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DANATROL 200 mg, gélule - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 24/01/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

DANATROL 200 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Danazol............................................................................................................................... 200 mg

Pour une gélule

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

· Endométriose : traitement des symptômes associés à l'endométriose et/ou traitement pour réduire l'importance des foyers endométriotiques. Le danazol peut être utilisé soit en association avec la chirurgie, soit comme seul traitement hormonal chez les patients non répondeurs aux autres traitements.

· Oedème angioneurotique héréditaire.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

La posologie efficace est variable d'un sujet à l'autre ; elle doit être ajustée individuellement pour obtenir la dose minimale efficace chez chaque patient. Dans certains cas, il est possible de diminuer la dose après amélioration des signes fonctionnels et anatomo-cliniques.

Il est recommandé de débuter le traitement au cours du 1er ou du 2e jour du cycle menstruel. Chez les femmes présentant une aménorrhée avant la mise en route du traitement, l'éventualité d'une grossesse doit être recherchée.

Endométriose

La posologie est en général de 2 à 4 gélules/jour en 2 ou 3 prises, cette posologie pouvant être modulée secondairement.

Une durée de traitement en continu est normalement de 3 à 6 mois.

Oedème angioneurotique

La posologie sera ajustée en fonction des résultats et varie d'un sujet à l'autre.

Suite à la réponse favorable au danazol, la dose d'entretien efficace la plus basse devra être prescrite pour un traitement préventif en continu.

Mode d’administration

Le danazol est réservé à la voie orale.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

· Thrombose évolutive ou antécédents de maladie thrombo-embolique.

· Porphyrie.

· Insuffisance hépatique, hépatite chronique ou récente.

· Insuffisance rénale ou cardiaque sévère (stade III ou IV NYHA).

· Tumeur androgéno-dépendante.

· Hémorragie génitale pathologique d'étiologie non précisée.

· Grossesse : l'administration prolongée du danazol au-delà de 8 semaines d'aménorrhée est contre-indiquée (voir rubrique 4.6).

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

· Administration concomitante de simvastatine (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Le rapport bénéfice/risque doit être bien évalué avant la prescription de DANATROL 200 mg, gélule.

Ce médicament conserve une activité modérée de même type que la testostérone et peut donc provoquer des effets androgéniques irréversibles. Une méthode de contraception non hormonale efficace doit être utilisée.

Il faut être prudent lorsque le traitement doit être répété ou de longue durée (> 6 mois), du fait de l'absence de données de tolérance relatives à des traitements répétés dans le temps. Le danazol étant chimiquement proche des stéroïdes 17-alkylés, il faut tenir compte des risques hépatiques liés à l'exposition prolongée à ce produit : adénome hépatique, hyperplasie nodulaire focale hépatique, péliose hépatique et carcinome hépatique. L'arrêt de DANATROL 200 mg, gélule s'impose dès l'apparition de complications tumorales hépatiques, même d'allure bénigne, en raison de leur évolution imprévisible.

DANATROL 200 mg, gélule doit être arrêté en cas de survenue d'effets indésirables cliniquement significatifs, et particulièrement en cas de :

· virilisation (tout retard dans l'arrêt du danazol augmente le risque d'effets androgéniques irréversibles) ;

· oedème papillaire, céphalées, troubles visuels, ou autres signes ou symptômes d'hypertension intracrânienne ;

· thrombose ou maladie thrombo-embolique ;

· ictère, atteinte hépatique ou élévation des enzymes hépatiques ;

· apparition ou augmentation de taille et/ou de nombre de nodules mammaires non caractérisés.

Compte tenu des propriétés pharmacologiques, des interactions et des effets indésirables du danazol, une attention particulière doit être portée aux patients présentant :

· une atteinte hépatique ;

· une maladie rénale ;

· une hypertension ou une autre maladie cardiovasculaire ;

· tout état pouvant être aggravé par une rétention hydrosodée ;

· un diabète ;

· une polyglobulie ;

· une épilepsie ;

· une dyslipidémie ;

· des manifestations physiques virilisantes marquées lors de traitements stéroïdiens antérieurs ;

· un état migraineux.

Des contrôles biologiques périodiques de la fonction hépatique, de la numération formule sanguine et des plaquettes sont à prévoir ainsi qu'une échographie hépatique et splénique bi-annuelle pour tout traitement dépassant 6 mois ou pour les traitements répétés.

