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BECLOMETASONE/FORMOTEROL VIATRIS 100/6 microgrammes/dose, solution pour inhalation en flacon pressurisé - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 27/10/2023
BECLOMETASONE/FORMOTEROL VIATRIS 100/6 microgrammes/dose, solution pour inhalation en flacon pressurisé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Chaque dose mesurée (en sortie du flacon pressurisé) contient :
100 microgrammes de dipropionate de béclométasone et 6 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté.
Equivalant à une dose délivrée (au travers de l’embout buccal) de 84,6 microgrammes de dipropionate de béclométasone et 5,0 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté.
Excipient à effet notoire :
Ce médicament contient 6,9 mg d’alcool (éthanol anhydre) par pression en sortie du flacon pressurisé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution pour inhalation en flacon pressurisé.
Solution incolore à jaunâtre.
4.1. Indications thérapeutiques
BECLOMETASONE/FORMOTEROL VIATRIS 100/6 microgrammes/dose, solution pour inhalation en flacon pressurisé est indiqué en traitement continu de l'asthme, dans les situations où l'administration par voie inhalée d'un médicament associant un corticoïde et un bronchodilatateur bêta‑2 agoniste de longue durée d'action est justifiée :
· chez les patients insuffisamment contrôlés par une corticothérapie inhalée et la prise d'un bronchodilatateur bêta‑2 agoniste de courte durée d'action par voie inhalée « à la demande ».
ou
· chez les patients contrôlés par l'administration d'une corticothérapie inhalée associée à un bêta‑2 agoniste de longue durée d'action par voie inhalée.
Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)
Traitement symptomatique des patients présentant une BPCO sévère (VEMS < 50 % de la valeur théorique) et des antécédents d’exacerbations répétées, et chez qui des symptômes respiratoires significatifs persistent malgré un traitement régulier par bronchodilatateur à action prolongée
4.2. Posologie et mode d'administration
ASTHME
BECLOMETASONE/FORMOTEROL VIATRIS ne doit pas être utilisé en première intention pour l'initiation d'un traitement de l'asthme. La posologie des deux substances actives de BECLOMETASONE/FORMOTEROL VIATRIS est individuelle et doit être ajustée en fonction de la sévérité de la maladie. Que ce soit à l'initiation ou pendant les phases d'adaptation du traitement, si le dosage disponible de l'association fixe ne permet pas d'ajuster la posologie de chacun des principes actifs en fonction de l'état clinique du patient, bêta‑2 agonistes et corticostéroïdes devront être administrés individuellement.
Le dipropionate de béclométasone contenu dans BECLOMETASONE/FORMOTEROL VIATRIS se caractérise par une distribution de particules de taille extrafine ce qui conduit à une activité locale plus importante qu'avec une formulation de dipropionate de béclométasone « non-extrafine » (100 microgrammes de dipropionate de béclométasone en formulation « extrafine » contenus dans BECLOMETASONE/FORMOTEROL VIATRIS sont équivalents à 250 microgrammes de dipropionate de béclométasone dans une formulation non‑extrafine). Ainsi, la dose quotidienne totale de dipropionate de béclométasone administrée par BECLOMETASONE/FORMOTEROL VIATRIS devrait être inférieure à celle administrée avec une formulation non‑extrafine.
En cas de transfert d'un patient d'une formulation de dipropionate de béclométasone non‑extrafine à un traitement par BECLOMETASONE/FORMOTEROL VIATRIS, il convient d’en tenir compte et de réduire la dose de dipropionate de béclométasone pour l'ajuster en fonction de l'état clinique du patient.
Il existe deux modalités d’administration thérapeutiques :
A. BECLOMETASONE/FORMOTEROL VIATRIS est utilisé en traitement continu de fond et un bronchodilatateur d’action rapide est utilisé séparément pour soulager les symptômes d’asthme.
B. BECLOMETASONE/FORMOTEROL VIATRIS est utilisé à la fois en traitement continu de fond et, en cas de besoin, pour soulager les symptômes d’asthme.
A. Traitement continu de fond
Il convient d’informer les patients qu’ils doivent avoir en permanence à leur disposition un bronchodilatateur d’action rapide en traitement de secours pour traiter les symptômes aigus d’asthme.
Posologies recommandées chez l'adulte âgé de 18 ans et plus :
Une à deux inhalations deux fois par jour.
La dose journalière maximale est de 4 inhalations par jour.
B. Traitement continu de fond et, en cas de besoin, pour soulager les symptômes d’asthme
Les patients prennent quotidiennement BECLOMETASONE/FORMOTEROL VIATRIS en traitement continu de fond et utilisent aussi BECLOMETASONE/FORMOTEROL VIATRIS en cas de besoin en réponse à la survenue des symptômes d’asthme. Il convient d’informer les patients qu’ils doivent avoir en permanence BECLOMETASONE/FORMOTEROL VIATRIS à leur disposition en traitement de secours.
L’utilisation de BECLOMETASONE/FORMOTEROL VIATRIS en traitement continu de fond et pour soulager les symptômes d’asthme sera envisagée notamment chez des patients :
· Ayant un contrôle insuffisant de l’asthme avec recours fréquent au traitement de secours.
· Ayant eu des antécédents d’exacerbations d’asthme ayant nécessité une intervention médicalisée.
Une surveillance médicale attentive des effets indésirables dose‑dépendants est nécessaire chez les patients consommant de façon fréquente des doses journalières élevées de BECLOMETASONE/FORMOTEROL VIATRIS pour soulager leurs symptômes d’asthme.
Posologies recommandées pour les adultes de 18 ans et plus :
La dose recommandée en traitement continu de fond est d’une inhalation deux fois par jour (une inhalation le matin et une inhalation le soir).
En cas de besoin, pour soulager les symptômes, les patients prendront une inhalation supplémentaire. Si les symptômes persistent après quelques minutes, l’inhalation sera renouvelée.
La dose maximale journalière est de 8 inhalations.
Il est fortement recommandé aux patients utilisant fréquemment leur traitement de secours de prendre un avis médical. Ils devront être réévalués et leur traitement de fond reconsidéré.
Posologies recommandées chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans :
La sécurité et l’efficacité de BECLOMETASONE/FORMOTEROL VIATRIS chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Les données disponibles sur l’utilisation de dipropionate de béclométasone et de formotérol fumarate chez l'enfant de 5 à 11 ans et l'adolescent de 12 à 17 ans sont décrites dans les rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation de posologie ne peut être faite.
Le médecin vérifiera régulièrement que le dosage prescrit de BECLOMETASONE/FORMOTEROL VIATRIS est adapté pour un traitement optimal du patient. Il convient de toujours rechercher la posologie minimale permettant d'obtenir le contrôle des symptômes. Lorsque celui-ci est obtenu avec la posologie minimale recommandée, l'administration d'un corticoïde seul pourra être envisagée comme étape suivante dans la recherche du traitement minimal efficace.
Les patients devront être informés de la nécessité de poursuivre le traitement par BECLOMETASONE/FORMOTEROL VIATRIS de façon quotidienne, même si la symptomatologie a régressé.
Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)
Posologie recommandée chez l’adulte à partir de 18 ans :
Deux inhalations deux fois par jour.
