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VALGANCICLOVIR TEVA 450 mg, comprimé pelliculé - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 26/03/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

VALGANCICLOVIR TEVA 450 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Chaque comprimé contient 496,3 mg de chlorhydrate de valganciclovir correspondant à 450 mg de valganciclovir.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 6,365 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé de forme ovale, à bords biseautés, de couleur rose, portant la mention « 93 » sur une face et la mention « 5465 » sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

VALGANCICLOVIR TEVA est indiqué dans le traitement d'attaque et le traitement d'entretien de la rétinite à cytomégalovirus (CMV) chez les adultes atteints de syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).

VALGANCICLOVIR TEVA est indiqué en traitement prophylactique des infections à CMV chez les adultes et les enfants (de la naissance à 18 ans) CMV-négatifs ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide à partir d'un donneur CMV-positif.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Attention - Il est essentiel d'observer strictement les recommandations posologiques afin d'éviter un surdosage ; voir rubriques 4.4 et 4.9.

Le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir après administration orale. Un traitement par le valganciclovir per os à la posologie de 900 mg deux fois par jour équivaut à un traitement par le ganciclovir administré par voie IV à la posologie de 5 mg/kg deux fois par jour.

Traitement de la rétinite à cytomégalovirus (CMV)

Adulte

Traitement d'attaque de la rétinite à CMV :

Pour les patients présentant une rétinite à CMV évolutive, la posologie recommandée est de 900 mg de valganciclovir (deux comprimés de VALGANCICLOVIR TEVA dosés à 450 mg) deux fois par jour pendant 21 jours ; les comprimés doivent être pris dans la mesure du possible avec des aliments. Un traitement d'attaque prolongé peut accroître le risque de toxicité médullaire (voir rubrique 4.4).

Traitement d'entretien de la rétinite à CMV :

En poursuite d'un traitement d'attaque ou chez les patients présentant une rétinite à CMV non évolutive, la posologie recommandée est de 900 mg de valganciclovir (deux comprimés de VALGANCICLOVIR TEVA dosés à 450 mg) une fois par jour ; les comprimés doivent être pris dans la mesure du possible avec des aliments. Le traitement d'attaque peut être répété chez les patients dont la rétinite s'aggrave ; toutefois, la possibilité d'une résistance virale au médicament devra être envisagée.

Traitement prophylactique de la maladie à CMV en transplantation d'organes solides :

Adultes

Chez les patients ayant reçu une greffe de rein, la posologie recommandée est de 900 mg (deux comprimés de VALGANCICLOVIR TEVA dosés à 450 mg) une fois par jour, le traitement doit être débuté dans les 10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours après celle-ci.

La prophylaxie peut être poursuivie jusqu'à 200 jours après la transplantation (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

Chez les patients transplantés d'un organe solide autre que le rein, la posologie recommandée est de 900 mg (deux comprimés de VALGANCICLOVIR TEVA dosés à 450 mg) une fois par jour, le traitement devant être débuté dans les 10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours après celle-ci.

Les comprimés doivent être pris dans la mesure du possible avec des aliments.

Population pédiatrique

Chez des enfants ayant reçu une greffe d’organe solide, dès la naissance, qui ont un risque de développer une infection à CMV, la dose quotidienne unique recommandée de VALGANCICLOVIR TEVA est calculée en fonction de la surface corporelle (SC) et de la clairance de la créatinine (ClCr), calculée avec la formule de Schwartz (ClCrS), selon l’équation suivante :

Posologie pédiatrique (mg) = 7 × SC × ClCrS (voir la formule de la surface corporelle de Mosteller et la formule de la clairance de la créatinine de Schwartz ci-dessous).

Si la clairance de la créatinine calculée selon la formule de Schwartz dépasse 150 ml/min/1,73 m², alors une valeur maximale de 150 ml/min/1,73 m² doit être utilisée dans l’équation :

k = 0,45* pour les patients âgés de moins de 2 ans ; 0,55 pour les garçons âgés de 2 à moins de 13 ans et pour les filles âgées de 2 à 16 ans ; et 0,7 pour les garçons âgés de 13 à 16 ans. Pour les patients âgés de plus de 16 ans, se référer à la posologie de l’adulte.

Les valeurs de k sont basées sur la méthode de Jaffé pour la mesure de la créatinine sérique et peuvent nécessiter une correction lorsque des méthodes enzymatiques sont utilisées.

* Pour certaines sous-populations, une diminution de la valeur du k peut également être nécessaire (par exemple chez les enfants ayant un faible poids à la naissance).

Pour les enfants ayant reçu une greffe de rein, la dose quotidienne unique recommandée en mg (7 × SC × ClCrS) doit être administrée dans les 10 jours suivant la transplantation et se poursuivre jusqu’à 200 jours après la transplantation.

Pour les enfants ayant reçu une greffe d’organe solide autre que le rein, la dose quotidienne unique recommandée en mg (7 × SC × ClCrS) doit être administrée dans les 10 jours suivant la transplantation et se poursuivre jusqu’à 100 jours après la transplantation.

Toutes les doses calculées doivent être arrondies à l’incrément de 25 mg le plus proche pour la dose réelle administrable. Si la dose calculée dépasse 900 mg, une dose maximum de 900 mg doit être administrée. La solution buvable est la formulation recommandée dans la mesure où elle permet d’administrer une dose calculée selon la formule ci-dessus. Cependant, les comprimés pelliculés de VALGANCICLOVIR TEVA peuvent être utilisés si la dose calculée est comprise dans une fenêtre de plus ou moins 10 % des dosages disponibles en comprimés, et si le patient est en mesure d’avaler des comprimés. Par exemple, si la dose calculée est comprise entre 405 mg et 495 mg, un comprimé à 450 mg peut être administré.

Il est recommandé de contrôler la créatinine sérique régulièrement et de prendre en compte les variations de taille et de poids corporel, puis d’adapter la posologie en conséquence au cours de la période de prophylaxie.

Instructions posologiques particulières

Insuffisance rénale :

La créatinine sérique ou la clairance de la créatinine doivent être étroitement surveillées. La posologie doit être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine comme indiqué dans le tableau ci-dessous (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Une estimation de la clairance de la créatinine (ml/min) peut être obtenue à partir de la valeur de la créatinine sérique au moyen de la formule suivante :

Chez la femme = 0,85 x la valeur chez l'homme

ClCr (ml/min)

Posologie du valganciclovir
Traitement d'attaque

Posologie du valganciclovir
Traitement d'entretien - Prophylaxie

≥ 60

900 mg (2 comprimés) 2 fois par jour

900 mg (2 comprimés) 1 fois par jour

40 - 59

450 mg (1 comprimé) 2 fois par jour

450 mg (1 comprimé) 1 fois par jour

25 - 39

450 mg (1 comprimé) 1 fois par jour

450 mg (1 comprimé) tous les 2 jours

10 - 24

450 mg (1 comprimé) tous les 2 jours

450 mg (1 comprimé) 2 fois par semaine

< 10

Non recommandé

Non recommandé

Hémodialyse :

Pour les patients sous hémodialyse (ClCr < 10 ml/min), il n'est pas possible de recommander une posologie. De ce fait, VALGANCICLOVIR TEVA ne devra pas être utilisé chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Hépatiques :

La sécurité et l'efficacité de VALGANCICLOVIR TEVA n'ont pas été étudiées chez l'insuffisant hépatique (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique :

La sécurité et l’efficacité de Valganciclovir n’ont pas encore été établies chez l’enfant dans le traitement de la rétinite à CMV dans des études cliniques appropriées et contrôlées. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Chez des enfants ayant reçu une greffe d’organe solide, la posologie est adaptée individuellement selon la fonction rénale du patient, ainsi que la longueur du corps et le poids.

