermique (voir rubrique 5.2), les patients traités par rivastigmine en gélules ou solution buvable peuvent passer aux dispositifs transdermiques de RIVASTIGMINE ARROW comme suit :

· un patient prenant une posologie de 3 mg/jour de rivastigmine orale peut passer aux dispositifs transdermiques 4,6 mg/24 h,

· un patient prenant une posologie de 6 mg/jour de rivastigmine orale peut passer aux dispositifs transdermiques 4,6 mg/24 h,

· un patient à une posologie stable et bien tolérée de 9 mg/jour de rivastigmine orale peut passer aux dispositifs transdermiques 9,5 mg/24 h. Si la posologie orale de 9 mg/jour n’est pas stable et bien tolérée, un passage aux dispositifs transdermiques 4,6 mg/24 h est recommandé,

· un patient prenant une posologie de 12 mg/jour de rivastigmine orale peut passer aux dispositifs transdermiques 9,5 mg/24 h.

Après un passage aux dispositifs transdermiques 4,6 mg/24 h et si ceux-ci sont bien tolérés après un minimum de 4 semaines de traitement, la posologie de 4,6 mg/24 h doit être augmentée à 9,5 mg/24 h qui est la posologie efficace recommandée.

Il est recommandé d’appliquer le premier dispositif transdermique le lendemain de la dernière prise orale.

Populations à risque

· Population pédiatrique : il n’y a pas d’utilisation justifiée de rivastigmine dans la population pédiatrique dans le traitement de la maladie d’Alzheimer.

· Patients pesant moins de 50 kg : une attention particulière doit être faite pour l’ajustement posologique au-dessus de la posologie efficace recommandée de 9,5 mg/24 h chez des patients pesant moins de 50 kg (voir rubrique 4.4). Ils peuvent présenter davantage d’effets indésirables et peuvent être plus susceptibles d’arrêter le traitement à cause de ces effets indésirables.

· Insuffisance hépatique : En raison d’une augmentation de l’exposition au produit chez les insuffisants hépatiques légères à modérées, comme observé avec les formulations orales, les recommandations d’ajustement posologique en fonction de la tolérance individuelle doivent être étroitement suivies. Les patients présentant une insuffisance hépatique cliniquement significative peuvent présenter davantage d’effets indésirables dose dépendant. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’ont pas été étudiés. Une attention particulière doit être exercée lors d’ajustement posologique chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).

· Insuffisance rénale : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).

Mode d’administration

Les dispositifs transdermiques doivent être appliqués une fois par jour sur une peau saine, propre et sèche, sans pilosité, sur le haut ou le bas du dos, le haut du bras ou la poitrine, à un endroit où il ne risque pas d’être décollé par des vêtements serrés. Du fait de la diminution de la biodisponibilité de la rivastigmine observée lorsque le dispositif transdermique est utilisé sur la cuisse ou l’abdomen, il n’est pas recommandé de l’appliquer sur ces régions du corps.

Le dispositif transdermique ne doit pas être appliqué sur une zone cutanée présentant une rougeur, une irritation ou une coupure. Il faut éviter d’appliquer le dispositif sur la même zone cutanée pendant 14 jours afin de minimiser le risque potentiel d’irritation cutanée.

Les patients et les personnes aidantes doivent être informés des instructions d’administration importantes :

· le dispositif transdermique du jour précédent doit être enlevé avant d’en appliquer un nouveau chaque jour (voir rubrique 4.9),

· le dispositif transdermique doit toujours être remplacé par un nouveau après 24 heures. Un seul dispositif transdermique doit être porté à la fois (voir rubrique 4.9),

· le dispositif transdermique doit être pressé fermement avec la paume de la main pendant au moins 30 secondes jusqu’à ce que les bords adhèrent bien,

· si le dispositif transdermique se détache, un nouveau dispositif doit être appliqué pour le reste de la journée. Il doit ensuite être remplacé comme d’habitude au même moment le lendemain,

· le dispositif transdermique peut être utilisé dans toutes les situations de la vie quotidienne, y compris les bains et par temps chaud,

· le dispositif transdermique ne doit pas être exposé à des sources de chaleur externes (par exemple soleil excessif, sauna, solarium) pendant de longues périodes,

· le dispositif transdermique ne doit pas être découpé.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité connue à la substance active rivastigmine, aux autres dérivés des carbamates ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Antécédents de réactions au site d’application suggérant une dermatite allergique de contact avec le dispositif transdermique de rivastigmine (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

L’incidence et la sévérité des effets indésirables augmentent généralement avec l’augmentation des posologies, notamment lors des modifications de posologie. Si le traitement est interrompu pendant plus de trois jours, il devra être repris avec 4,6 mg/24 h.

Mésusage du médicament et erreurs de doses entraînant un surdosage

Un mésusage du médicament et des erreurs de doses avec le dispositif transdermique de rivastigmine ont entraîné des effets indésirables graves dont certains nécessitant une hospitalisation et plus rarement entraînant le décès (voir rubrique 4.9). La plupart des cas de mésusage du médicament et des erreurs de doses étaient liés au fait de ne pas enlever l’ancien dispositif transdermique au moment d’en mettre un nouveau et à l’utilisation simultanée de plusieurs dispositifs transdermiques. Les patients et leurs personnes aidantes doivent être informés des instructions d’administration importantes de la rivastigmine (voir rubrique 4.2).