Populations particulières
Il n'y a pas lieu d'ajuster la posologie chez les sujets âgés. Il n'existe pas de donnée concernant l'emploi de BECLOMETASONE/FORMOTEROL VIATRIS en cas d'insuffisance hépatique ou rénale (voir rubrique 5.2).
Mode d’administration
Voie inhalée exclusivement.
Afin de s'assurer de l’administration correcte du médicament, il est utile que le médecin ou un autre professionnel de santé montre au patient comment utiliser l'inhalateur. L'utilisation adaptée du dispositif d'inhalation pressurisé est essentielle pour l'efficacité du traitement. Il convient d'informer le patient de la nécessité de lire attentivement la notice et de se conformer aux recommandations et modalités d'emploi qui y figurent.
Un compteur de doses sur le devant de l’inhalateur BECLOMETASONE/FORMOTEROL VIATRIS indique le nombre de doses restantes. A chaque utilisation du dispositif de 120 doses, une bouffée est libérée et le compteur décrémente une dose, mais la fenêtre du compteur de doses affiche le nombre de pulvérisations restantes dans l’inhalateur en unités de vingt (par ex., 120, 100, 80, etc.). Le patient doit être informé qu’en cas de chute de l’inhalateur, un décompte accidentel du compteur de doses peut survenir.
Tester l’inhalateur
Avant la première utilisation de l'inhalateur, le patient doit libérer préalablement trois bouffées dans le vide et, en cas de non-utilisation pendant 14 jours ou plus, le patient doit libérer préalablement une bouffée dans le vide afin de vérifier le bon fonctionnement du dispositif. Après avoir testé le dispositif pour la première fois, le patient doit s’assurer que le compteur de doses affiche 120 doses.
Dans la mesure du possible, les patients doivent se tenir debout ou en position assise à la verticale lors des inhalations.
Utilisation de l’inhalateur
1. Le patient doit retirer le capuchon protecteur de l'embout buccal et vérifier que ce dernier est propre, non poussiéreux et dénué de saleté ou de tout autre corps étranger.
2. Le patient doit expirer aussi lentement et aussi profondément que possible.
3. Le patient doit tenir la cartouche verticalement, orientée vers le haut, et serrer l'embout buccal entre les lèvres sans mordre l'embout buccal.
4. En même temps, le patient doit inspirer lentement et profondément par la bouche. Dès le début de l'inspiration, il doit appuyer sur le haut de l'inhalateur afin de libérer une bouffée.
5. Le patient doit retenir sa respiration aussi longtemps que possible et ensuite retirer l'inhalateur de la bouche et expirer lentement. Le patient ne doit pas expirer dans l'inhalateur.
Pour inhaler une bouffée supplémentaire, le patient doit maintenir l'inhalateur en position verticale pendant environ 30 secondes et répéter les étapes 2 à 5.
IMPORTANT : Ne pas effectuer les étapes 2 à 5 trop rapidement.
Après l'emploi, le patient doit remettre le capuchon protecteur et vérifier le compteur de doses.
Il est conseillé aux patients de se procurer un nouvel inhalateur lorsque le compteur de doses n’affiche plus que 20 doses. L’inhalateur ne doit plus être utilisé lorsque le compteur affiche 0 car les bouffées restantes dans le dispositif peuvent ne pas délivrer la dose complète de traitement.
Si un nuage sort de l'inhalateur ou de chaque côté de la bouche au cours de l'administration du produit, l'inhalation devra être recommencée à partir de l'étape 2.
Chez les patients présentant une faiblesse de préhension, la manipulation de l'appareil peut être facilitée en tenant l'inhalateur à deux mains. Dans ce cas, il faut placer les index sur le haut de la cartouche de l'inhalateur et les deux pouces à la base de l'inhalateur.
Les patients doivent se rincer la bouche ou se gargariser à l'eau ou encore se brosser les dents après l'inhalation (voir rubrique 4.4).
Nettoyage
Se conformer aux instructions de nettoyage délivrées dans la notice. Pour le nettoyage régulier de l'inhalateur, le capuchon sera retiré de l'embout buccal et l'extérieur et l'intérieur de l'embout buccal seront essuyés avec un chiffon sec. Ne jamais enlever la cartouche de l’inhalateur et ne pas rincer à l'eau ou appliquer tout autre liquide pour nettoyer l'embout buccal.
Chez les patients ayant des difficultés à coordonner la pression sur le flacon avec l'inspiration de l'aérosol délivré, la chambre d'inhalation AeroChamber Plus peut être utilisée pour l'administration du produit. Les instructions pour l'utilisation adaptée et l'entretien de la chambre d'inhalation pourront être dispensées par le médecin, pharmacien, ou infirmière. Ils pourront ainsi s'assurer que le patient manipule convenablement le dispositif en exerçant une inspiration longue et profonde à travers la chambre d'inhalation dès le déclenchement du système pour une diffusion optimale du produit dans le poumon à l'aide de l'AeroChamber Plus.
Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
BECLOMETASONE/FORMOTEROL VIATRIS doit être administré avec précaution (éventuellement sous surveillance) chez les patients présentant les pathologies suivantes : arythmies cardiaques, en particulier bloc auriculo‑ventriculaire du troisième degré et tachyarythmies (rythme cardiaque accéléré et/ou irrégulier), sténose aortique sous‑valvulaire idiopathique, cardiomyopathie obstructive hypertrophique, cardiopathie sévère, en particulier infarctus du myocarde à la phase aiguë, cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque congestive, vasculopathie oblitérante, en particulier artériosclérose, hypertension artérielle et anévrisme.
La prudence est également requise chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QTc, authentifié ou suspecté, qu'il soit congénital ou iatrogène (QTc > 0,44 seconde). Le formotérol lui‑même peut induire un allongement de l'intervalle QTc.
La prudence est également recommandée en cas d'utilisation de BECLOMETASONE/FORMOTEROL VIATRIS chez les patients présentant une thyréotoxicose, un diabète, un phéochromocytome et une hypokaliémie non traitée.
Une hypokaliémie pouvant entraîner des conséquences graves peut être observée lors d'un traitement par bêta‑2 agoniste. En cas d'asthme sévère la vigilance est requise car l’hypoxie peut potentialiser cet effet. L'administration concomitante de bêta‑2 agonistes avec des médicaments ayant un effet hypokaliémiant ou pouvant potentialiser cet effet comme les dérivés xanthiques, les corticoïdes ou les diurétiques peut induire une augmentation du risque d'hypokaliémie (voir rubrique 4.5). La prudence est particulièrement recommandée en cas d'asthme instable pour lequel la prise des médicaments bronchodilatateurs utilisés « à la demande » est importante et variable au cours de la journée. Il peut être recommandé de surveiller la kaliémie dans ces situations.
L'administration de formotérol peut provoquer une augmentation de la glycémie. Des contrôles supplémentaires de la glycémie peuvent donc être justifiés chez des patients diabétiques.
En cas d'anesthésie programmée avec des anesthésiques halogénés, l'administration de BECLOMETASONE/FORMOTEROL VIATRIS devra être interrompue au moins 12 heures avant le début de l'anesthésie, en raison du risque d'arythmies.
BECLOMETASONE/FORMOTEROL VIATRIS doit être utilisé avec prudence en cas de tuberculose pulmonaire évolutive ou quiescente et d'infection fongique ou virale des voies respiratoires.
Il est recommandé de ne pas arrêter brutalement un traitement par BECLOMETASONE/ FORMOTEROL VIATRIS.