Sujets âgés :

La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies dans cette population.

Patients présentant une leucopénie, une neutropénie, une anémie, une thrombopénie ou une pancytopénie de caractère sévère :

Voir rubrique 4.4 avant de débuter le traitement.

En cas de dégradation significative de la numération formule sanguine au cours du traitement par VALGANCICLOVIR TEVA, l'administration de facteurs de croissance hématopoïétiques et/ou l'interruption du traitement doivent être envisagées (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Mode d’administration

VALGANCICLOVIR TEVA est administré par voie orale et doit, dans la mesure du possible, être pris avec des aliments (voir rubrique 5.2).

Précaution à prendre avant de manipuler ou d’administrer le médicament

Les comprimés ne doivent être ni cassés ni broyés. VALGANCICLOVIR TEVA étant considéré comme potentiellement tératogène et carcinogène chez l'Homme, des précautions doivent être prises pour la manipulation de comprimés cassés (voir rubrique 4.4). Eviter le contact direct des comprimés cassés ou broyés avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact, laver abondamment au savon et à l'eau ; rincer les yeux abondamment à l'eau stérile ou à l'eau courante en l'absence d'eau stérile.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Hypersensibilité au valganciclovir, au ganciclovir ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Du fait de la similarité de structure chimique du valganciclovir (substance active de VALGANCICLOVIR TEVA) avec celle de l'aciclovir et du valaciclovir, une réaction d'hypersensibilité croisée entre ces médicaments est possible. De ce fait, VALGANCICLOVIR TEVA est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à l'aciclovir ou au valaciclovir.

VALGANCICLOVIR TEVA est contre-indiqué durant l'allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Avant l’instauration du traitement par le valganciclovir, les patients doivent être avertis des risques potentiels pour le fœtus. Dans les études chez l'animal, le ganciclovir s'est révélé mutagène, tératogène, aspermatogénique et carcinogène, ainsi qu'un agent altérant la fertilité chez les femelles. VALGANCICLOVIR TEVA doit donc être considéré comme potentiellement tératogène et carcinogène chez l'Homme, avec la capacité de provoquer des malformations congénitales et des cancers (voir rubrique 5.3). Il est également probable que le valganciclovir provoque une inhibition temporaire ou définitive de la spermatogenèse. Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement. Les hommes doivent être informés de la nécessité d'avoir recours à une méthode de contraception mécanique durant le traitement, et pendant au moins 90 jours après le traitement, sauf s'il est certain que la partenaire n'est pas à risque de procréer (voir rubriques 4.6, 4.8 et 5.3).

Le valganciclovir est potentiellement carcinogène et toxique à long terme sur la reproduction.

Une leucopénie, une neutropénie, une anémie, une thrombopénie, une pancytopénie, une myélosuppression et une anémie d'origine centrale, de caractère sévère, ont été observées chez des patients traités par valganciclovir (ou par le ganciclovir). Aucun traitement ne devra être entrepris si le nombre absolu des polynucléaires neutrophiles est inférieur à 500 cellules/µl, ou le nombre des plaquettes inférieur à 25 000/µl, ou la valeur de l'hémoglobine inférieure à 8 g/dl (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Lorsque la prophylaxie est prolongée au-delà de 100 jours, le risque éventuel de développer une leucopénie et une neutropénie doit être pris en compte (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.1).

VALGANCICLOVIR TEVA doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant une cytopénie préexistante ou des antécédents de cytopénie d'origine médicamenteuse, ainsi que chez les patients sous radiothérapie.

Il est recommandé de surveiller la numération formule sanguine et le nombre des plaquettes durant le traitement. Une surveillance hématologique plus étroite peut être nécessaire chez les insuffisants rénaux et chez les enfants, au minimum à chaque fois que le patient se rend dans l’établissement où il a été greffé. Chez les patients développant une leucopénie, une neutropénie, une anémie et/ou une thrombopénie de caractère sévère, il est recommandé d'envisager un traitement par facteurs de croissance hématopoïétiques et/ou une interruption du traitement (voir rubriques 4.2 et 4.8).

La biodisponibilité du ganciclovir après administration unique de 900 mg de valganciclovir est d'environ 60 % comparé à environ 6 % après administration orale de 1000 mg de ganciclovir (en gélules). Une exposition excessive au ganciclovir peut entraîner des effets indésirables pouvant menacer le pronostic vital. Il est donc conseillé de respecter scrupuleusement les posologies recommandées lors de l'instauration du traitement, lors du passage du traitement d'attaque au traitement d'entretien, ainsi que chez les patients qui passent du ganciclovir oral au valganciclovir, car VALGANCICLOVIR TEVA ne peut être substitué au ganciclovir en gélules sur la base d'un comprimé pour une gélule. Les patients passant des gélules de ganciclovir à VALGANCICLOVIR TEVA doivent être avertis du risque de surdosage s'ils prennent un nombre de comprimés de VALGANCICLOVIR TEVA supérieur au nombre prescrit (voir rubriques 4.2 et 4.9).

Chez les insuffisants rénaux, la posologie doit être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Valganciclovir Teva ne doit pas être utilisé chez les patients sous hémodialyse (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant de l'imipénème-cilastatine et du ganciclovir. VALGANCICLOVIR TEVA ne doit pas être utilisé en même temps que l'imipénème-cilastatine sauf si les bénéfices attendus justifient les risques encourus (voir rubrique 4.5).

Chez les patients traités par VALGANCICLOVIR TEVA et par (a) la didanosine, (b) des médicaments connus comme myélosuppresseurs (par exemple la zidovudine), ou (c) des substances modifiant la fonction rénale, la recherche de signes de toxicité accrue devra être étroitement surveillée (voir rubrique 4.5).

L'essai clinique contrôlé utilisant le valganciclovir dans le traitement prophylactique de la maladie à CMV en transplantation tel que décrit dans la rubrique 5.1 n'a pas inclus de patients ayant bénéficié d'une greffe de poumon ou d'intestin. Par conséquent, l'expérience chez ces patients transplantés reste limitée.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Interactions médicamenteuses avec valganciclovir

Aucune étude in vivo d'interactions médicamenteuses avec valganciclovir n'a été réalisée. Le valganciclovir étant rapidement et largement métabolisé en ganciclovir, les interactions médicamenteuses observées avec le ganciclovir sont attendues avec le valganciclovir.

Effets des autres médicaments sur le ganciclovir

Imipénème-cilastatine

Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant de façon concomitante du ganciclovir et de l'imipénème-cilastatine. Ces médicaments ne doivent pas être utilisés de façon concomitante sauf si les bénéfices attendus justifient les risques encourus (voir rubrique 4.4).

Probénécide

L'administration de probénécide et de ganciclovir per os a entraîné une diminution statistiquement significative de la clairance rénale du ganciclovir (20 %), provoquant une augmentation statistiquement significative de l'exposition au ganciclovir (40 %). Ces modifications étaient compatibles avec un mécanisme d'interaction faisant intervenir une compétition pour la sécrétion tubulaire rénale. Par conséquent, les patients recevant du probénécide et VALGANCICLOVIR TEVA doivent être étroitement surveillés en ce qui concerne la toxicité du ganciclovir.