Troubles gastro-intestinaux

Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhées sont dose-dépendants et peuvent survenir lors de l’instauration du traitement et/ou de l’augmentation posologique (voir rubrique 4.8). Ces effets indésirables surviennent plus particulièrement chez les femmes. Les patients montrant des signes ou des symptômes de déshydratation résultant de vomissements ou de diarrhées prolongés, si reconnus et pris en charge rapidement, peuvent être traités par des solutions de réhydratation par voie intraveineuse et une diminution de la posologie ou un arrêt du traitement. La déshydratation peut avoir de graves conséquences.

Perte de poids

Les patients souffrant de la maladie d’Alzheimer et prenant des inhibiteurs de la cholinestérase, y compris la rivastigmine, peuvent perdre du poids. Durant le traitement par les dispositifs transdermiques de rivastigmine, le poids des patients doit être surveillé.

Bradycardie

Une prolongation de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme (ECG) peut se produire chez des patients traités avec certains médicaments inhibiteurs de la cholinestérase y compris la rivastigmine. La rivastigmine peut causer une bradycardie qui constitue un facteur de risque d’apparition de torsades de pointes, principalement chez les patients ayant des facteurs de risque. La prudence est recommandée chez les patients ayant une prolongation du QTc préexistante ou des antécédents familiaux de prolongation du QTc ou un risque élevé de développer des torsades de pointes ; par exemple, ceux souffrant d’une insuffisance cardiaque décompensée, d’un infarctus du myocarde récent, d’une bradyarythmie, d’une prédisposition à l’hypokaliémie ou à l’hypomagnésémie ou en cas d’utilisation concomitante avec des médicaments connus pour induire une prolongation de l’intervalle QT et/ou des torsades de pointes. Un suivi clinique (ECG) peut aussi être requis (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Autres effets indésirables

Les dispositifs transdermiques de RIVASTIGMINE ARROW seront prescrits avec prudence :

· chez les patients présentant une maladie du nœud sinusal ou des troubles de la conduction cardiaque (bloc sino-auriculaire, bloc atrio-ventriculaire) (voir rubrique 4.8) ;

· chez les patients présentant un ulcère gastrique ou duodénal en poussée, ou chez les patients qui y sont prédisposés, la rivastigmine étant susceptible d'augmenter la sécrétion gastrique (voir rubrique 4.8) ;

· chez les patients prédisposés à une rétention urinaire et des convulsions car les cholinomimétiques peuvent induire ou aggraver de telles maladies ;

· chez les patients présentant des antécédents d’asthme ou de bronchopneumopathie obstructive.

Réactions cutanées au site d’application

Des réactions cutanées au site d’application peuvent survenir avec le dispositif transdermique de rivastigmine et sont généralement d’intensité légère à modérée. Les patients et les personnes aidantes doivent être informés en conséquence.

Ces réactions ne sont pas à elles seules un signe de sensibilisation. Cependant, l’utilisation du dispositif transdermique de rivastigmine peut conduire à une dermatite allergique de contact.

Une dermatite allergique de contact doit être suspectée si les réactions au site d’application se propagent au-delà de la taille du dispositif transdermique, s’il y a un signe de réaction locale plus intense (ex. aggravation de l’érythème, œdème, papules, vésicules) et si les symptômes ne s’améliorent pas significativement dans les 48 heures suivant le retrait du dispositif transdermique. Dans ces cas, le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.3).

Les patients développant des réactions au site d’application suggérant une dermatite allergique de contact au dispositif transdermique de rivastigmine et qui nécessitent encore un traitement par rivastigmine doivent changer pour la rivastigmine orale uniquement après un test allergique négatif et sous surveillance médicale étroite. Il est possible que certains patients sensibles à la rivastigmine suite à une exposition au dispositif transdermique de rivastigmine ne puissent prendre de rivastigmine sous aucune forme.

Après commercialisation de la rivastigmine, il y a eu de rares cas de patients ayant présenté des dermatites allergiques (disséminées) lors de l’administration de rivastigmine quelle que soit la voie d’administration (orale, transdermique). Dans ces cas, le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.3).

Autres mises en garde et précautions

La rivastigmine peut exacerber ou induire les symptômes extrapyramidaux.

Tout contact avec les yeux doit être évité après manipulation des dispositifs transdermiques de RIVASTIGMINE ARROW (voir rubrique 5.3). Les mains doivent être lavées avec de l’eau et du savon après avoir retiré le dispositif transdermique. En cas de contact avec les yeux ou si les yeux deviennent rouges après manipulation du dispositif transdermique, rincez immédiatement avec beaucoup d’eau et consultez votre médecin si les symptômes persistent.