Si le contrôle des symptômes reste insuffisant à la suite du traitement il est nécessaire de solliciter l’attention d’un médecin. Une augmentation de la consommation de bronchodilatateurs utilisés pour soulager les symptômes aigus d’asthme indique une aggravation de l’asthme qui doit conduire à la réévaluation de la conduite thérapeutique. Une détérioration soudaine ou progressive du contrôle des symptômes d'asthme ou de BPCO nécessite un avis médical urgent car elle peut annoncer une évolution vers un état clinique grave engageant le pronostic vital. Il conviendra alors d'envisager une augmentation de la corticothérapie (avec par exemple une cure de corticoïdes par voie inhalée ou orale) ou une antibiothérapie en cas d'infection.
Le traitement par BECLOMETASONE/FORMOTEROL VIATRIS ne doit pas être instauré pendant une exacerbation ou pendant une aggravation significative ou une déstabilisation aiguë de l'asthme. Des événements indésirables graves liés à l'asthme ainsi que des exacerbations sont possibles pendant le traitement par BECLOMETASONE/FORMOTEROL VIATRIS. Le patient devra être informé que si les symptômes d'asthme restent insuffisamment contrôlés ou s'aggravent après la mise en route du traitement par BECLOMETASONE/FORMOTEROL VIATRIS, le traitement doit être poursuivi mais un avis médical est requis dès que possible.
Un bronchospasme paradoxal peut survenir, se manifestant par une augmentation immédiate du sifflement bronchique et de la respiration après l'inhalation de ce médicament. Cela doit être traité immédiatement à l’aide d’un bronchodilatateur d’action rapide. BECLOMETASONE/FORMOTEROL VIATRIS doit être arrêté immédiatement, le patient évalué et un autre traitement instauré si nécessaire.
BECLOMETASONE/FORMOTEROL VIATRIS ne doit pas être utilisé en traitement de première intention de l'asthme.
Pour le traitement de crises d’asthme aiguës, le patient doit disposer constamment d’un bronchodilatateur d’action rapide, c’est‑à‑dire soit BECLOMETASONE/FORMOTEROL VIATRIS pour les patients qui l’utilisent à la fois en traitement de fond et pour soulager les symptômes d’asthme, soit un bronchodilatateur d’action rapide distinct (pour les patients qui utilisent BECLOMETASONE/ FORMOTEROL VIATRIS uniquement en traitement de fond).
Il convient de rappeler aux patients de prendre BECLOMETASONE/FORMOTEROL VIATRIS quotidiennement, conformément à la prescription médicale, même en l’absence de symptômes. La prise de BECLOMETASONE/FORMOTEROL VIATRIS « à la demande » ne doit s’envisager qu’en réponse à la survenue de symptômes d’asthme dans le but de les soulager, mais elle ne doit pas correspondre à une utilisation préventive systématique telle que pour la prévention de l’asthme d’effort. Pour une telle utilisation, il convient d’avoir recours à un bronchodilatateur d’action rapide seul.
Une fois les symptômes d'asthme contrôlés, les doses de BECLOMETASONE/FORMOTEROL VIATRIS seront progressivement diminuées sous surveillance régulière. La dose minimale efficace de BECLOMETASONE/FORMOTEROL VIATRIS devra être utilisée (voir aussi rubrique 4.2).
Les corticoïdes inhalés peuvent induire des effets systémiques, lorsqu'ils sont utilisés pendant longtemps à fortes doses. Ces effets sont beaucoup plus rares avec un traitement administré par voie inhalée que par voie orale. Les effets systémiques possibles sont les suivants : syndrome de Cushing, symptômes cushingoïdes, freination surrénalienne, diminution de la densité minérale osseuse, retard de croissance chez les enfants et adolescents, cataracte et glaucome et plus rarement des troubles psychologiques ou du comportement incluant hyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil, anxiété, syndrome dépressif ou comportement agressif (notamment chez l’enfant).
Par conséquent, il est important d'examiner régulièrement le patient et de réduire la dose de corticoïde inhalé jusqu'à la dose minimale efficace pour le traitement de l'asthme.
Les données de pharmacocinétique en dose unique (voir rubrique 5.2) ont démontré que l’utilisation de dipropionate de béclométasone/formotérol fumarate avec la chambre d'inhalation AeroChamber Plus par rapport à l'inhalateur standard n’augmente pas l’exposition systémique totale au formotérol et réduit l’exposition systémique au 17‑monopropionate de béclométasone, tandis qu’il y a une augmentation du dipropionate de béclométasone sous sa forme inchangée qui atteint la circulation systémique à partir des poumons. Cependant, étant donné que l'exposition systémique totale du dipropionate de béclometasone et de son métabolite actif reste inchangée, il n'est pas attendu de risque accru d'effets systémiques avec l'utilisation de dipropionate de béclométasone/formotérol fumarate avec la chambre d'inhalation AeroChamber Plus.
L'administration au long cours de corticoïdes par voie inhalée à forte dose peut provoquer une freination surrénalienne, voire une insuffisance surrénalienne aiguë. Le risque est particulièrement élevé chez les enfants de moins de 16 ans recevant des doses de dipropionate de béclométasone supérieures aux doses préconisées. Les situations favorisant l'insuffisance surrénalienne aiguë sont notamment les suivantes : traumatisme, intervention chirurgicale, infection ou diminution trop rapide de la posologie. Les symptômes sont habituellement atypiques pouvant consister en une anorexie, des douleurs abdominales, une perte de poids, une fatigue, des céphalées, des nausées, des vomissements, une hypotension, des troubles de la conscience, une hypoglycémie et des convulsions. Il faut envisager une corticothérapie de supplémentations par voie systémique couvrant la durée de la période de stress ou en cas d'intervention programmée.
Il convient de rester prudent lors du remplacement d'un traitement préalable par BECLOMETASONE/FORMOTEROL VIATRIS, notamment si un risque de freination surrénalienne par le traitement précédent est pressenti.
La freination des fonctions surrénaliennes peut persister assez longtemps chez les patients passant d’une corticothérapie orale à une corticothérapie inhalée. Les patients ayant nécessité une corticothérapie à forte dose en urgence par le passé ou ayant reçu un traitement prolongé par des corticoïdes inhalés à forte dose sont également exposés à ce risque. Il conviendra donc d'évoquer le risque d'insuffisance surrénalienne persistante en cas de stress ou d'intervention programmée et envisager une corticothérapie de supplémentation dans ces situations. Un avis spécialisé peut être requis avant toute intervention en cas de freination majeure.
Pneumonie chez les patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)
Une augmentation de l’incidence des cas de pneumonie, ayant ou non nécessité une hospitalisation, a été observée chez les patients présentant une BPCO et recevant une corticothérapie inhalée. Bien que cela ne soit pas formellement démontré dans toutes les études cliniques disponibles, ce risque semble augmenter avec la dose de corticoïde administré. Les données disponibles ne permettent pas de considérer que le niveau du risque de survenue de pneumonie varie en fonction du corticostéroïde inhalé utilisé. Il convient de rester vigilant chez les patients présentant une BPCO, les symptômes de pneumonie pouvant s'apparenter aux manifestations cliniques d'une exacerbation de BPCO. Le tabagisme, un âge avancé, un faible indice de masse corporelle (IMC) ainsi que la sévérité de la BPCO sont des facteurs de risques de survenue de pneumonie.