Effets du ganciclovir sur les autres médicaments

Zidovudine

L'administration de zidovudine à des patients traités par le ganciclovir oral s'est accompagnée d'une augmentation faible (17 %) mais statistiquement significative de l'Aire Sous la Courbe (ASC) de la zidovudine.

Lorsque la zidovudine est administrée de façon concomitante avec le ganciclovir, une tendance vers des concentrations plus faibles en ganciclovir a été relevée mais non statistiquement significative. Toutefois, comme la zidovudine et le ganciclovir ont tous les deux la capacité d'induire une neutropénie et une anémie, certains patients peuvent ne pas tolérer un traitement simultané par ces deux produits à la posologie usuelle (voir rubrique 4.4).

Didanosine

Les concentrations plasmatiques de didanosine se sont révélées constamment augmentées en cas d'administration concomitante de ganciclovir (par voie intraveineuse ou orale). Aux doses orales de 3 et 6 g de ganciclovir par jour, une augmentation de l'ASC de la didanosine comprise entre 84 et 124 % a été observée ; de même, aux doses intraveineuses de 5 et 10 mg de ganciclovir/kg/jour, une augmentation de l'ASC de la didanosine comprise entre 38 et 67 % a été observée.

Aucun effet cliniquement significatif sur les concentrations de ganciclovir n'a été observé. Les patients doivent être étroitement surveillés en ce qui concerne la toxicité de la didanosine (voir rubrique 4.4).

Mycophénolate mofétil

Compte tenu des résultats d'une étude par administration unique aux doses recommandées de mycophénolate mofétil (MMF) par voie orale et de ganciclovir par voie intraveineuse et des effets connus de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du MMF et du ganciclovir, on peut s'attendre à ce que l'administration concomitante de ces médicaments (susceptibles d'entrer en compétition pour la sécrétion tubulaire rénale) conduise à des augmentations des concentrations du glycuroconjugué phénolique de l'acide mycophénolique (MPAG) et du ganciclovir. Aucune modification importante de la pharmacocinétique de l'acide mycophénolique (MPA) n'est attendue et il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie du MMF. Chez les insuffisants rénaux devant recevoir simultanément du MMF et du ganciclovir, la posologie recommandée pour le ganciclovir doit être respectée et les patients doivent être étroitement surveillés. Le MMF et le ganciclovir pouvant tous deux potentiellement entraîner des neutropénies et des leucopénies, les patients doivent être surveillés en raison de cette toxicité additive.

Stavudine

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de l'administration associée de stavudine et de ganciclovir par voie orale.

Triméthoprime

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lorsque du triméthoprime et du ganciclovir oral ont été administrés en association. Toutefois, une augmentation potentielle de la toxicité est attendue, ces composés étant tous deux connus comme des myélosuppresseurs ; par conséquent, les deux médicaments ne doivent être utilisés de façon concomitante que si les bénéfices potentiels justifient les risques encourus.

Autres antirétroviraux

Aux concentrations rencontrées en clinique, il est peu probable qu'un effet synergique ou antagoniste se manifeste sur l'inhibition du VIH en présence de ganciclovir ou sur l'inhibition du CMV en présence de divers antirétroviraux. Les interactions métaboliques avec, par exemple, les antiprotéases ou les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), sont improbables car le système du cytochrome P450 n'intervient pas dans le métabolisme du valganciclovir et du ganciclovir.

Autres interactions médicamenteuses potentielles

La toxicité peut être accrue lorsque le valganciclovir est administré avec, ou immédiatement avant ou après d'autres médicaments inhibant la réplication des populations cellulaires en division rapide, notamment celles de la moelle osseuse, des testicules et des couches germinatives de la peau et de la muqueuse digestive. De tels médicaments sont la dapsone, la pentamidine, la flucytosine, la vincristine, la vinblastine, l'adriamycine, l'amphotéricine B, les associations triméthoprime/sulfamide, les analogues nucléosidiques et l'hydroxyurée.

Le ganciclovir étant excrété par le rein (rubrique 5.2), la toxicité peut également être accrue lors de l'administration concomitante de valganciclovir et de médicaments susceptibles de réduire la clairance rénale du ganciclovir et donc d'augmenter l'exposition au ganciclovir. La clairance rénale du ganciclovir peut être diminuée par deux mécanismes : (a) une néphrotoxicité, provoquée par des médicaments tels que le cidofovir et le foscarnet, et (b) une inhibition compétitive de la sécrétion tubulaire active du rein provoquée par exemple par d'autres analogues nucléosidiques.

De ce fait, on n'envisagera d'associer tous ces médicaments au valganciclovir que si les bénéfices attendus justifient les risques encourus (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation du valganciclovir chez la femme enceinte. Son métabolite actif, le ganciclovir, traverse facilement le placenta humain. Compte tenu de son mécanisme d'action pharmacologique et des effets nocifs sur la reproduction observés avec le ganciclovir dans les études chez l'animal (voir rubrique 5.3), il existe un risque théorique de tératogénicité chez l'Homme.

VALGANCICLOVIR TEVA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si les bénéfices attendus pour la mère justifient les risques tératogènes potentiels pour l'enfant.

Allaitement

Aucune donnée n'est disponible sur la sécrétion de ganciclovir dans le lait maternel ; toutefois, l'éventualité d'une excrétion du ganciclovir dans le lait maternel, provoquant des effets indésirables graves chez le nourrisson, ne peut être écartée. De ce fait, l'allaitement maternel doit être arrêté (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement. Les hommes doivent être informés de la nécessité d'avoir recours à une méthode de contraception mécanique durant le traitement par VALGANCICLOVIR TEVA et pendant au moins 90 jours après ce traitement, sauf s'il est certain que la partenaire n'est pas à risque de procréer (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Des convulsions, une sédation, des étourdissements, une ataxie et/ou une confusion ont été rapportés lors d'un traitement par valganciclovir et/ou ganciclovir. En cas de survenue, ces effets peuvent affecter les tâches nécessitant une capacité de vigilance, notamment l'aptitude du patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir, qui est rapidement et largement métabolisée en ganciclovir après administration orale. Lors d'un traitement par le valganciclovir, la survenue des effets indésirables imputables à l'utilisation du ganciclovir peut être attendue. Tous les effets indésirables observés dans les études cliniques du valganciclovir avaient déjà été observés avec le ganciclovir. Les réactions indésirables médicamenteuses les plus fréquemment rapportées suite à l'administration de valganciclovir chez les adultes sont la neutropénie, l'anémie et la diarrhée.

Le valganciclovir est associé à un risque plus élevé de diarrhée, par comparaison au ganciclovir utilisé par voie intraveineuse. De plus, le valganciclovir est associé à un risque plus élevé de neutropénie et de leucopénie, par comparaison au ganciclovir utilisé par voie orale.

La neutropénie de caractère sévère (< 500 PNN/µl) est rencontrée plus fréquemment chez les patients atteints de rétinite à CMV et traités par valganciclovir que chez les patients transplantés d'organes solides recevant du valganciclovir.