Populations à risque

· Les patients pesant moins de 50 kg peuvent présenter davantage d’effets indésirables et peuvent être plus susceptibles d’arrêter le traitement à cause de ces effets indésirables (voir rubrique 4.2). Ajuster la posologie avec précaution et surveiller étroitement ces patients quant à la survenue d’effets indésirables (par exemple nausées importantes ou vomissements) et envisager la réduction de la posologie d’entretien à 4,6 mg/24 h en cas de survenue de ce type d’effets indésirables.

· Atteinte hépatique : les patients présentant une insuffisance hépatique cliniquement significative peuvent présenter davantage d’effets indésirables. Les recommandations d’ajustement posologique en fonction de la tolérance individuelle doivent être étroitement suivies. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’ont pas été étudiés. Il faut faire particulièrement attention lors d’ajustement posologique chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Aucune étude d’interaction particulière n’a été menée avec les dispositifs transdermiques de rivastigmine.

En tant qu’inhibiteur de la cholinestérase, la rivastigmine peut potentialiser les effets des myorelaxants analogues de la succinylcholine au cours d’une anesthésie. La prudence est recommandée lors du choix des anesthésiques. Des ajustements posologiques ou un arrêt temporaire du traitement peuvent être considérés, si nécessaire.

En raison de ses propriétés pharmacodynamiques et de ses effets cumulés possibles, la rivastigmine ne doit pas être administrée simultanément à d'autres cholinomimétiques, et elle pourrait interférer avec l'activité des anticholinergiques (par exemple oxybutynine, toltérodine).

Des effets cumulés menant à une bradycardie (pouvant aboutir à une syncope) ont été rapportés lors de l’utilisation en association de bêta-bloquant divers (incluant l’aténolol) et de rivastigmine. Les bêta-bloquants cardiovasculaires sont censés être associés au risque le plus grand, mais des rapports ont aussi été reçus chez des patients utilisant d'autres bêta-bloquants. Par conséquent, une prudence doit être exercée lorsque la rivastigmine est associée avec des bêta-bloquants et aussi avec d'autres produits entrainant une bradycardie (par exemple les antiarythmiques de classe III, les antagonistes de canaux calciques, les glucosides de digitale, les pilocarpines).

Puisque la bradycardie constitue un facteur de risque dans l’apparition de torsades de pointes, une attention particulière doit être portée et une surveillance clinique (ECG) peut être nécessaire lorsque la rivastigmine est associée à des médicaments favorisant l’apparition de l’intervalle QT ou de torsades pointes tels que les antipsychotiques, à savoir certaines phénothiazines (chlorpromazine, lévomépromazine), les benzamides (sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, véralipride), pimozide, halopéridol, dropéridol, cisapride, citalopram, diphémanil, érythromycine intraveineuse, halofantrine, mizolastine, méthadone, pentamidine et moxifloxacine.

Des études menées chez des volontaires sains n'ont pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre la rivastigmine orale et la digoxine, la warfarine, le diazépam ou la fluoxétine. La rivastigmine orale n'a pas d’incidence sur l'allongement du temps de prothrombine observé sous warfarine. L'administration simultanée de rivastigmine orale et de digoxine n'a pas entraîné d'effet indésirable sur la conduction cardiaque.

Il n’a pas été observé de modification de la cinétique de la rivastigmine ou de risque accru d’effets indésirables cliniquement significatifs en cas d’administration concomitante de rivastigmine avec des médicaments prescrits couramment tels que les antiacides, les antiémétiques, les antidiabétiques, les antihypertenseurs d’action centrale, les inhibiteurs calciques, les agents inotropes, les antiangineux, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les œstrogènes, les analgésiques, les benzodiazépines et les antihistaminiques.

Compte tenu du métabolisme de la rivastigmine et bien que celle-ci soit susceptible d’inhiber le métabolisme d’autres médicaments métabolisés par la butyrylcholinestérase, des interactions médicamenteuses métaboliques paraissent improbables.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Chez des animaux en gestation, la rivastigmine et/ou ces métabolites sont passés à travers le placenta. On ne sait pas si le même effet est observable chez l’être humain. Il n’existe pas de données sur l’utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Au cours d’études péri/postnatales menées chez le rat, une augmentation de la durée de gestation a été observée. La rivastigmine ne doit pas être utilisée à moins d’une nécessité absolue.

Allaitement

Chez l’animal, la rivastigmine est excrétée dans le lait. Dans l’espèce humaine il n'existe pas de données concernant le passage de la rivastigmine dans le lait maternel. En conséquence, les femmes traitées par la rivastigmine ne doivent pas allaiter.

Fécondité

Aucun effet indésirable de la rivastigmine n’a été observé sur la fécondité ou sur la fonction reproductrice chez le rat (voir rubrique 5.3). Les effets de la rivastigmine sur la fécondité humaine ne sont pas connus.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

La maladie d’Alzheimer est susceptible de provoquer une dégradation progressive des aptitudes nécessaires à la conduite ou à l’utilisation de machines. De plus, la rivastigmine peut induire une syncope ou un état confusionnel. De ce fait, la rivastigmine a une influence mineure à modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Par conséquent, chez les patients atteints d’une démence et traités par la rivastigmine, la capacité à continuer de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines de maniement complexe, devrait être évaluée régulièrement par le médecin traitant.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Les réactions cutanées au site d’application (généralement un érythème d’intensité légère à modérée au site d’application) sont les effets indésirables les plus fréquents observés lors de l’utilisation du dispositif transdermique de rivastigmine. Les autres effets indésirables fréquents sont de type gastro-intestinal, notamment des nausées et des vomissements.