Les patients devront se rincer la bouche ou se gargariser avec de l'eau ou encore se brosser les dents après l'inhalation de la dose prescrite, afin de réduire le risque de candidose oropharyngée.
BECLOMETASONE/FORMOTEROL VIATRIS contient 7 mg d’alcool (éthanol) par bouffée (58,14 mg). La dose de 58,14 mg contenue dans ce médicament équivaut à moins de 174 mg (0,22 ml) de bière ou 58 mg (0,07 ml) de vin. Cette faible quantité d’alcool dans ce médicament ne porte pas à conséquence pour le patient.
Troubles visuels
Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d'une corticothérapie par voie systémique ou locale. En cas de vision floue ou d'apparition de tout autre symptôme visuel apparaissant au cours d'une corticothérapie, un examen ophtalmologique est requis à la recherche notamment d'une cataracte, d'un glaucome, ou d'une lésion plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreuse centrale, décrits avec l'administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions pharmacocinétiques
Le dipropionate de béclométasone est très rapidement métabolisé par des enzymes estérases.
Le métabolisme de la béclométasone est moins dépendant du CYP3A que celui de certains autres corticostéroïdes, et les interactions sont en général peu probables ; néanmoins, en cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A (p. ex. ritonavir, cobicistat), la possibilité d’effets systémiques ne peut pas être exclue et il est donc conseillé d’être prudent et d’appliquer une surveillance adéquate en cas d’utilisation de ces agents.
Interactions pharmacodynamiques
L'usage des bêta‑bloquants (y compris sous forme de collyre) doit être évité chez les sujets asthmatiques. En cas d'utilisation impérative de bêta‑bloquants, l'effet du formotérol peut être diminué, voire inhibé.
A l'inverse, l'utilisation concomitante d'autres produits bêta‑adrénergiques peut entraîner un effet additif. Il convient donc de rester prudent lors de la prescription simultanée de formotérol et de théophylline ou d'autres médicaments bêta‑adrénergiques.
Un traitement concomitant par la quinidine, le disopyramide, le procaïnamide, les phénothiazines, les antihistaminiques, les inhibiteurs de la monoamine‑oxydase et les antidépresseurs tricycliques peut provoquer un allongement de l'intervalle QTc et augmenter le risque d'arythmie ventriculaire.
En outre, la L‑dopa, la L‑thyroxine, l'ocytocine et l'alcool peuvent perturber la tolérance cardiaque des bêta2‑sympathomimétiques.
Un traitement concomitant par des inhibiteurs de la monoamine‑oxydase ou par des médicaments dotés de propriétés similaires, tels que furazolidone et procarbazine, peut provoquer des réactions hypertensives.
Chez les patients recevant en même temps une anesthésie par des hydrocarbures halogénés, le risque d'arythmie est augmenté.
Un traitement concomitant par des dérivés de la xanthine, des corticoïdes ou des diurétiques risque de potentialiser l'effet hypokaliémiant des agonistes des récepteurs bêta2 (voir rubrique 4.4). Chez les patients traités par des glycosides digitaliques, l'hypokaliémie peut augmenter le risque d'arythmie.
BECLOMETASONE/FORMOTEROL VIATRIS contient une petite quantité d'éthanol. Il y a un risque théorique d'interaction chez les patients particulièrement sensibles recevant du disulfirame ou du métronidazole.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Il n'y a pas de données ou de démonstration de la sécurité du gaz propulseur HFA‑134a chez la femme enceinte ou qui allaite. Toutefois, les études animales concernant l'effet du HFA‑134a sur la reproduction et le développement embryofœtal n'ont révélé aucun effet indésirable cliniquement notable.
Fertilité
Il n'existe pas de données humaines concernant la fertilité. Au cours des études conduites chez le rat, une dose élevée de dipropionate de béclométasone dans l’association administrée a été associée à une réduction de la fertilité chez les femelles et à une embryotoxicité (voir rubrique 5.3).
Grossesse
Il n'existe pas de données cliniques pertinentes concernant l'emploi de BECLOMETASONE/ FORMOTEROL VIATRIS chez la femme enceinte. Les études animales concernant l'association de dipropionate de béclométasone et de formotérol ont révélé une toxicité sur la reproduction après une exposition systémique élevée (voir rubrique 5.3 Données de sécurité préclinique) du fait de l'effet tocolytique des bêta2‑sympathomimétiques, la prudence est requise dans la période précédant l'accouchement. L'utilisation du formotérol est déconseillée pendant la grossesse et surtout en fin de grossesse ou pendant le travail, sauf en l'absence d'alternative dont la sécurité est bien établie.
BECLOMETASONE/FORMOTEROL VIATRIS ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les bénéfices escomptés l'emportent sur les risques potentiels.
Allaitement
Il n'existe pas de données cliniques pertinentes concernant l'emploi de BECLOMETASONE/ FORMOTEROL VIATRIS chez la femme qui allaite.
Bien qu'il n'y ait pas de données recueillies chez l'animal, il est probable que le dipropionate de béclométasone, comme les autres corticoïdes, soit sécrété dans le lait.
Le passage du formotérol dans le lait humain n'est pas connu, mais sa présence a été décelée chez l'animal pendant l'allaitement.
Il ne faut donc envisager l'administration de BECLOMETASONE/FORMOTEROL VIATRIS à des femmes qui allaitent que si les bénéfices escomptés l'emportent sur les risques potentiels.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
La présence du dipropionate de béclométasone et du fumarate de formotérol dihydraté dans BECLOMETASONE/FORMOTEROL VIATRIS peut entraîner des effets indésirables dont la nature et la sévérité sont identiques à celles des effets indésirables de chacun des deux principes actifs. L'administration concomitante des deux principes actifs n'entraîne pas la survenue d'événements indésirables spécifiques.
Les effets indésirables observés sous traitement par une association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol et en monothérapie sont indiqués ci‑après. Ils sont classés par systèmes d’organes.
La définition des fréquences de survenue est la suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (≤ 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Les données obtenues concernant les réactions indésirables fréquentes et peu fréquentes sont issues des essais cliniques conduits chez des patients asthmatiques et chez des patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive.