La fréquence des effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques avec le valganciclovir, le ganciclovir oral ou le ganciclovir intraveineux est présentée dans le tableau ci-dessous. Les effets indésirables décrits proviennent d'essais cliniques chez des patients atteints du SIDA en traitement d'attaque ou d'entretien de la rétinite à CMV, ou chez des patients transplantés de foie, de rein ou de cœur pour la prophylaxie de la maladie à CMV. Le terme (sévère) entre parenthèses dans le tableau indique que l’effet indésirable a été rapporté chez les patients avec une intensité à la fois légère/modérée et sévère/menaçant le pronostic vital et ce, à la fréquence spécifiée.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Classe de systèmes d’organes

Très fréquent
(≥ 1/10)

Fréquent
(≥ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent
(≥ 1/1 000 à < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000)

Infections et infestations

Candidose buccale, sepsis (bactériémie, virémie), cellulite, infection des voies urinaires

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie (sévère), anémie

Anémie sévère, thrombopénie (sévère), leucopénie (sévère), pancytopénie (sévère)

Myélosuppression

Anémie aplasique

Affections du système immunitaire

Réaction anaphylactique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l'appétit, anorexie

Affections psychiatriques

Dépression, anxiété, confusion, troubles de la pensée

Agitation, trouble psychotique, hallucination

Affections du système nerveux

Céphalées, insomnie, dysgueusie (perturbations du goût), hypoesthésies, paresthésies, neuropathie périphérique, étourdissements, convulsions

Tremblements

Affections oculaires

Œdème maculaire, décollement de la rétine, corps flottants, douleur oculaire

Troubles de la vision, conjonctivite

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Douleur auriculaire

Surdité

Affections cardiaques

Arythmies

Affections vasculaires

Hypotension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée

Toux

Affections gastro-intestinales

Diarrhée

Nausées, vomissements, douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes, dyspepsie, constipation, flatulence, dysphagie

Distension abdominale, ulcérations buccales, pancréatite

Affections hépatobiliaires

Troubles de la fonction hépatique (sévères), augmentation des phosphatases alcalines, augmentation des ASAT

Augmentation des ALAT

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Dermite, sueurs nocturnes, prurit

Alopécie, urticaire, sécheresse cutanée

Affections musculo-squelettiques, systémiques et osseuses

Douleurs dorsales, myalgie, arthralgie, spasmes musculaires

Affections du rein et des voies urinaires

Diminution de la clairance rénale de la créatinine, altération de la fonction rénale

Hématurie insuffisance rénale,

Affections des organes de reproduction et du sein

Infertilité masculine

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fatigue, fièvre, frissons, douleur, douleur dans la poitrine, malaise, asthénie

Investigations

Perte de poids, augmentation de la créatininémie

Une thrombopénie sévère peut être associée à une hémorragie pouvant mettre en jeu le pronostic vital.

Un décollement de la rétine a été rapporté uniquement chez les patients atteints de SIDA traités par valganciclovir pour une rétinite à CMV.

Population pédiatrique

Le valganciclovir a été étudié chez 179 enfants (âgés de 3 semaines à 16 ans) ayant reçu une greffe d’organe solide et étant à risque de développer une infection à CMV et chez 133 nouveau-nés présentant une infection à CMV congénitale symptomatique (âgés de 2 à 31 jours), la durée de l’exposition au ganciclovir étant comprise entre 2 et 200 jours.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement dans les études cliniques pédiatriques ont été les suivants : diarrhée, nausées, neutropénie, leucopénie et anémie.

Chez les patients ayant reçu une greffe d’organe solide, le profil global de sécurité d’emploi chez les enfants était similaire à celui des adultes. Cependant, certains événements indésirables, notamment infection des voies respiratoires supérieures, pyrexie, douleur abdominale et dysurie, qui peuvent être caractéristiques de la population pédiatrique, ont été rapportés avec une incidence supérieure chez les enfants par rapport aux adultes. Les cas de neutropénie ont également été rapportés avec une incidence légèrement supérieure dans les deux études réalisées chez des enfants ayant reçu une greffe d’organe solide par rapport aux adultes, mais aucune corrélation entre la neutropénie et les événements indésirables infectieux n’a été observée dans la population pédiatrique.

Chez les enfants ayant bénéficié d’une greffe de rein, l’exposition prolongée au valganciclovir jusqu’à 200 jours n’a pas été associée à une augmentation globale de l’incidence des événements indésirables. L’incidence des neutropénies sévères (numération absolue des neutrophiles [NAN] < 500/µl) a été plus élevée chez les enfants ayant bénéficié d’une greffe de rein traités pendant 200 jours que chez les enfants traités pendant 100 jours ainsi que chez les adultes ayant reçu une greffe de rein traités pendant 100 ou 200 jours (voir rubrique 4.4).

Seules des données limitées sont disponibles chez les nouveau-nés ou les nourrissons présentant des infections congénitales symptomatiques à CMV traités par du valganciclovir. Cependant, le profil de sécurité d’emploi semble être conforme au profil de sécurité d’emploi connu du valganciclovir et du ganciclovir.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Expérience du surdosage en valganciclovir

Un adulte a développé une myélosuppression fatale (aplasie médullaire) après plusieurs jours de traitement à une dose au moins 10 fois supérieure à celle recommandée compte tenu du degré d'insuffisance rénale du patient (clairance de la créatinine diminuée).

On peut aussi s'attendre à ce qu'un surdosage en valganciclovir puisse se traduire par une toxicité rénale accrue (voir rubriques 4.2 et 4.4).

L'hémodialyse et l'hydratation pourraient être bénéfiques en permettant une réduction des concentrations plasmatiques chez les patients ayant reçu un surdosage en valganciclovir (voir rubrique 5.2).

Expérience du surdosage en ganciclovir intraveineux

Des cas de surdosage en ganciclovir intraveineux ont été rapportés durant les études cliniques et après mise sur le marché. Dans certains cas, aucun événement indésirable n'a été rapporté. La majorité des patients a présenté un ou plusieurs des événements indésirables suivants :

· Toxicité hématologique : pancytopénie, myélosuppression, aplasie médullaire, leucopénie, neutropénie, granulopénie.

· Hépatotoxicité : hépatite, troubles de la fonction hépatique.

· Néphrotoxicité : aggravation de l'hématurie chez un patient avec insuffisance rénale préexistante, insuffisance rénale aiguë, élévation de la créatinine.

· Toxicité gastro-intestinale : douleurs abdominales, diarrhée, vomissements.

· Neurotoxicité : tremblements généralisés, convulsions.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Code ATC : J05AB14 (anti-infectieux généraux à usage systémique, antiviraux à usage systémique, antiviraux à action directe).

Mécanisme d’action

Le valganciclovir est un L-valyl ester (prodrogue) du ganciclovir. Après administration orale, le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir par des estérases intestinales et hépatiques. Le ganciclovir est un analogue de synthèse de la 2'-désoxyguanosine, qui inhibe la réplication des virus du groupe herpès in vitro et in vivo.

Les virus humains sensibles comprennent le cytomégalovirus humain (CMVH), les Herpes virus simplex 1 et 2 (HSV-1 et HSV-2), les Herpes virus humains 6, 7 et 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), le virus d'Epstein-Barr (EBV), le virus varicelle-zona (VZV) et le virus de l'hépatite B (VHB).