Selon le système de classification par organe MedDRA, les effets indésirables sont listés dans le tableau 1 par ordre de fréquence observée. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Liste tabulée des effets indésirables

Le Tableau 1 présente les effets indésirables décrits chez 1670 patients atteints de la maladie d’Alzheimer traités par les dispositifs transdermiques de rivastigmine dans le cadre d’études cliniques randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo et versus comparateur actif d’une durée de 24 ‑ 48 semaines et provenant des données post-commercialisation.

Tableau 1

* Dans une étude contrôlée de 24 semaines chez des patients japonais l’érythème, œdème et le prurit du site d’application ont été mentionnés comme « très fréquent ».

Description des effets indésirables sélectionnés

Lorsque des doses supérieures à 13,3 mg/24 h ont été utilisées dans l’étude contrôlée versus placebo ci-dessus, la fréquence des insomnies et insuffisance cardiaque a été plus élevée qu’avec 13,3 mg/24 h ou le placebo, ce qui semble indiquer une relation dose-effet. Mais ces effets n’ont pas été plus fréquents avec les dispositifs transdermiques de rivastigmine 13,3 mg/24 h qu’avec le placebo.

Les effets indésirables suivants n’ont été observés qu’avec les gélules et la solution buvable de rivastigmine et n’ont pas été décrits dans les études cliniques avec les dispositifs transdermiques de rivastigmine : malaise, confusion, augmentation de la sudation (fréquent) ; ulcères duodénaux, angine de poitrine (rare) ; hémorragie gastro-intestinale (très rare) ; quelques cas de vomissements sévères ont été associés à une rupture de l’œsophage (indéterminée).

Irritation cutanée

Dans des essais cliniques contrôlés en double aveugle, les réactions au site d'application étaient surtout de gravité légère à modérée. L'incidence des réactions cutanées au site d'application entrainant l’arrêt du traitement était ≤ 2,3 % chez les patients traités avec les dispositifs transdermiques de rivastigmine. L'incidence des réactions cutanées au site d'application entrainant l'arrêt du traitement était plus importante dans la population asiatique avec une incidence de 4,9 % et 8,4 % chez les populations chinoises et japonaises respectivement.

Dans deux études cliniques en double aveugle de 24 semaines contrôlée versus placebo, les réactions cutanées ont été évaluées lors de chaque visite à l’aide d’une échelle de cotation de l’irritation cutanée. Lors de l’observation chez les patients traités par les dispositifs transdermiques de rivastigmine, l’irritation cutanée était principalement de gravité légère à modérée. Elle a été qualifiée de sévère avec un taux ≤ 2,2 % de patients dans ces études et avec un taux ≤ 3,7 % de patients traités avec les dispositifs transdermiques de rivastigmine dans une étude japonaise.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/

4.9. Surdosage  

Symptomatologie

La plupart des cas de surdosage accidentel avec la rivastigmine orale n’ont entraîné aucune symptomatologie clinique et presque tous les patients ont poursuivi le traitement 24 heures après l’overdose.

Des toxicités cholinergiques ont été rapportées avec des symptômes muscariniques qui ont été observés lors d’empoisonnement modéré comme les myosis, les rougeurs, les troubles digestifs incluant les douleurs abdominales, les nausées, les vomissements et les diarrhées, bradycardie, bronchospasme et augmentation des sécrétions bronchiques, l'hyperhidrose, la miction et/ou la défécation involontaire, larmoiement, hypotension et l'hypersécrétion salivaire.

Dans la plupart de cas sévères des effets nicotiniques peuvent se développer comme la faiblesse musculaire, fasciculations, des convulsions et arrêt respiratoire engageant le pronostic vital.

De plus depuis la mise sur le marché, il y a eu des cas de vertige, tremblement, maux de tête, somnolence, état confusionnel, hypertension, hallucinations et malaise. Des cas de surdosage survenus avec le dispositif transdermique de rivastigmine résultant de mésusages/d’erreurs de dosage (application de plusieurs dispositifs transdermiques à la fois) ont été rapportés depuis sa mise sur le marché et rarement dans des essais cliniques.

Prise en charge

La demi-vie plasmatique de la rivastigmine est de 3,4 heures environ et la durée de l’inhibition de l’acétylcholinestérase est d’environ 9 heures : en cas de surdosage asymptomatique, tous les dispositifs transdermiques de RIVASTIGMINE ARROW doivent être retirés immédiatement ; un délai de 24 heures doit être respecté avant d’appliquer un nouveau dispositif transdermique.