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Classe de systèmes d'organes |
Réaction indésirable |
Fréquence |
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Infections et infestations |
Pharyngite, candidose orale, pneumonie* (chez les patients atteints de BPCO) |
Fréquent |
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Syndrome grippal, infection fongique buccale, candidose oropharyngée, candidose œsophagienne, candidose vulvovaginale, gastro‑entérite, sinusite, rhinite |
Peu fréquent |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
Granulopénie |
Peu fréquent |
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Thrombopénie |
Très rare |
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Affections du système immunitaire |
Dermatite allergique |
Peu fréquent |
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Réactions d'hypersensibilité, y compris érythème et œdème des lèvres, du visage, des yeux et du pharynx |
Très rare |
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Affections endocriniennes |
Insuffisance surrénalienne |
Très rare |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Hypokaliémie, hyperglycémie |
Peu fréquent |
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Affections psychiatriques |
Agitation |
Peu fréquent |
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Hyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil, anxiété, syndrome dépressif, comportement agressif, trouble du comportement (notamment chez l’enfant) |
Fréquence indéterminée |
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Affections du système nerveux |
Céphalées |
Fréquent |
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Tremblement, sensations vertigineuses |
Peu fréquent |
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Affections oculaires |
Glaucome, cataracte |
Très rare |
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Vision floue (voir rubrique 4.4) |
Fréquence indéterminée |
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Affections de l'oreille et du labyrinthe |
Inflammation des trompes d'Eustache |
Peu fréquent |
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Affections cardiaques |
Palpitations ; allongement de l'intervalle QT corrigé à l’électrocardiogramme ; modifications de l'ECG, tachycardie, tachyarythmie, fibrillation auriculaire* |
Peu fréquent |
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Extrasystoles ventriculaires, angine de poitrine |
Rare |
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Affections vasculaires |
Bouffées vasomotrices, flush |
Peu fréquent |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Dysphonie |
Fréquent |
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Toux productive ou non, irritation de la gorge, crise d’asthme |
Peu fréquent |
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Bronchospasme paradoxal |
Rare |
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Dyspnée, exacerbation de l’asthme |
Très rare |
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Affections gastro‑intestinales |
Diarrhée, sécheresse de la bouche, dyspepsie, dysphagie, sensation de brûlure des lèvres, nausées, dysgueusie |
Peu fréquent |
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Affections de la peau et du tissu sous‑cutané |
Prurit, rash, hyperhidrose, urticaire |
Peu fréquent |
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Œdème de Quincke |
Rare |
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Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif |
Contractures musculaires, myalgies |
Peu fréquent |
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Retard de croissance chez l'enfant et l'adolescent |
Très rare |
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Affections du rein et des voies urinaires |
Néphrite |
Rare |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Œdèmes périphériques |
Très rare |
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Investigations |
Augmentation du taux de protéine C réactive, augmentation du taux de plaquettes, augmentation du taux d'acides gras libres, augmentation de l'insulinémie, augmentation du taux sanguin de corps cétoniques, diminution de la cortisolémie* |
Peu fréquent |
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Augmentation de la pression artérielle, diminution de la pression artérielle |
Rare |
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Diminution de la densité osseuse |
Très rare |
* Un cas non grave de pneumonie liée au traitement par dipropionate de béclométasone/de formotérol fumarate a été rapporté au cours d’un essai clinique pivot conduit chez des patients atteints de BPCO. D’autres effets indésirables observés avec dipropionate de béclométasone/formotérol fumarate lors des essais cliniques conduits dans la BPCO ont été : diminution de la cortisolémie et fibrillation auriculaire.
Comme avec les autres traitements utilisés en inhalation, un bronchospasme paradoxal est possible (voir rubrique 4.4).
Parmi les effets indésirables observés, ceux qui sont typiques du formotérol sont les suivants : hypokaliémie, céphalées, tremblement, palpitations, toux, contractures musculaires et allongement de l'intervalle QTc.
Les effets indésirables spécifiques du dipropionate de béclométasone sont les suivants : mycoses buccales, candidose buccale, dysphonie et irritation de la gorge.
Un gargarisme ou rinçage de la bouche à l'eau et éventuellement un brossage des dents après l'utilisation du médicament permettent de diminuer le risque de dysphonie et de candidoses. Une candidose symptomatique peut être traitée par un antifongique topique, le traitement par dipropionate de béclométasone/formotérol fumarate étant poursuivi en même temps.
Les corticoïdes par voie inhalée (par exemple le dipropionate de béclométasone) peuvent avoir des effets systémiques, surtout en cas d'utilisation prolongée de doses fortes. Il peut s'agir des phénomènes suivants : freination surrénalienne, diminution de la densité minérale osseuse, retard de croissance chez l'enfant et l'adolescent, cataracte et glaucome (voir aussi rubrique 4.4).
Des réactions d'hypersensibilité telles que rash, urticaire, prurit, érythème et œdème des yeux, du visage, des lèvres et de la gorge ont également été notées.
Dans une étude sur 12 semaines menée chez des patients adolescents asthmatiques, le profil de sécurité du dipropionate de béclométasone et du formotérol n'était pas différent de celui du dipropionate de béclometasone seul.
Le dipropionate de béclométasone et fumarate de formotérol 50/6 microgrammes par dose, formulation expérimentale pédiatrique de dipropionate de béclométasone et fumarate de formotérol, administré chez des enfants asthmatiques âgés de 5 à 11 ans pendant une période de traitement de 12 semaines, a montré un profil de sécurité similaire à l’association libre de formotérol et de dipropionate de béclométasone approuvés commercialisés.
Cependant, la même formulation pédiatrique de dipropionate de béclométasone et fumarate de formotérol 50/6 microgrammes administrée chez des enfants asthmatiques âgés de 5 à 11 ans pendant 2 semaines n'a pas démontré de non‑infériorité par apport à l'association libre de formotérol et diproponiate de béclométasone commercialisés administrés séparément, en termes de taux de croissance de la partie inférieure de la jambe.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr
Des doses cumulées allant jusqu'à 12 bouffées de dipropionate de béclométasone/formotérol fumarate par voie inhalée (soit au total 1 200 microgrammes de dipropionate de béclométasone et 72 microgrammes de formotérol) administrées lors d'études chez les asthmatiques n'ont pas révélé d'effets perturbant sur les fonctions vitales et n'ont pas entrainé d'effets indésirables ni sévères ni graves.
Un surdosage en formotérol peut engendrer les effets spécifiques des agonistes bêta2 adrénergiques : nausées, vomissements, céphalées, tremblement, somnolence, palpitations, tachycardie, arythmies ventriculaires, allongement de l'intervalle QTc, acidose métabolique, hypokaliémie, hyperglycémie.
En cas de surdosage en formotérol, des mesures thérapeutiques adaptées et un traitement symptomatique sont recommandés. Les cas présentant des signes de gravité devront être hospitalisés. Le recours à des bêta‑bloquants cardiosélectifs pourra être envisagé, mais avec une grande réserve compte tenu du risque de bronchospasme induit par les bêta‑bloquants. Une surveillance de la kaliémie est requise.
L'inhalation aiguë de doses de dipropionate de béclométasone supérieures aux doses recommandées peut provoquer une freination surrénalienne. Il n'y a pas lieu d'entreprendre un traitement spécifique, le retour à la normale de la fonction surrénalienne étant obtenu spontanément en quelques jours comme en témoignent les dosages plasmatiques du cortisol. Le traitement devra être poursuivi aux doses adaptées pour le contrôle de l'asthme.
Le surdosage chronique en dipropionate de béclométasone inhalé expose au risque de freination surrénalienne (voir rubrique 4.4). Une surveillance des fonctions surrénaliennes peut être nécessaire. Le traitement devra être poursuivi à la dose adaptée pour le contrôle de l'asthme.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques
BECLOMETASONE/FORMOTEROL VIATRIS contient du dipropionate de béclométasone et du formotérol, principes actifs dont les mécanismes d'action sont différents. Comme avec les autres médicaments par voie inhalée associant un corticoïde et un agoniste bêta2, les effets additifs des deux principes actifs sont observés sur la réduction des exacerbations d'asthme.
Dipropionate de béclométasone
Aux doses recommandées, le dipropionate de béclométasone inhalé exerce un effet anti‑inflammatoire glucocorticoïde au niveau pulmonaire, ayant pour effet la réduction des symptômes et exacerbations de l'asthme avec des effets indésirables moindres qu'avec les corticoïdes par voie systémique.