Dans les cellules infectées par le CMV, le ganciclovir est initialement phosphorylé en ganciclovir monophosphate par la protéine kinase virale pUL97. Une phosphorylation ultérieure sous l'influence de kinases cellulaires conduit au ganciclovir triphosphate, qui subit ensuite un métabolisme intracellulaire lent. Le métabolisme en ganciclovir triphosphate a été mis en évidence dans des cellules infectées par le HSV et le CMVH, avec des demi-vies respectives de 18 heures et 6 à 24 heures, après élimination du ganciclovir extracellulaire. Comme la phosphorylation est largement dépendante de la kinase virale, la phosphorylation du ganciclovir se produit préférentiellement dans les cellules infectées par le virus.

L'activité virustatique du ganciclovir est due à l'inhibition de la synthèse de l'ADN viral par : (a) inhibition compétitive de l'incorporation du désoxyguanosine-triphosphate dans l'ADN par l'ADN-polymérase virale, et (b) incorporation de ganciclovir triphosphate dans l'ADN viral provoquant l'arrêt de l'élongation de l'ADN viral ou la limitant très fortement.

Activité antivirale

L'activité antivirale in vitro, mesurée par la CI50 du ganciclovir vis-à-vis du CMV, est comprise entre 0,08 µM (0,02 µg/ml) et 14 µM (3,5 µg/ml).

L'effet antiviral clinique du valganciclovir a été démontré dans le traitement de patients atteints du SIDA et présentant une rétinite à CMV nouvellement diagnostiquée (essai clinique WV15376). L'excrétion urinaire de CMV a été diminuée de 46 % des patients (32/69) à l'entrée dans l'étude à 7 % des patients (4/55) après quatre semaines de traitement par le valganciclovir.

Efficacité Clinique

Adultes

Traitement de la rétinite à CMV :

Des patients présentant une rétinite à CMV nouvellement diagnostiquée ont été randomisés dans une étude pour recevoir un traitement d'attaque par le valganciclovir (900 mg deux fois par jour) ou par le ganciclovir intraveineux (5 mg/kg deux fois par jour). La proportion des patients avec progression photographique de la rétinite à CMV à la 4ème semaine était comparable dans les deux groupes traités, une progression étant constatée chez 7 patients sur 70 dans le groupe ganciclovir intraveineux et chez 7 patients sur 71 dans le groupe valganciclovir.

Après le traitement d'attaque, tous les patients de cette étude ont reçu un traitement d'entretien par le valganciclovir à la dose de 900 mg par jour. Le délai moyen (médian) entre la randomisation et la progression de la rétinite à CMV a été de 226 (160) jours dans le groupe ayant reçu un traitement d'attaque et un traitement d'entretien par le valganciclovir et de 219 (125) jours dans le groupe ayant reçu un traitement d'attaque par le ganciclovir intraveineux et un traitement d'entretien par le valganciclovir.

Prophylaxie de la maladie à CMV en transplantation d'organes :

Une étude clinique randomisée en double aveugle avec comparateur actif a été conduite chez des patients ayant reçu une greffe de cœur, de foie ou de rein (les patients ayant reçu une greffe de poumon ou d'intestin n'ont pas été inclus dans cette étude), à haut risque de maladie à CMV (D+/R-) et qui ont reçu soit du valganciclovir (900 mg une fois par jour) soit du ganciclovir oral (1000 mg trois fois par jour), le traitement étant débuté dans les 10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours après celle-ci.

L'incidence de la maladie à CMV (syndrome viral avec virémie à CMV ou maladie à CMV avec invasion tissulaire) au cours des six premiers mois suivant la transplantation était de 12,1 % dans le bras valganciclovir (n = 239) et de 15,2 % dans le bras ganciclovir oral (n = 125). La grande majorité des cas s'est produite après l'arrêt de la prophylaxie (100 jours après transplantation) avec une apparition en moyenne plus tardive des cas dans le bras valganciclovir que dans le bras ganciclovir oral.

L'incidence du rejet aigu au cours des six premiers mois était de 29,7 % chez les patients randomisés dans le bras valganciclovir contre 36,0 % dans le bras ganciclovir oral avec une incidence équivalente de perte du greffon se produisant chez 0,8 % des patients dans chacun des bras.

Une étude clinique contrôlée versus placebo, en double aveugle, a été conduite chez 326 patients ayant reçu une greffe de rein à haut risque de maladie à CMV (D+/R-) pour évaluer l'efficacité et la sécurité de la prolongation de la durée de la prophylaxie par valganciclovir de 100 jours à 200 jours après la transplantation. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir les comprimés de valganciclovir (900 mg une fois par jour) dans les 10 jours suivant la transplantation et soit jusqu'à 200 jours après celle-ci, soit jusqu'à 100 jours après celle-ci, suivis de 100 jours de placebo.

La proportion de patients qui ont développé une maladie à CMV dans les 12 premiers mois après la transplantation est présentée dans le tableau ci-dessous.

Pourcentage de patients ayant reçu une greffe de rein et ayant développé une maladie à CMV1, population en ITT dans les 12 moisA

Valganciclovir
900 mg une fois par jour
100 jours
(N = 163)

Valganciclovir
900 mg une fois par jour
200 Jours
(N = 155)

Différence entre les groupes de traitement

Maladie à CMV confirmée ou suspectée2

71 (43,6 %)
[35,8 % ; 51,5 %]

36 (23,2 %)
[16,8 % ; 30,7 %]

20,3 %
[9,9 % ; 30,8 %]

Maladie à CMV confirmée

60 (36,8 %)
[29,4 % ; 44,7 %]

25 (16,1 %)
[10,7 % ; 22,9 %]

20,7 %
[10,9 % ; 30,4 %]

1 La maladie à CMV est définie soit par un syndrome à CMV soit par une maladie à CMV avec invasion tissulaire.

2 Une maladie à CMV confirmée est une maladie à CMV prouvée cliniquement. Une maladie à CMV a été considérée pour les patients sans évaluation à 52 semaines et pour ceux sans confirmation de maladie à CMV avant cette période.

A Les résultats à 24 mois étaient comparables à ceux obtenus à 12 mois : maladie à CMV confirmée ou suspectée chez 48,5 % des patients dans le bras de la prophylaxie à 100 jours versus 34,2 % des patients dans le bras de la prophylaxie à 200 jours ; la différence entre les groupes de traitement était 14,3 % [3,2 % ; 25,3 %].

Le nombre de transplantés rénaux à haut risque de maladie à CMV qui ont développé une maladie à CMV après une prophylaxie par le valganciclovir de 200 jours après transplantation est significativement moins élevé comparé au nombre de patients ayant reçu une prophylaxie par le valganciclovir de 100 jours après la transplantation.

Le taux de survie du greffon ainsi que l'incidence d'un rejet aigu prouvé par biopsie est similaire dans les deux groupes de traitement. Le taux de survie du greffon à 12 mois après transplantation était de 98,2 % (160/163) pour une durée de prophylaxie de 100 jours et de 98,1 % (152/155) pour une durée de prophylaxie de 200 jours. Quatre cas supplémentaires de perte de greffon ont été rapportés, tous dans le groupe de traitement à 100 jours jusqu'à 24 mois après la transplantation. L'incidence d'un rejet aigu prouvé par biopsie à 12 mois après transplantation était de 17,2 % (28/163) pour une durée de prophylaxie de 100 jours et de 11,0 % (17/155) pour une durée de prophylaxie de 200 jours. Un cas supplémentaire a été rapporté jusqu'à 24 mois après la transplantation dans le groupe de traitement à 200 jours.