En cas de surdosage s’accompagnant de nausées et de vomissements importants, des antiémétiques pourront être utilisés. Les autres effets indésirables feront l’objet d’un traitement symptomatique si nécessaire.

En cas de surdosage massif, l’atropine peut être utilisée. Il est recommandé d’administrer initialement 0,03 mg/kg de sulfate d’atropine par voie intraveineuse, puis d’ajuster les doses ultérieures en fonction de la réponse clinique. L’administration de scopolamine à titre d’antidote n’est pas recommandée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : psychoanaleptiques, anticholinestérasiques, code ATC : N06DA03

La rivastigmine est un inhibiteur de l’acétyl et de la butyrylcholinestérase, de type carbamate : on estime qu’elle facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l’acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques intacts sur le plan fonctionnel. La rivastigmine est donc susceptible d’avoir un effet favorable sur les déficits cognitifs dépendants de ces voies cholinergiques au cours de la maladie d’Alzheimer et d’une démence associée à la maladie d’Alzheimer.

La rivastigmine agit sur les enzymes cibles en formant un complexe lié par une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Chez le sujet sain jeune, une dose de 3 mg par voie orale entraîne une diminution d’environ 40 % de l’activité de l’acétylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans les 1,5 h après administration. L’activité enzymatique revient à son niveau initial 9 heures environ après le pic d’activité inhibitrice. Chez les patients atteints d’une maladie d’Alzheimer, l’inhibition de l’acétylcholinestérase dans le LCR par la rivastigmine orale est dose-dépendante jusqu'à une posologie de 6 mg deux fois par jour, qui a été la dose maximale étudiée. L’inhibition de l’activité de la butyrylcholinestérase dans le LCR chez 14 patients atteints d’une maladie d’Alzheimer, traités par rivastigmine orale, était similaire à l’inhibition de l’activité de l’AChE.

Études cliniques dans la maladie d’Alzheimer

L’efficacité des dispositifs transdermiques de rivastigmine chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer a été démontrée dans une étude pivot de 24 semaines en double aveugle contrôlée versus placebo ainsi que dans sa phase d’extension en ouvert et dans une étude de 48 semaines en double aveugle versus comparateur actif.

Étude de 24 semaines contrôlée versus placebo

Les patients inclus dans cette étude contrôlée versus placebo avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 20. L’efficacité a été établie à l’aide d’échelles d’évaluation indépendantes et spécifiques par domaine qui ont été utilisées à des intervalles réguliers pendant la période thérapeutique de 24 semaines. Ces outils sont l’ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale - Cognitive subscale, évaluation de la performance cognitive), l’ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study - Clinician’s Global Impression of Change, évaluation compréhensive et globale du patient par le médecin incluant des données recueillies auprès de la personne aidante) et l’ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living, évaluation réalisée par la personne aidante des activités de la vie quotidienne telles que l’hygiène personnelle, les capacités à se nourrir, s’habiller, les occupations domestiques telles que les courses, le maintien de la capacité à s’orienter dans différents environnements ainsi que l’implication dans des activités en rapport avec l’argent). Le Tableau 2 présente les résultats à 24 semaines pour les trois échelles d’évaluation.

Tableau 2

* p ≤ 0,05 versus placebo

ITT : Intent-To-Treat (Intention de traiter) ; LOCF = Last Observation Carried Forward (Dernières observations rapportées)

¹ Analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et valeur initiale comme covariable. Une modification négative de l’ADAS-Cog indique une amélioration. Une modification positive de l’ADCS-ADL indique une amélioration.

² Sur la base du test CMH (test de van Elteren) stratifié par pays. Un score ADCS-CGIC < 4 indique une amélioration.

Le tableau 3 présente les résultats pour les patients de l’étude de 24 semaines contrôlée versus placebo ayant obtenu une réponse clinique significative. Une amélioration cliniquement significative était définie à priori comme une amélioration d’au moins 4 points sur l’échelle ADAS-Cog et pas d’aggravation des scores ADCS-CGIC et ADCS-ADL.

Tableau 3

* p < 0,05 versus placebo

Comme l’a indiqué la modélisation compartimentale, l’exposition induite par les dispositifs transdermiques 9,5 mg/24 h a été similaire à celle obtenue avec une dose orale de 12 mg/jour.

Étude de 48 semaines contrôlée versus comparateur actif

Les patients inclus dans l’étude contrôlée versus comparateur actif avaient à l’inclusion un score MMSE (Mini-Mental State Examination) entre 10 et 24. L’étude avait pour objectif de comparer l’efficacité du dispositif transdermique à 13,3 mg/24 h versus le dispositif transdermique à 9,5 mg/24 h pendant 48 semaines de traitement en double aveugle chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer et qui ont présenté un déclin cognitif et fonctionnel significatif après une phase de traitement en ouvert pendant 24-48 semaines tandis qu’ils étaient à la posologie d’entretien quotidienne recommandée de 9,5 mg/24 h. Le déclin fonctionnel a été évalué par l’investigateur et le déclin cognitif a été défini comme une diminution du score MMSE > 2 points par rapport à la dernière visite ou comme une diminution > 3 points par rapport au score de base. L’efficacité a été établie en utilisant les échelles d’évaluation d’ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale - Cognitive subscale, évaluation de la performance cognitive) et d’ADCS-IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study - Instrumental Activities of Daily Living) évaluant les activités instrumentales comme le maintien d’un budget, la préparation d’un repas, faire les courses, la capacité à s’orienter dans différents environnements, la capacité à être laissé sans surveillance. Les résultats de l’étude 48 semaines pour ces deux échelles d’évaluation sont résumés dans le Tableau 4.