Formotérol
Le formotérol est un agoniste bêta2‑adrénergique sélectif qui induit une relaxation des muscles lisses bronchiques en cas de bronchoconstriction. L'effet bronchodilatateur apparaît rapidement, en l'espace de 1 à 3 minutes après l'inhalation, et il persiste 12 heures après l'inhalation d'une dose unique.
ASTHME
Efficacité clinique de dipropionate de béclométasone/formotérol fumarate en traitement continu de fond
Dans les essais cliniques menés chez des adultes, l'association de formotérol et de dipropionate de béclométasone a amélioré les symptômes d'asthme et la fonction respiratoire et a réduit les exacerbations.
Dans une étude menée pendant 24 semaines, l'effet de dipropionate de béclométasone/formotérol fumarate sur la fonction respiratoire a été au moins équivalent à celui de l'association de dipropionate de béclométasone et de formotérol administrés séparément et supérieur à celui du dipropionate de béclométasone utilisé seul.
Efficacité clinique de dipropionate de béclométasone/formotérol fumarate en traitement continu de fond et, en cas de besoin, pour soulager les symptômes d’asthme
Dans une étude de 48 semaines sur des groupes parallèles comportant 1 701 patients asthmatiques, l’efficacité de dipropionate de béclométasone/formotérol fumarate administré en traitement continu de fond (1 inhalation 2 fois par jour) et pour soulager les symptômes (jusqu’à 8 bouffées par jour au total) a été comparée à celle de dipropionate de béclométasone/formotérol fumarate en traitement continu de fond (1 inhalation 2 fois par jour) associé au salbutamol en traitement à la demande chez des patients adultes souffrant d’asthme non contrôlé modéré à sévère. Les résultats ont montré que dipropionate de béclométasone/formotérol fumarate en traitement de fond et pour soulager les symptômes prolongeait de manière significative la durée de temps écoulé jusqu’à la première exacerbation grave(*) par rapport au dipropionate de béclométasone/formotérol fumarate en traitement de fond associé au salbutamol à la demande (p< 0,001 pour les populations ITT et PP). Le taux d’exacerbations sévères d’asthme par patient et par an a été réduit de manière significative dans les groupes « traitement de fond et pour soulager les symptômes » comparé au groupe salbutamol : 0,1476 vs 0,2239 respectivement (réduction statistiquement significative : p < 0.001). Les patients du groupe dipropionate de béclométasone/formotérol fumarate « traitement de fond et pour soulager les symptômes » ont atteint une amélioration clinique significative dans le contrôle de l’asthme. Le nombre moyen d’inhalation / jour dans le traitement de secours et la proportion de patients ayant recours au traitement de secours ont diminué de manière similaire dans les deux groupes.
*NB Par exacerbations sévères on entend une détérioration de l’asthme nécessitant une hospitalisation ou un traitement aux urgences ou bien un recours aux corticoïdes par voie systémique pendant plus de 3 jours.
Dans une autre étude clinique, une dose unique de dipropionate de béclométasone/formotérol fumarate 100/6 microgrammes a exercé un effet bronchodilatateur rapide et a rapidement soulagé les symptômes de dyspnée, de manière similaire à celle du salbutamol 200 microgrammes/dose, lors d’une provocation par métacholine pour l’induction d’un bronchospasme chez des patients asthmatiques.
Population pédiatrique
Dans une étude sur 12 semaines menée chez des patients adolescents asthmatiques, l'association de dipropionate de béclométasone et de formotérol fumarate 100/6 microgrammes n'était pas supérieur au dipropionate de béclometasone seul, ni en termes de paramètres de la fonction pulmonaire (critère principal : variation du DEP matinal pré‑dose), de critères d'efficacité secondaires ou de mesures d’efficacité clinique.
L'effet bronchodilatateur d'une dose unique de dipropionate de béclométasone et de formotérol fumarate 50/6 microgrammes par dose, formulation expérimentale pédiatrique de dipropionate de béclométasone et fumarate de formotérol, administré avec la chambre d'inhalation AeroChamber Plus chez des enfants asthmatiques âgés de 5 à 11 ans, a été évalué comparativement à l'association libre de dipropionate de béclométasone et fumarate de formotérol commercialisés.
La non‑infériorité de dipropionate de béclométasone et de formotérol fumarate 50/6 par rapport à l'association libre a été démontrée en termes de VEMS moyen évalué pendant 12h après l'administration du matin, car la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95 % de la différence des moyennes ajustées était de ‑0,047 L, ce qui était supérieur à la limite de non‑infériorité prédéfinie de ‑0,1 L.
L’association de dipropionate de béclométasone et formotérol fumarate 50/6 microgrammes par dose formulation pédiatrique, administré avec l'AeroChamber Plus chez des enfants asthmatiques âgés de 5 à 11 ans pendant une période de traitement de 12 semaines, n'a pas démontré de supériorité en comparaison au dipropionate de béclométasone seul et a échoué à démontrer la non‑infériorité comparativement à l'association libre de dipropionate de béclométasone et fumarate de formotérol en termes de paramètres de la fonction pulmonaire (critère principal : variation du VEMS matinal pré‑dose).
BPCO
Deux essais de 48 semaines ont étudié les effets sur la fonction respiratoire et le taux des exacerbations (définies comme la mise en route d’une corticothérapie orale et/ou une d’une antibiothérapie et/ou une hospitalisation) chez des patients présentant une BPCO sévère (30 % < VEMS % < 50 %).
Une étude pivot a montré une amélioration significative de la fonction respiratoire (critère principal : VEMS pré‑dose) comparativement au formotérol seul après 12 semaines de traitement (différence moyenne ajustée entre dipropionate de béclométasone/formotérol fumarate et formotérol : 69 ml), ainsi qu’à chaque visite clinique durant la période totale de traitement (48 semaines). Cette étude a montré une diminution statistiquement significative du nombre moyen d’exacerbations par patient/année (taux d’exacerbation, autre critère principal) dans le groupe de patients traités par dipropionate de béclométasone/formotérol fumarate comparativement au formotérol (taux moyen ajusté de 0,80 comparativement à 1,12 dans le groupe formotérol, rapport ajusté 0,72, p < 0,001) sur 48 semaines de traitement sur un total de 1 199 patients présentant une BPCO sévère.
De plus, l’apparition de la première exacerbation était significativement retardée dans le groupe de patients traités par dipropionate de béclométasone/formotérol fumarate comparativement au formotérol. La supériorité du médicament princeps par rapport au formotérol en termes de taux d’exacerbations a également été mis en évidence dans les sous‑groupes de patients traités ou non par le bromure de tiotropium de façon concomitante (environ 50 % dans chaque bras).
L’autre étude pivot, une étude randomisée en 3 groupes parallèles incluant un total de 718 patients, a retrouvé une supériorité de dipropionate de béclométasone/formotérol fumarate par rapport au formotérol en termes de modification du VEMS mesuré avant administration de la dose à la fin du traitement (48 semaines), et a montré une non‑infériorité de dipropionate de béclométasone/formotérol fumarate par rapport à l’association fixe budésonide/ formotérol sur le même paramètre.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Dans une étude pharmacocinétique menée chez des sujets sains traités par une dose unique de l'association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol fumarate (4 bouffées de 100/6 microgrammes) ou par une dose unique de dipropionate de béclométasone CFC (4 bouffées de 250 microgrammes) et de formotérol HFA (4 bouffées de 6 microgrammes), l'ASC du principal métabolite actif du dipropionate de béclométasone (17‑monopropionate de béclométasone) et sa concentration plasmatique maximale ont été réduites de 35 % et 19 % respectivement, avec l'association fixe, comparativement à la formulation non extrafine de dipropionate de béclométasone CFC ; par contre, la vitesse d'absorption était plus rapide (0,5 heure contre 2 heures) avec l'association fixe qu'avec la formulation non extrafine de dipropionate de béclométasone CFC seul.