Résistance virale

Des virus résistant au ganciclovir peuvent apparaître après traitement chronique par le valganciclovir, par sélection de mutations au niveau du gène de la kinase virale (UL97) responsable de la monophosphorylation du ganciclovir et/ou au niveau du gène de la polymérase virale (UL54).

Les virus contenant des mutations au niveau du gène UL97 sont résistants au ganciclovir seul, tandis que les virus contenant des mutations au niveau du gène UL54 sont résistants au ganciclovir, mais peuvent présenter une résistance croisée à d'autres antiviraux qui ciblent également la polymérase virale.

Traitement de la rétinite à CMV :

Une analyse génotypique des CMV dans des isolats de polynucléaires (PMNL) obtenus chez 148 patients ayant une rétinite à CMV inclus dans une étude clinique a révélé des taux de présence de mutations UL97 dans 2,2 %, 6,5 %, 12,8 % et 15,3 % de ces isolats après respectivement 3, 6, 12 et 18 mois de traitement par le valganciclovir.

Prophylaxie de la maladie à CMV en transplantation d'organes :

Etude de comparateur actif

La résistance a été étudiée par une analyse génotypique des CMV dans des PMNL collectés 1) à J100 (fin de la prophylaxie) et 2) en cas de suspicion de maladie à CMV jusqu'à 6 mois après transplantation. Parmi les 245 patients randomisés dans le bras valganciclovir, 198 échantillons à J100 ont été recueillis pour être testés et aucune mutation de résistance au ganciclovir n'a été observée.

Ceci est à comparer aux deux mutations de résistance au ganciclovir détectées dans les 103 échantillons testés (1,9 %) des patients du bras comparateur (ganciclovir oral).

Parmi les 245 patients randomisés dans le bras valganciclovir, 50 échantillons issus de patients pour lesquels une maladie à CMV était suspectée ont été testés et aucune mutation de résistance n'a été observée.

Parmi les 127 patients randomisés dans le bras comparateur ganciclovir, 29 échantillons issus de patients pour lesquels une maladie à CMV était suspectée ont été testés et deux mutations de résistance ont été observées soit une incidence de résistance de 6,9 %.

Etude de prolongation de la prophylaxie de 100 jours à 200 jours après la transplantation

Une analyse génotypique a été conduite sur les gènes viraux UL54 et UL97 extraits de 72 patients qui ont répondu au critère d'analyse de la résistance : patients qui ont eu une charge virale positive (> 600 copies/ml) à la fin de la prophylaxie et/ou patients qui ont une maladie à CMV confirmée jusqu'à 12 mois (52 semaines) après la transplantation. Trois patients dans chaque groupe de traitement ont eu une mutation de résistance au ganciclovir.

Population pédiatrique

Traitement de la rétinite à CMV :

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dispense vis-à-vis de l’obligation d’effectuer des études avec le valganciclovir dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’infection à CMV chez des patients immunodéprimés (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Prévention des infections à CMV en cas de transplantation

Dans une étude de pharmacocinétique et de sécurité de phase II chez des enfants ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide (âgés de 4 mois à 16 ans, n = 63), le valganciclovir a été administré une fois par jour jusqu'à 100 jours selon un algorithme d’adaptation posologique permettant d’obtenir des expositions similaires à celles de l’adulte (voir rubrique 5.2). Le suivi après le traitement était de 12 semaines. Le statut sérologique CMV D/R initial était D+/R- dans 40 % des cas, D+/R+ dans 38 %, D-/R+ dans 19 % et D-/R- dans 3 % des cas. La présence du virus CMV a été rapportée chez 7 patients. Les effets indésirables observés étaient de nature similaire à ceux rapportés chez l’adulte (voir rubrique 4.8).

Une étude de tolérance de phase IV chez des enfants ayant bénéficié d’une greffe de rein (âgés de 1 à 16 ans, n = 57) recevant du valganciclovir une fois par jour jusqu’à 200 jours, selon l’algorithme posologique (voir rubrique 4.2), a mis en évidence une faible incidence du CMV. Le suivi post-thérapeutique a été de 24 semaines. Le statut sérologique des donneurs et des receveurs (D/R) vis-à-vis du CMV à l’inclusion a été le suivant : D+/R+ dans 45 % des cas ; D+/R- dans 39 % des cas ; D-/R+ dans 7 % des cas ; D-/R- dans 7 % des cas et non déterminé (ND)/R+ dans 2 % des cas. Une virémie à CMV a été rapportée chez trois patients et une maladie à CMV a été suspectée chez un patient, mais non confirmée par une PCR effectuée sur le CMV par le laboratoire central. Les effets indésirables observés ont été de nature similaire à ceux survenant chez les patients adultes (voir rubrique 4.8).

Ces données soutiennent l’extrapolation des données d’efficacité des adultes à des enfants, et permettent de fournir des recommandations posologiques pour les patients pédiatriques.

Une étude de pharmacocinétique et de tolérance de phase I chez des patients ayant bénéficié d’une greffe cardiaque (âgés de 3 semaines à 125 jours, n = 14), traités par une dose quotidienne unique de valganciclovir selon l’algorithme posologique pédiatrique (voir rubrique 4.2) pendant deux jours consécutifs, a mis en évidence des expositions similaires à celles constatées chez l’adulte (voir rubrique 5.2). Le suivi post-thérapeutique a été de sept jours. Le profil de tolérance a été conforme à celui observé au cours d’autres études menées chez des enfants et des adultes, bien que le nombre de patients et l’exposition au valganciclovir aient été limités au cours de cette étude.

Infection à CMV congénitale

L’efficacité et la tolérance du ganciclovir et/ou du valganciclovir ont été étudiées dans deux études chez des nouveau-nés et des nourrissons présentant une infection symptomatique congénitale à CMV.

Au cours de la première étude, la pharmacocinétique et la tolérance d'une dose unique de valganciclovir (écart de doses : 14-16-20 mg/kg/dose) ont été étudiées chez 24 nouveau-nés (âgés de 8 à 34 jours) atteints d’une infection congénitale à CMV symptomatique (voir rubrique 5.2). Les nouveau-nés ont reçu 6 semaines de traitement antiviral. Parmi les 24 patients, 19 ont reçu jusqu’à 4 semaines de traitement oral par valganciclovir suivi de ganciclovir par voie I.V. au cours des 2 semaines suivantes. Les 5 autres patients ont reçu le ganciclovir par voie I.V. pendant la période de suivi de l’étude. Dans la seconde étude, l’efficacité et la tolérance d’un traitement par le valganciclovir de six semaines par rapport à six mois ont été étudiées chez 109 nourrissons âgés de 2 à 30 jours présentant une infection symptomatique congénitale à CMV. Tous les nourrissons ont reçu le valganciclovir par voie orale à la posologie de 16 mg/kg deux fois par jour pendant six semaines. Après six semaines de traitement, les nourrissons ont été randomisés selon une proportion de 1:1 pour poursuivre le traitement par le valganciclovir à la même posologie ou recevoir un placebo afin de compléter les six mois de traitement.

Le valganciclovir n’est actuellement pas recommandé dans cette indication thérapeutique. Le design des études et les résultats obtenus sont trop limités pour conclure sur l’efficacité et la sécurité du valganciclovir.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Les propriétés pharmacocinétiques du valganciclovir ont été évaluées chez des patients séropositifs pour le VIH et le CMV, chez des patients atteints du SIDA et de rétinite à CMV et chez des patients transplantés.