Dans tous les cas, la dose minimale efficace du danazol devra être recherchée (voir rubrique 4.2).

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

L'attention des sportifs doit être attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors de contrôles antidopage.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Associations déconseillées

· Antidiabétiques (insuline, sulfamides hypoglycémiants) : effet diabétogène du danazol. Si l'association ne peut être évitée, prévenir le patient et renforcer l'autosurveillance glycémique. Adapter éventuellement la posologie de l'antidiabétique pendant le traitement par le danazol et après son arrêt.

· Statines : le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est augmenté lors de l’administration concomitante de danazol et de statines métabolisées par le cytochrome CYP3A4. L’administration concomitante de danazol et de simvastatine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

· Carbamazépine : augmentation des taux plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage. Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine.

· Antivitamine K : augmentation du risque hémorragique par effet direct sur la coagulation et/ou le système fibrinolytique. Contrôler plus fréquemment le taux de prothrombine et surveiller l'INR. Adapter la posologie de l'antivitamine K pendant et après l'arrêt du danazol.

· Ciclosporine et tacrolimus : augmentation des concentrations sanguines de la ciclosporine et du tacrolimus par inhibition de leur métabolisme hépatique.

· Dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur et adaptation de sa posologie pendant l'association et après son arrêt, avec contrôle de la fonction rénale.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer traitées par DANATROL doivent utiliser une méthode de contraception non hormonale efficace.

Grossesse

L'utilisation du danazol en traitement prolongé à partir de 8 semaines d'aménorrhée est contre-indiquée.

En effet, du fait des propriétés androgéniques du danazol, des cas de virilisation du foetus féminin sont décrits pour des expositions intra-utérines le plus souvent à partir de la fin de la 8e semaine d'aménorrhée et pour une durée de traitement prolongée. Rien de particulier n'a été décrit lors d'administrations brèves, ni lors d'administrations chez le foetus de sexe masculin.

En conséquence, si une grossesse débute pendant le traitement, celui-ci devra être arrêté.

En cas d'exposition fortuite en cours de grossesse, une surveillance échographique orientée sur les organes génitaux externes est recommandée.

Allaitement

Le danazol étant potentiellement virilisant pour l'enfant allaité, son utilisation pendant l’allaitement est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) : soit le traitement soit l'allaitement devront être arrêtés.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Sans objet.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Affections hématologiques et du système lymphatique

· Rares : thrombocytémie, polyglobulie ou au contraire leucopénie et thrombocytopénie.

· Très rares : hyperéosinophilie, péliose splénique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

· Augmentation de la résistance à l'insuline et intolérance au glucose.

· Fréquent : augmentation de l'appétit.

· Rare : rétention hydrosodée.

Affections psychiatriques

· Fréquentes : labilité émotionnelle, anxiété, humeur dépressive, nervosité, modification de la libido.

Affections du système nerveux

· Fréquentes : céphalées, fasciculation.

· Rares : étourdissements, hypertension intracrânienne bénigne.

· Très rares : aggravation d'épilepsie, syndrome du canal carpien.

Affections oculaires

· Rares : troubles visuels.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

· Rares : vertiges.

Affections cardiaques

· Rares : palpitations, tachycardie et infarctus du myocarde.

Affections vasculaires

· Fréquentes : bouffées de chaleur.

· Rares : hypertension, des effets thrombotiques ont aussi été observés, incluant thrombose veineuse profonde et thrombose artérielle.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

· Fréquentes : modification du timbre de la voix.

· Très rares : pneumopathie interstitielle.

Affections gastro-intestinales

· Fréquentes : nausées, pancréatites.

· Rares : dyspepsies.

Affections hépatobiliaires

· Peu fréquentes : ictère cholestatique.

· Rares : adénomes hépatiques.

· Très rares : tumeurs hépatiques malignes et pélioses hépatiques observées lors de traitements au long cours.

· Fréquence indéterminée : atteinte hépatocellulaire, atteinte hépatique mixte, insuffisance hépatique, hyperplasie nodulaire focale hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

· Fréquentes : prurit, éruptions maculopapuleuses, pétéchiales, purpuriques avec ou sans fièvre, œdème facial, réaction de photosensibilité, acné, séborrhée, hirsutisme, chute de cheveux.