Pour le formotérol, les concentrations plasmatiques maximales étaient similaires après l'administration de l'association fixe et de chacun des principes actifs administrés séparément et l'exposition systémique était légèrement plus élevée avec dipropionate de béclométasone/formotérol fumarate que lorsque les produits étaient administrés séparément.
Il n'y a pas d'élément évoquant l'existence d'interactions pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques (systémiques) entre le dipropionate de béclométasone et le formotérol.
Dans une étude conduite chez le volontaire sain avec la chambre d'inhalation AeroChamber Plus, il a été observé une augmentation de la déposition pulmonaire du métabolite actif du dipropionate de béclométasone, le 17‑monopropionate de béclométasone, de 41 % et du formotérol de 45 %, par rapport à l'utilisation d'un inhalateur standard. L'exposition systémique totale était inchangée pour le formotérol, réduite de 10 % pour le 17‑monopropionate de béclométasone et augmentée pour le dipropionate de béclométasone sous sa forme inchangée.
Une étude a montré une déposition pulmonaire moyenne de 33 % de la dose nominale chez des patients atteints de BPCO comparativement à 34 % chez les sujets sains et 31 % chez les patients asthmatiques. Les expositions plasmatiques au 17‑monopropionate de béclométasone et au formotérol étaient comparables entre les trois groupes durant les 24 heures suivant l’inhalation. L’exposition totale au dipropionate de béclométasone était plus élevée chez les patients présentant une BPCO que chez les patients asthmatiques et les volontaires sains.
Population pédiatrique
Dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol n'était pas bioéquivalent à l'association libre de dipropionate de béclometasone extrafine et formotérol lorsqu'il était administré chez des adolescents asthmatiques âgés de 12 à 17 ans dans une étude pharmacocinétiques en dose unique (4 bouffées de 100/6 microgrammes). Ce résultat était indépendant de l'utilisation d'une chambre d'inhalation (AeroChamber Plus).
Quand la chambre d'inhalation n'était pas utilisée, les données disponibles tendaient vers une concentration plasmatique maximale plus faible du corticoïde inhalé composant de dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol comparativement à l'association libre (estimation ponctuelle des ratios des moyennes géométriques ajustées pour la Cmax du 17‑monopropionate de béclométasone [B17MP] 84,38 %, IC à 90 % 70,22 ; 101,38).
Quand l’association dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol était utilisée avec la chambre d'inhalation, la concentration plasmatique maximale de formotérol augmentait d'environ 68 % comparativement à l'association libre (estimation ponctuelle des ratios des moyennes géométriques ajustées pour la Cmax 168,41, IC à 90 % de 138,2 ; 205,2). La signification clinique de ces différences en cas d'utilisation chronique n'est pas connue.
L'exposition systémique totale au formotérol (ASC 0-t) était équivalente à celle de l'association libre, indépendamment de l'utilisation de la chambre d'inhalation. Pour le 17‑monopropionate de béclometasone, l'équivalence a été démontrée uniquement lorsque la chambre d'inhalation n'était pas utilisée, alors que l'IC à 90 % de l'ASC 0-t était légèrement en dehors de l'intervalle d'équivalence lorsque la chambre d'inhalation était utilisée (estimation ponctuelle des ratios des moyennes géométriques ajustées 89,63 %, IC 79,93 ; 100,50).
Dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol utilisé sans la chambre d'inhalation chez les adolescents entraînait une exposition systémique totale (ASC 0-t) plus faible du 17‑monopropionate de béclometasone et équivalente du formotérol comparativement à celles observées chez l'adulte. De plus, les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) des deux substances étaient plus faibles chez les adolescents que chez les adultes.
Dans une étude pharmacocinétique en dose unique, dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol 50/6 microgrammes par dose, formulation expérimentale pédiatrique, administré avec l'AeroChamber Plus n'était pas bioéquivalent à l'association libre de diproprionate de béclométasone et formotérol administrés chez des enfants asthmatiques âgés de 5 à 11 ans. Les résultats de l'étude indiquaient une ASC 0-t et une concentration plasmatique maximale du corticoïde inhalé composant de dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol 50/6 plus basses comparativement à l'association libre (estimation ponctuelle des ratios des moyennes géométriques ajustées pour le 17‑monopropionate de béclométasone : ASC 0-t 81 %, IC à 90 % 69,7 ; 94,8 et Cmax : 82 %, IC à 90 % 70,1 ; 94,7). L'exposition systémique totale du formotérol (ASC 0-t) était équivalente à celle de l'association libre, alors que la Cmax était légèrement plus basse pour dipropionate de béclométasone/fumarate de formotérol 50/6 comparativement à l'association libre (estimation ponctuelle des ratios des moyennes géométriques ajustées 92 %, IC à 90 % 78 ; 108).
Dipropionate de béclométasone
Le dipropionate de béclométasone est une pro‑drogue dotée d'une faible affinité de fixation aux récepteurs des glucocorticoïdes et qui est hydrolysée par des enzymes (estérases), donnant naissance à un métabolite actif, le 17‑monopropionate de béclométasone, dont l'activité anti‑inflammatoire topique est plus intense que celle de la pro‑drogue dipropionate de béclométasone.
Absorption, distribution et métabolisme
Après inhalation, le dipropionate de béclométasone est rapidement absorbé par les poumons ; avant l'absorption, il est largement transformé en son métabolite actif, le 17‑monopropionate de béclométasone, sous l'effet d'enzymes estérases présentes dans la plupart des tissus. La disponibilité systémique du métabolite actif est liée à l'absorption pulmonaire (36 %) et à l'absorption gastro‑intestinale de la fraction déglutie. La biodisponibilité du dipropionate de béclométasone dégluti est négligeable, mais la transformation présystémique en 17‑monopropionate de béclométasone aboutit à une résorption de 41 % sous la forme du métabolite actif.
L'exposition systémique augmente de façon à peu près linéaire avec la dose inhalée.
Après inhalation, la biodisponibilité absolue est d'environ 2 % de la dose nominale pour le dipropionate de béclométasone inchangé et 62 % pour le 17‑monopropionate de béclométasone.
Après administration intraveineuse, la pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif se caractérise par une clairance plasmatique élevée (150 et 120 litres/heure respectivement), avec un volume de distribution à l'état d'équilibre faible pour le dipropionate de béclométasone (20 litres) et une distribution tissulaire plus importante pour son métabolite actif (424 litres).
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est modéré.
Élimination
Le dipropionate de béclométasone est essentiellement excrété par voie fécale, principalement sous la forme de métabolites polaires. L'excrétion rénale du dipropionate de béclométasone et de ses métabolites est négligeable. La demi‑vie d'élimination terminale est de 0,5 heure pour le dipropionate de béclométasone et de 2,7 heures pour le 17‑monopropionate de béclométasone.