Tableau 4

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le médicament de référence contenant de la rivastigmine dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des démences liées à la maladie d’Alzheimer (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

L’absorption de la rivastigmine libérée par les dispositifs transdermiques de rivastigmine est lente. Après la première dose, des concentrations plasmatiques détectables sont observées après 0,5 à 1 heure. La C_max est atteinte au bout de 10 à 16 heures. Après le pic, les concentrations plasmatiques diminuent lentement pendant la période d’application de 24 heures restante. En cas de doses répétées (comme à l’état d’équilibre), après qu’un dispositif transdermique neuf ait été appliqué, les concentrations plasmatiques commencent par diminuer lentement pendant 40 minutes en moyenne, jusqu'à ce que l’absorption à partir du nouveau dispositif transdermique soit plus rapide que l’élimination, puis les concentrations plasmatiques s’élèvent à nouveau pour atteindre un nouveau pic après 8 heures environ. A l’état d’équilibre, les concentrations résiduelles représentent environ 50 % des concentrations maximales, contrairement à l’administration orale, avec laquelle les concentrations sont pratiquement nulles entre les prises.

Bien que cela soit moins prononcé qu’avec la formulation orale, l’exposition à la rivastigmine (C_max et ASC) est augmentée de façon sur-proportionnelle (multiplication par 2,6 et 4,9) en passant de 4,6 mg/24 h à 9,5 mg/24 h et 13,3 mg/24 h respectivement. L’indice de fluctuation (IF), qui mesure la différence relative entre les concentrations maximales et résiduelles ((C_max-C_min)/C_moyen), a été respectivement de 0,58 pour les dispositifs transdermiques de rivastigmine 4,6 mg/24 h, 0,77 pour les dispositifs transdermiques de rivastigmine 9,5 mg/24 h et 0,72 pour les dispositifs transdermiques de rivastigmine 13,3 mg/24 h, ce qui démontre une fluctuation beaucoup moins importante entre les concentrations résiduelles et maximales qu’avec la formulation orale (IF = 3,96 (6 mg/jour) et 4,15 (12 mg/jour)).

La dose de rivastigmine libérée par le dispositif transdermique sur 24 heures (mg/24 h) ne peut directement être égalée à la quantité (mg) de rivastigmine contenue dans la gélule en ce qui concerne la concentration plasmatique sur 24 heures.

Après une dose unique, la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques de la rivastigmine (normalisés à la dose/kg de poids corporel) a été de 43 % (C_max) et 49 % (ASC_0-24h) avec l’administration transdermique, versus 74 % et 103 % respectivement avec la forme orale. Dans une étude à l’état d’équilibre menée chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer, la variabilité interindividuelle a été de 45 % (C_max) et 43 % (ASC_0-24h) au maximum après l’utilisation du dispositif transdermique et 71 % et 73 % respectivement après l’administration de la forme orale.

Il a été observé une relation entre l’exposition au médicament à l’état d’équilibre (rivastigmine et son métabolite NAP226-90) et le poids corporel chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Par rapport à un patient pesant 65 kg, les concentrations de rivastigmine à l’état d’équilibre chez un patient de 35 kg sont multipliées par deux environ, alors que chez un patient pesant 100 kg, elles seront divisées par deux environ. En raison de l’effet du poids sur l’exposition au médicament, une prudence particulière s’impose pendant la période d’augmentation de posologie chez les patients d’un poids très faible (voir rubrique 4).

L’exposition (ASC_∞) à la rivastigmine (et à son métabolite NAP226-90) a été plus élevée lorsque le dispositif transdermique était appliqué sur le haut du dos, la poitrine ou le haut du bras, et environ 20 à 30 % plus faible lorsqu’il était appliqué sur l’abdomen ou la cuisse.

Il n’a pas été observé d’accumulation plasmatique significative de la rivastigmine ou de son métabolite NAP226-90 chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer, à l’exception des concentrations plasmatiques qui ont été plus élevées le deuxième jour de traitement par le dispositif transdermique que le premier jour.

Distribution

La liaison de la rivastigmine aux protéines est faible (approximativement 40 %). Elle traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et son volume de distribution apparent se situe entre 1,8 et 2,7 l/kg.

Biotransformation

La rivastigmine est fortement et rapidement métabolisée ; la demi-vie d’élimination apparente dans le plasma est d’environ 3,4 heures après le retrait du dispositif transdermique. L’élimination est limitée par la vitesse d’absorption (phénomène de « flip-flop »), ce qui explique le t½ plus long observé avec le dispositif transdermique (3,4 h) par rapport à une administration orale ou intraveineuse (1,4 à 1,7 h). La rivastigmine est métabolisée essentiellement par hydrolyse en son métabolite NAP226-90 par l’acétylcholinestérase. In vitro, ce métabolite n’exerce qu’une inhibition minime de l’acétylcholinestérase (< 10 %).