· Très rares : érythème polymorphe.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

· Fréquentes : Myalgies avec parfois élévation des taux de créatine phosphokinase (CPK), arthralgies.

Affections du rein et des voies urinaires

· Très rares : hématurie en cas d'utilisation prolongée dans l'angioedème héréditaire.

Affections des organes de reproduction et du sein

· Fréquentes : troubles du cycle menstruel, hémorragies intermenstruelles, aménorrhées, sécheresse vaginale, irritation vaginale.

· Peu fréquentes : diminution du volume des seins.

· Rares : hypertrophie clitoridienne, trouble de la spermatogenèse.

Troubles généraux

· Rares : asthénie.

Investigations

· Une élévation du glucagon plasmatique, une augmentation du LDL cholestérol, une diminution du HDL cholestérol affectant toutes les sous-fractions et une diminution des apolipoprotéines AI et AII ont été rapportées.

· Une induction de l'acide aminolévulinique (ALA) synthétase hépatique.

· Une réduction de la TBG et de la T4 avec augmentation de la T3 mais sans modification de la TSH ou de l'index de thyroxine libre (FTI).

· Fréquentes : prise de poids, augmentation isolée des taux de transaminases sériques.

· Rares : Augmentation des globules rouges et des plaquettes ou diminution des globules blancs et des plaquettes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Il est peu probable qu'un surdosage aigu donne une réaction sévère immédiate. Néanmoins, la résorption du médicament sera réduite par du charbon activé et le patient devra être mis sous observation au cas où des réactions retardées surviendraient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Autres hormones sexuelles et modulateurs de la fonction génitale, code ATC : G03XA01.

Le danazol, principe actif de DANATROL 200 mg, gélule, dérivé synthétique isoxazole de l'éthistérone, est une substance antigonadotrope ayant une activité androgénique et anabolisante modérée et dénuée de propriétés estrogéniques et progestatives.

Il inhibe la synthèse et la libération des gonadotrophines hypophysaires (FSH et LH) ; ceci entraîne un freinage de l'activité ovarienne avec suppression de l'ovulation, atrophie de l'endomètre et hypoestrogénie. L'aménorrhée obtenue et l'effet atrophique du DANATROL 200 mg, gélule sont utilisés dans le traitement de l'endométriose.

Au cours de l'œdème angioneurotique héréditaire, le danazol entraîne une augmentation de l'inhibiteur de la C1 estérase.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption

Demi-vie d'absorption après la prise orale d'une dose unique de 400 mg de danazol : 1 h 30. La concentration maximale sanguine après absorption unique d'une dose de 400 mg est obtenue en 2 heures.

Distribution

Demi-vie plasmatique moyenne du danazol : elle a été établie à 4 h 40 mais elle a été trouvée plus longue chez certaines patientes.

Des concentrations plasmatiques stables sont atteintes entre le 7e et le 14e jour du traitement suivant la dose administrée.

Les concentrations tissulaires du danazol retrouvées chez l'animal (rat et singe) à l'aide d'un marquage au C14 sont, au niveau de l'hypothalamus et des organes génitaux, équivalentes aux taux plasmatiques.

Aucune accumulation du produit dans l'organisme n'a pu être relevée, même dans les traitements au long cours et à l'arrêt du traitement, les taux plasmatiques du danazol décroissent rapidement. En 3 jours, 50 % d'une dose unique prise oralement sont éliminés par voie urinaire et 36 % par voie digestive.

Elimination

Le danazol est métabolisé au niveau du foie. Le principal métabolite est le 2-hydroxyméthyl éthistérone que l'on retrouve dans l'urine sous forme libre glycuroconjuguée ou sulfoconjuguée. De faibles quantités d'éthistérone sont mises en évidence dans l'urine et le plasma.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Amidon de maïs, lactose, talc, stéarate de magnésium.

Composition de l'enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172) et oxyde de fer rouge (E172).

Encre d’impression noire : gomme laque, oxyde de fer noire (E172), propylène glycol, hydroxyde d’ammonium 28% ou gomme laque, propylène glycol, solution concentrée d’ammoniaque, hydroxyde de potassium, oxyde de fer noir (E172).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

40 ou 100 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82, AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 323 010 8 9 : 40 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 323 011 4 0 : 100 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.


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