Absorption

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir. Il est bien absorbé à partir du tube digestif et rapidement et largement métabolisé en ganciclovir dans la paroi intestinale et le foie. L'exposition systémique au valganciclovir est transitoire et faible. La biodisponibilité absolue du ganciclovir issu du valganciclovir est d'environ 60 % pour l'ensemble des populations de patients étudiées et l'exposition résultante au ganciclovir est similaire à celle obtenue après administration intraveineuse de ganciclovir (voir ci-dessous). En comparaison, la biodisponibilité du ganciclovir après une administration orale de 1000 mg (en gélules) est de 6 à 8 %.

Valganciclovir chez les patients VIH+, CMV+ :

L'exposition systémique de patients VIH+, CMV+ après administration deux fois par jour de ganciclovir et de valganciclovir pendant une semaine est la suivante :

Paramètre

Ganciclovir (5 mg/kg, IV)

n = 18

Valganciclovir (900 mg, per os)

n = 25

Ganciclovir

Valganciclovir

ASC (0-12 h) (µg.h/ml)

28,6 ± 9,0

32,8 ± 10,1

0,37 ± 0,22

Cmax (µg/ml)

10,4 ± 4,9

6,7 ± 2,1

0,18 ± 0,06

L'efficacité du ganciclovir à accroître le délai avant progression de la rétinite à CMV s'est révélée corrélée avec l'exposition systémique (ASC).

Valganciclovir chez les patients transplantés d'organes solides :

L'exposition systémique à l'état d'équilibre de patients transplantés après administration quotidienne orale de ganciclovir et de valganciclovir est la suivante :

Paramètre

Ganciclovir (1000 mg 3x/j)
n = 82

Valganciclovir (900 mg 1 fois par jour)
n = 161

Ganciclovir

ASC (0-24 h) (µg.h/ml)

28,0 ± 10,9

46,3 ± 15,2

Cmax (µg/ml)

1,4 ± 0,5

5,3 ± 1,5

L'exposition systémique au ganciclovir était similaire chez les patients ayant reçu une greffe de cœur, de rein ou de foie après administration orale de valganciclovir en respectant l'algorithme de réduction de la posologie tenant compte de l'état de la fonction rénale.

Effet de l'alimentation :

La proportionnalité à la dose de l'ASC du ganciclovir après administration de 450 à 2625 mg de valganciclovir n'a été démontrée que chez le sujet ayant pris des aliments. Lorsque le valganciclovir était administré en présence d'aliments à la dose recommandée de 900 mg, des augmentations étaient constatées à la fois pour l'ASC moyenne du ganciclovir (environ 30 %) et pour la Cmax moyenne du ganciclovir (environ 14 %), par comparaison à l'administration à jeun. En outre, les variations interindividuelles de l'exposition au ganciclovir diminuent lorsque le valganciclovir est pris avec des aliments. Le valganciclovir a toujours été administré avec des aliments au cours des études cliniques. Il est par conséquent recommandé d'administrer le valganciclovir avec des aliments (voir rubrique 4.2).

Distribution

En raison de la conversion rapide du valganciclovir en ganciclovir, la liaison du valganciclovir aux protéines n'a pas été déterminée. La liaison du ganciclovir aux protéines plasmatiques était de 1 à 2 % sur des concentrations de 0,5 et 51 µg/ml. Le volume de distribution du ganciclovir à l'état d'équilibre après administration intraveineuse était de 0,680 ± 0,161 l/kg (n = 114).

Biotransformation

Le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir ; aucun autre métabolite n'a été détecté. Aucun métabolite du ganciclovir marqué par un isotope radioactif administré par voie orale (dose unique de 1000 mg) n'a représenté plus de 1 à 2 % de la radioactivité retrouvée dans les fèces ou dans l'urine.

Élimination

Après administration du valganciclovir, l'excrétion rénale sous forme de ganciclovir par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active est la principale voie d'élimination du valganciclovir. La clairance rénale représente 81,5 % ± 22 % (n = 70) de la clairance systémique du ganciclovir. La demi-vie du ganciclovir issu du valganciclovir est de 4,1 ± 0,9 heures chez des patients séropositifs pour le VIH et le CMV.

Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières

Insuffisance rénale

L'altération de la fonction rénale a conduit à une diminution de la clairance du ganciclovir issu du valganciclovir et à une augmentation correspondante de la demi-vie terminale. Par conséquent, une adaptation de la posologie est nécessaire chez l'insuffisant rénal (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Hémodialyse

Chez les patients hémodialysés, il est impossible de recommander une posologie pour VALGANCICLOVIR TEVA 450 mg, comprimé pelliculé.

En effet, la dose individuelle de valganciclovir nécessaire pour ces patients est inférieure au dosage du comprimé (450 mg). De ce fait, le valganciclovir ne doit pas être utilisé chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique

La sécurité et l'efficacité des comprimés de Valganciclovir chez l'insuffisant hépatique n'ont pas été étudiées.

L'insuffisance hépatique ne devrait pas affecter la pharmacocinétique du ganciclovir puisqu'il est excrété par voie rénale ; de ce fait, aucune recommandation posologique spécifique ne peut être donnée.

Population pédiatrique

Dans une étude de pharmacocinétique et de sécurité de phase II chez des enfants ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide (âgés de 4 mois à 16 ans, n = 63), le valganciclovir a été donné une fois par jour jusqu'à 100 jours. Les paramètres pharmacocinétiques obtenus ont été similaires quel que soit l’organe transplanté et l’âge et ils ont été comparables à ceux obtenus chez l’adulte. Un modèle pharmacocinétique de population a démontré que la biodisponibilité était d'environ 60 %. La clairance a été corrélée positivement à la fois à la surface corporelle et à la fonction rénale.

Dans une étude de pharmacocinétique et de sécurité de phase I chez des enfants ayant bénéficié d’une greffe de cœur (âgés de 3 semaines à 125 jours, n = 14), le valganciclovir a été administré une fois par jour durant deux jours. Les propriétés pharmacocinétiques de population ont permis d’estimer une biodisponibilité moyenne de 64 %.

Une comparaison des résultats de ces deux études avec les résultats pharmacocinétiques obtenus dans la population adulte montre que les intervalles de l’ASC0-24h ont été semblables dans toutes les tranches d’âge, y compris les adultes. Les valeurs moyennes de l’ASC0-24h et de la Cmax ont également été similaires dans toutes les tranches d’âge pédiatriques inférieures à 12 ans, bien qu’il ait été observé une tendance à une diminution des valeurs moyennes de l’ASC0-24h et de la Cmax dans l’ensemble de la population pédiatrique, montrant une corrélation avec l’augmentation de l’âge. Cette tendance a été plus prononcée pour les valeurs moyennes de la clairance et de la demi-vie (t½). Cependant, ces résultats étaient attendus dans la mesure où la clairance est influencée par les changements du poids, de la taille et de la fonction rénale associés à la croissance des patients, comme cela est indiqué par la modélisation des propriétés pharmacocinétiques de population.