En se basant sur les études in vitro, aucune interaction pharmacocinétique n’est attendue avec des médicaments métabolisés par les isoenzymes de cytochrome suivants : CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, or CYP2B6. Les résultats des études effectuées chez l’animal indiquent que les principales isoenzymes du cytochrome P450 ne participent que de façon mineure au métabolisme de la rivastigmine. La clairance plasmatique totale de la rivastigmine est d’environ 130 litres/h après une dose intraveineuse de 0,2 mg et elle n’est plus que de 70 litres/h après une dose intraveineuse de 2,7 mg, ce qui concorde avec sa pharmacocinétique sur-proportionnelle non linéaire due à la saturation de son élimination.

Le rapport des ASC_∞ métabolite/molécule mère est d’environ 0,7 après l’application du dispositif transdermique versus 3,5 après l’administration orale, ce qui indique un métabolisme beaucoup plus faible après l’administration dermique qu’après l’administration orale. La quantité de NAP226-90 formée après l’application du dispositif transdermique est plus faible, probablement du fait de l’absence de métabolisme présystémique (métabolisme de premier passage hépatique), contrairement à l’administration orale.

Élimination

La rivastigmine inchangée est retrouvée sous forme de traces dans les urines ; l’excrétion urinaire est la voie principale d’élimination des métabolites après l’application du dispositif transdermique. Après administration orale de ¹⁴C-rivastigmine, l’élimination rénale est rapide et pratiquement complète (> 90 %) en 24 heures. Moins de 1 % de la dose administrée est éliminée dans les selles.

Une analyse pharmacocinétique sur une population de patients atteints de la maladie d’Alzeimer a montré que l'utilisation de nicotine augmente la clairance orale de la rivastigmine de 23 % (n=75 sont fumeurs et 549 sont non-fumeurs) par conséquent la dose de capsule orale de rivastigmine doit être augmenté de 12 mg/jours.

Populations particulières

Personnes âgées

L’âge n’a pas eu d’effet sur l’exposition à la rivastigmine chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer traités par les dispositifs transdermiques de rivastigmine.

Insuffisance hépatique

Il n’a pas été mené d’étude avec les dispositifs transdermiques de rivastigmine chez des sujets présentant une insuffisance hépatique. Après administration orale chez des sujets atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée comparativement à des sujets à fonction hépatique normale, la C_max de la rivastigmine est augmentée d’environ 60 % et l’ASC est plus que doublée.

Après une dose orale unique de 3 ou 6 mg, la clairance orale moyenne de la rivastigmine était approximativement de 46-63 % plus faible chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée (n=10, score de Child-Pugh : 5-12, confirmé par biopsie) que chez des sujets sains (n=10).

Insuffisance rénale

Il n’a pas été mené d’étude avec les dispositifs transdermiques de rivastigmine chez des sujets présentant une insuffisance rénale. Basé sur l'analyse d’une population, la clairance de la créatinine n'a pas montré d'effet évident sur les concentrations à l’état d’équilibre du rivastigmine ou de son métabolite. Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les études de toxicité à doses orales et topiques répétées réalisées chez la souris, le rat, le chien et le mini-porc ont uniquement révélé des effets associés à une action pharmacologique exagérée. Il n'a pas été identifié d’organe cible pour la toxicité. Dans les études animales, l’administration orale et topique a été limitée en raison de la sensibilité des modèles animaux utilisés.

La rivastigmine n'est pas mutagène dans une batterie standard de tests in vitro et in vivo, excepté dans un test d’aberrations chromosomiques sur des lymphocytes périphériques humains à des doses représentant 10⁴ fois l’exposition clinique attendue. Le résultat du test in vivo du micronoyau a été négatif. Le métabolite principal NAP226-90 n’a pas montré de génotoxicité potentielle.

Aucun signe de carcinogénicité n’a été mis en évidence dans les études à doses orales et topiques chez la souris et dans une étude à doses orales chez le rat à la dose maximale tolérée. L’exposition à la rivastigmine et à ses métabolites a été à peu près équivalente à celle observée chez l’homme aux doses maximales de rivastigmine sous forme de gélules et de dispositifs transdermiques.

Chez l’animal, la rivastigmine traverse la barrière placentaire et est excrétée dans le lait. Les études menées par voie orale chez les rates et les lapines gravides n’ont pas mis en évidence de potentiel tératogène de la rivastigmine. Dans des études orales avec des rats mâles et femelles, aucun effet indésirable de rivastigmine n'a été observé sur la fertilité ou la fonction reproductrice que ce soit sur la génération des parents ou leur progéniture. Il n’a pas été mené d’études dermatologiques spécifiques chez les animaux gravides.