Populations particulières
La pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Etant donné que le dipropionate de béclométasone est très rapidement métabolisé par les estérases présentes dans le liquide intestinal, le sérum, les poumons et le foie, donnant naissance à des produits plus polaires (21‑monopropionate de béclométasone, 17‑monopropionate de béclométasone et béclométasone), il n'y a pas lieu de penser qu'une insuffisance hépatique modifie la pharmacocinétique et le profil de sécurité du dipropionate de béclométasone.
Etant donné que ni le dipropionate de béclométasone ni ses métabolites n'ont été retrouvés dans les urines, il n'y pas lieu de considérer la possibilité d'une augmentation de l'exposition systémique en cas d'insuffisance rénale.
Formotérol
Absorption et distribution
Après inhalation, le formotérol est absorbé à la fois par les poumons et par le tractus gastro‑intestinal.
La fraction de la dose inhalée qui est déglutie après administration à l'aide d'un aérosol‑doseur est comprise entre 60 % et 90 %. Au moins 65 % de la fraction déglutie sont absorbés par le tractus gastro‑intestinal. Les concentrations plasmatiques maximales du principe actif inchangé sont atteintes en l'espace de 0,5 à 1 heure après administration orale. Le taux de liaison du formotérol aux protéines plasmatiques est de 61-64 %, avec 34 % de liaison à l'albumine. Dans la fourchette des concentrations atteintes aux doses thérapeutiques, on n'a pas observé de phénomène de saturation de la liaison. Après administration orale, la demi‑vie d'élimination est de 2‑3 heures. L'absorption du formotérol est linéaire après l'inhalation de 12 à 96 µg de fumarate de formotérol.
Biotransformation
Le formotérol est largement métabolisé et la voie de transformation métabolique consiste essentiellement en une conjugaison directe au niveau du groupe hydroxyle phénolique. Le conjugué d'acide glucuronique est inactif.
La deuxième voie métabolique essentielle consiste en une O‑déméthylation suivie d'une conjugaison au niveau du groupement phénolique 2'‑hydroxyle. Les iso‑enzymes CYP2D6, CYP2C19 et CYP2C9 du cytochrome P450 interviennent dans la O‑déméthylation du formotérol. La transformation métabolique semble se dérouler essentiellement dans le foie. Aux concentrations thérapeutiques, le formotérol n'induit pas d'inhibition des iso‑enzymes du CYP450.
Élimination
L'excrétion urinaire du formotérol après une inhalation unique à partir d'un inhalateur de poudre sèche augmente de façon linéaire dans la fourchette des doses allant de 12 à 96 µg. En moyenne, 8 % et 25 % de la dose sont excrétés respectivement sous forme inchangée et sous forme de formotérol total. Au vu des concentrations plasmatiques enregistrées après l'inhalation d'une dose unique de 120 µg chez 12 sujets sains, la demi‑vie d'élimination terminale est en moyenne de 10 heures. Les énantiomères (R, R) et (S, S) représentent respectivement environ 40 % et 60 % du médicament inchangé excrété dans les urines. La proportion relative des deux énantiomères reste constante dans toute la fourchette des doses étudiées et rien n'indique une accumulation de l'un des énantiomères après administration répétée.
Après administration orale (40 à 80 µg), 6 % à 10 % de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme intacte chez des sujets sains ; jusqu'à 8 % de la dose étaient retrouvés sous la forme du glucuronide.
En tout, 67 % d'une dose orale de formotérol sont excrétés dans les urines (essentiellement sous forme métabolisée) et le reste dans les selles. La clairance rénale du formotérol est de 150 mL/min.
Populations particulières
Insuffisance hépatique/rénale : la pharmacocinétique du formotérol n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale. Néanmoins, le formotérol étant principalement éliminé par métabolisation hépatique, une augmentation de l’exposition est attendue en cas de cirrhose hépatique sévère.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les études menées chez le rat pour étudier la toxicité sur la reproduction ont montré des effets dose‑dépendants. L'association a provoqué une réduction de la fertilité des femelles et une toxicité embryofœtale. Il est bien connu que chez les animaux gravides, les doses fortes de corticoïdes provoquent des anomalies du développement fœtal, notamment des fentes palatines et un retard de croissance intra‑utérin et les effets constatés avec l'association dipropionate de béclométasone/formotérol étaient donc probablement imputables au dipropionate de béclométasone. Ces effets n'ont été observés qu'à de fortes expositions systémiques au métabolite actif, le 17‑monopropionate de béclométasone (200 fois les taux plasmatiques prévus en clinique). Les études animales ont en outre montré un allongement de la durée de la gestation et de la mise‑bas, ce qui s'explique par les effets tocolytiques bien connus des bêta2‑sympathomimétiques. Ces effets ont été constatés à des taux plasmatiques maternels de formotérol inférieurs aux taux prévus chez les patients traités par dipropionate de béclométasone/formotérol fumarate.
Les études de génotoxicité menées avec l'association dipropionate de béclométasone/formotérol n'indiquent pas de potentiel mutagène. Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée avec l'association considérée. Cependant, les données obtenues chez l'animal avec chacun des principes actifs de l'association ne suggèrent aucun risque de carcinogénicité chez l'Homme.
Les données non cliniques concernant le gaz propulseur HFA‑134a sans CFC issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Ethanol anhydre, eau pour préparations injectables, acide maléique, norflurane (HFA‑134a)
21 mois
Avant la délivrance au patient : 18 mois
Après la première ouverture : 3 mois
6.4. Précautions particulières de conservation
Boîte contenant un flacon de 120 doses
Avant la délivrance au patient :
A conserver au réfrigérateur en position verticale (entre 2 et 8 °C) pendant 18 mois au maximum.
Après la délivrance au patient :
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C pendant 3 mois au maximum.
Boîte contenant deux flacons de 120 doses chacun
Avant la délivrance au patient :
A conserver au réfrigérateur en position verticale (entre 2 et 8 °C).
Après la délivrance au patient :
Le patient doit être informé que les deux flacons doivent être conservés au réfrigérateur en position verticale (entre 2 et 8 °C) jusqu’à utilisation.
La cartouche contient un liquide pressurisé. Ne pas exposer à des températures supérieures à 50 °C. Ne pas percer la cartouche.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
La solution pour inhalation est contenue dans un flacon pressurisé en aluminium doté d’une valve doseuse. Le flacon pressurisé est placé dans un inhalateur en plastique blanc doté d’un capuchon anti-poussière de couleur rose. L’inhalateur est équipé d’un compteur intégré de doses, comptabilisant chaque pulvérisation et affichant chaque 20e pulvérisation.
Présentation :
1 flacon pressurisé délivrant 120 doses équivalent à 9,3 g de solution pour inhalation.
ou
2 flacons pressurisés délivrant 120 doses chacun équivalent à 9,3 g de solution pour inhalation.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pour les pharmacies :
Inscrire sur la boîte la date de remise au patient.
Vérifier qu'il s'écoulera bien au moins 3 mois entre la date de remise du médicament au patient et la date de péremption imprimée sur l'emballage.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
1, RUE DE TURIN
69007 LYON
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 302 619 5 8 : 120 doses en flacon pressurisé (Aluminium) avec valve doseuse.
· 34009 302 756 4 1 : 120 doses en flacon pressurisé (Aluminium) avec valve doseuse. Boite de 2.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I
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