Le tableau, ci-après, résume les intervalles des ASC0-24h estimés par le modèle pour le ganciclovir à partir de ces deux études, ainsi que les valeurs moyennes et l’écart type de l’ASC0-24h, de la Cmax, de la clairance et de la t½ pour les groupes d'âge pédiatriques pertinents comparativement aux valeurs obtenues chez l’adulte :

Paramètre PK

Adultes*

Enfants

≥ 18 ans

(n = 160)

< 4 mois

(n = 14)

4 mois - ≤ 2 ans

(n = 17)

> 2 - < 12 ans

(n = 21)

≥ 12 ans – 16 ans

(n = 25)

ASC0-24h (μg h/ml)

46,3 ± 15,2

68,1 ± 19,8

64,3 ± 29,2

59,2 ± 15,1

50,3 ± 15,0

Intervalle d’ASC0-24h

15,4 – 116,1

34 – 124

34 – 152

36 – 108

22 – 93

Cmax (µg/ml)

5,3 ± 1,5

10,5 ± 3,36

10,3 ± 3,3

9,4 ± 2,7

8,0 ± 2,4

Clairance (L/h)

12,7 ± 4,5

1,25 ± 0,473

2,5 ± 2,4

4,5 ± 2,9

6,4 ± 2,9

t½ (h)

6,5 ± 1,4

1,97 ± 0,185

3,1 ± 1,4

4,1 ± 1,3

5,5 ± 1,1

* Extrait du rapport d'étude PV 16000

La dose unique quotidienne de valganciclovir dans les deux études décrites ci-dessus a été déterminée sur la base de la surface corporelle (SC) et de la clairance de la créatinine (ClCr) selon la formule de Schwartz modifiée et a été calculée en utilisant l’algorithme posologique présenté dans la rubrique 4.2.

Les propriétés pharmacocinétiques du ganciclovir après l'administration de valganciclovir ont également été évaluées au cours de deux études menées chez des nouveau-nés et des nourrissons présentant une infection congénitale symptomatique à CMV. Dans la première étude, 24 nouveau-nés âgés de 8 à 34 jours ont reçu 6 mg/kg de ganciclovir intraveineux deux fois par jour. Les patients ont ensuite été traités par valganciclovir oral, la dose de valganciclovir poudre pour solution buvable étant comprise entre 14 mg/kg et 20 mg/kg deux fois par jour. La durée totale du traitement a été de six semaines. Une dose de 16 mg/kg deux fois par jour de valganciclovir poudre pour solution buvable a démontré une exposition au ganciclovir comparable à 6 mg/kg de ganciclovir intraveineux deux fois par jour chez les nouveaux nés et a permis d’atteindre une exposition au ganciclovir similaire à une dose intraveineuse efficace de 5 mg/kg chez l'adulte.

Dans la deuxième étude, 109 nouveau-nés âgés de 2 à 30 jours ont reçu 16 mg/kg de valganciclovir poudre pour solution buvable deux fois par jour pendant six semaines, puis 96 des 109 patients ont été randomisés pour continuer à recevoir le valganciclovir ou un placebo pendant six mois. Cependant, les valeurs moyennes de l’ASC0-12h ont été inférieures par rapport à celles de la première étude. Le tableau, ci-après, présente les valeurs moyennes de l'ASC, de la Cmax et de la t½, avec les écarts types, comparativement aux données obtenues chez l’adulte :

Paramètre PK

Adultes

Patients pédiatriques (nouveau-nés et nourrissons)

5 mg/kg GAN

Dose unique

(n = 8)

6 mg/kg GAN

Deux fois par jour

(n = 19)

16 mg/kg VAL

Deux fois par jour

(n = 19)

16 mg/kg VAL

Deux fois par jour

(n = 100)

ASC0-∞ (mg.h/l)

25,4 ± 4,32

-

-

-

ASC12h (mg.h/l)

-

38,2 ± 42,7

30,1 ± 15,1

20,85 ± 5,40

Cmax (µg/ml)

9,03 ± 1,26

12,9 ± 21,5

5,44 ± 4,04

-

t1/2 (h)

3,32 ± 0,47

2,52 ± 0,55

2,98 ± 1,26

2,98 ± 1,12

GAN = Ganciclovir, I.V.

VAL = Valganciclovir, oral

Ces données sont trop limitées pour tirer des conclusions en matière d'efficacité ou donner des recommandations posologiques pour les enfants souffrant d'infection congénitale à CMV.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir. Par conséquent, les effets observés avec le ganciclovir sont également applicables au valganciclovir. Dans les études de sécurité précliniques, la toxicité du valganciclovir était la même que celle observée avec le ganciclovir et elle se manifestait à des degrés d'exposition au ganciclovir comparables ou inférieurs à ceux atteints chez l'Homme lors du traitement d'attaque.

Ces observations étaient une gonadotoxicité (perte de cellules testiculaires) et une néphrotoxicité (urémie, dégénérescence cellulaire) qui étaient irréversibles, une myélotoxicité (anémie, neutropénie, lymphopénie) et une toxicité gastro-intestinale (nécrose cellulaire muqueuse) qui étaient réversibles.

D'autres études ont montré que le ganciclovir est mutagène in vitro dans les tests du lymphome de la souris et dans le test du micro-noyau sur la souris. Le gangiclovir a accru l'incidence de tumeurs de la glande préputiale chez la souris mâle, du préestomac chez la souris mâle et femelle et des tissus reproducteurs et du foie chez la souris femelle.

De plus, chez le rat et le lapin, le ganciclovir a accru l'incidence de résorptions et de malformations fœtales (p. ex. fentes palatines, anophtalmie/microphtalmie et hydrocéphalie).

Il a également été démontré que le ganciclovir affecte la fertilité mâle chez la souris et provoque une hypospermatogenèse chez le chien. Ces effets carcinogènes et toxiques sur la reproduction sont survenus à un niveau d'exposition systémique inférieur ou seulement légèrement supérieur aux niveaux attendus en clinique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Noyau :

Cellulose microcristalline (E460(i)), mannitol (E421), stéarate de magnésium (E572), silice colloïdale anhydre (E551), crospovidone type A (E1202)

Pelliculage :

Opadry II 32K54870 rose, contenant : hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), lactose monohydraté, triacétine (E1518), oxyde de fer rouge (E172)

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

Flacon :

Le médicament doit être utilisé dans les 9 mois suivant l’ouverture du flacon.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

10, 30 et 30 x 1, 60 et 60 x 1 comprimés sous plaquettes (PVC/ACLAR/PVC/Aluminium).

30 comprimés pelliculés en flacon blanc en polyéthylène de haute densité (PEHD) de 60 ml contenant une cartouche de dessicant (3 g) et bouchon avec sécurité enfant en polypropylène (PP).

60 comprimés pelliculés en flacon blanc en polyéthylène de haute densité (PEHD) de 100 ml contenant une cartouche de dessicant (3 g) et bouchon avec sécurité enfant en polypropylène (PP).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

TEVA SANTE

100-110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 278 563 7 2 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/ACLAR/PVC/Aluminium).

· 34009 278 564 3 3 : 30 comprimés en flacon (PEHD) avec un bouchon sécurité enfant (PP).

· 34009 278 566 6 2 : 60 comprimés en flacon (PEHD) avec un bouchon sécurité enfant (PP).

· 34009 279 281 5 4 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/ACLAR/PVC/Aluminium).

· 34009 302 267 4 2 : 30 x 1 comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/ACLAR/PVC/Aluminium).

· 34009 302 267 5 9 : 60 x 1 comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/ACLAR/PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.


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