Les dispositifs transdermiques de rivastigmine n’ont pas induit de phototoxicité et ont été considérés comme non sensibilisant. Dans d’autres études de toxicité dermique, il a été observé un léger effet irritant sur la peau des animaux de laboratoire, y compris des témoins. Cela pourrait indiquer que les dispositifs transdermiques de rivastigmine peuvent induire un érythème léger chez les patients. De possible irritations oculaire/muqueuse légères de la rivastigmine ont été identifiées dans une étude chez le lapin. Les patients et/ou les personnes aidantes doivent donc éviter de se toucher les yeux après avoir manipulé le dispositif transdermique (voir rubrique 4.4).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Matrice : poly [(2‑éthylhexyl)acrylate, vinylacétate], polyisobutylène de masse moléculaire moyenne, polyisobutylène de masse moléculaire élevée, silice colloïdale anhydre, paraffine liquide légère.

Couche support : film de polyester recouvert de polyéthylène/résine thermoplastique/aluminium.

Membrane libératrice : film de polyester recouvert de fluoropolymère.

Encre d’impression : orange.

6.2. Incompatibilités  

Afin d’éviter toute interférence avec les propriétés adhésives du dispositif transdermique, aucune crème, lotion ou poudre ne doit être appliquée sur la zone cutanée où le médicament est collé.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Le dispositif transdermique doit être conservé dans le sachet jusqu’à son utilisation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  

Le sachet de sécurité enfant est composé d’un matériau multilaminé papier/téréphtalate de polyéthylène/aluminium/polyacrylonitrile (PAN) (papier/PET/alu/PAN) ou papier/téréphtalate de polyéthylène/polyéthylène/aluminium/polyamide (PA) (papier/PET/PE/alu/PA). Chaque sachet contient un dispositif transdermique.

Chaque dispositif transdermique est protégé par un feuillet de protection constitué d’un film de téréphtalate de polyéthylène siliconé.

Les dispositifs transdermiques sont disponibles en boîtes de 7, 30 ou 42 sachets et en conditionnements multiples contenant 60, 84 ou 90 sachets.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Les dispositifs transdermiques usagés doivent être pliés en deux, face adhésive à l’intérieur, replacés dans le sachet d’origine et éliminés en toute sécurité et hors de la portée et de la vue des enfants. Tous les dispositifs transdermiques usagés ou inutilisés doivent être éliminés conformément à la réglementation en vigueur ou rapportés à la pharmacie.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 276 950 3 2 : Sachet sécurité-enfant (papier/téréphtalate de polyéthylène/aluminium/ polyacrylonitrile). Boîte de 7 sachets.

· 34009 276 952 6 1 : Sachet sécurité-enfant (papier/téréphtalate de polyéthylène/aluminium/ polyacrylonitrile). Boîte de 30 sachets.

· 34009 300 786 2 4 : Sachet sécurité-enfant (papier/téréphtalate de polyéthylène/aluminium/ polyacrylonitrile). Boîte de 42 sachets.

· 34009 586 098 3 1 : Sachet sécurité-enfant (papier/téréphtalate de polyéthylène/aluminium/ polyacrylonitrile). Boîte de 60 sachets (2 x 30 sachets).

· 34009 550 278 5 0 : Sachet sécurité-enfant (papier/téréphtalate de polyéthylène/aluminium/ polyacrylonitrile). Boîte de 84 sachets (2 x 42 sachets).

· 34009 586 100 8 0 : Sachet sécurité-enfant (papier/téréphtalate de polyéthylène/aluminium/ polyacrylonitrile). Boîte de 90 sachets (3 x 30 sachets).

· 34009 302 259 3 6 : Sachet sécurité-enfant (papier/téréphtalate de polyéthylène/polyéthylène/aluminium/polyamide). Boîte de 7 sachets.

· 34009 302 259 4 3 : Sachet sécurité-enfant (papier/téréphtalate de polyéthylène/polyéthylène/aluminium/polyamide). Boîte de 30 sachets.

· 34009 302 259 5 0 : Sachet sécurité-enfant (papier/téréphtalate de polyéthylène/polyéthylène/aluminium/polyamide). Boîte de 42 sachets.

· 34009 550 807 3 2 : Sachet sécurité-enfant (papier/téréphtalate de polyéthylène/polyéthylène/aluminium/polyamide). Boîte de 60 sachets (2 x 30 sachets).

· 34009 550 807 5 6 : Sachet sécurité-enfant (papier/téréphtalate de polyéthylène/polyéthylène/aluminium/polyamide). Boîte de 84 sachets (2 x 42 sachets).

· 34009 550 807 6 3 : Sachet sécurité-enfant (papier/téréphtalate de polyéthylène/polyéthylène/aluminium/polyamide). Boîte de 90 sachets (3 x 30 sachets).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Surveillance particulière nécessaire pendant le traitement

Prescription initiale annuelle réservée aux médecins spécialistes en neurologie, en psychiatrie, aux médecins spécialistes titulaires du diplôme d’études spécialisées complémentaires de gériatrie et aux médecins spécialistes ou qualifiés en médecine générale titulaires de la capacité en gérontologie.

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