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OXYPRONAL LP 5 mg/2,5 mg, comprimé à libération prolongée - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 17/10/2024
OXYPRONAL LP 5 mg/2,5 mg, comprimé à libération prolongée
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Equivalent à oxycodone........................................................................................................ 4,5 mg
Chlorhydrate de naloxone...................................................................................................... 2,5 mg
Equivalent à chlorhydrate de naloxone dihydraté................................................................... 2,73 mg
Equivalent à naloxone.......................................................................................................... 2,25 mg
Pour un comprimé à libération prolongée.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé à libération prolongée.
Comprimé à libération prolongée blanc, rond et biconvexe d'un diamètre de 4,7 mm et d'une épaisseur de 2,9-3,9 mm.
4.1. Indications thérapeutiques
Douleur sévère qui ne peut être correctement traitée que par des analgésiques opioïdes.
La naloxone, antagoniste opioïde, est ajoutée afin de neutraliser la constipation induite par l’opioïde en bloquant localement l’action de l’oxycodone au niveau des récepteurs intestinaux.
OXYPRONAL LP est indiqué chez les adultes.
4.2. Posologie et mode d'administration
D’autres dosages de ce médicament sont disponibles afin de faciliter l’ajustement de la posologie.
Analgésie
L’efficacité antalgique de OXYPRONAL LP est équivalente à celle des formes d’oxycodone à libération prolongée.
La posologie doit être adaptée à l’intensité de la douleur et à la sensibilité individuelle de chaque patient.
Adultes
La dose initiale habituelle chez un patient naïf d’opioïdes est de 10 mg/5 mg de chlorhydrate d’oxycodone/chlorhydrate de naloxone, toutes les 12 heures.
Les patients recevant déjà un traitement par opioïdes peuvent débuter le traitement par une dose plus élevée, en fonction de leur tolérance aux traitements opioïdes précédents.
OXYPRONAL LP 5mg/2,5mg est disponible pour faciliter la titration lors de l’initiation d’un traitement par opioïde et de l’ajustement individuel des doses.
La dose journalière maximale d’OXYPRONAL LP est de 160 mg de chlorhydrate d’oxycodone et de 80 mg de chlorhydrate de naloxone. La dose journalière maximale est réservée aux patients qui ont été précédemment équilibrés avec une dose journalière d’OXYPRONAL LP et pour qui une augmentation de la dose est devenue nécessaire.
Pour les patients nécessitant de plus fortes doses d’OXYPRONAL LP, il convient d’administrer un traitement complémentaire par oxycodone à libération prolongée à la même fréquence d’administration, en ne dépassant pas une dose journalière maximale d’oxycodone à libération prolongée de 400 mg. En cas de traitement complémentaire par oxycodone, l’effet bénéfique de la naloxone sur la fonction intestinale peut être diminué.
Certains patients prenant OXYPRONAL LP à intervalles réguliers doivent recourir à un antalgique à libération immédiate (médicament de secours) pour le traitement des accès douloureux transitoires. OXYPRONAL LP est une forme à libération prolongée et n’est donc pas indiqué pour le traitement de ces accès douloureux transitoires. Pour le traitement d’un accès douloureux transitoire, une dose unique du médicament de secours, correspondant approximativement au 1/6ème de la dose journalière de chlorhydrate d’oxycodone, doit être administrée. La nécessité d’administrer plus de deux doses par jour d’un médicament de secours indique généralement que le dosage d’OXYPRONAL LP doit être augmenté. Cette adaptation de posologie doit être effectuée toutes les 24-48 heures, par paliers de chlorhydrate d’oxycodone/chlorhydrate de naloxone 5 mg/2,5 mg deux fois par jour ou si cela est nécessaire 10 mg/5 mg, jusqu’à atteindre une dose stable. L’objectif est de déterminer une dose spécifique au patient en 2 prises par jour qui permettra de maintenir un niveau d’analgésie adéquat et d’utiliser le moins possible le médicament de secours aussi longtemps que le traitement antalgique est nécessaire.
OXYPRONAL LP doit être administré à la dose déterminée, deux fois par jour, à heures régulières. Bien qu’une administration symétrique (même dose administrée le matin et le soir) à heures régulières (toutes les 12 heures) soit appropriée chez la majorité des patients, certains patients du fait de leur état douloureux, peuvent tirer un meilleur bénéfice thérapeutique d’une administration asymétrique adaptée au profil de leur douleur. En général, la plus faible dose antalgique efficace doit être choisie.
Pour le traitement de douleurs non cancéreuses, des doses journalières maximales de 40 mg/20 mg de chlorhydrate d’oxycodone/chlorhydrate de naloxone sont habituellement suffisantes, mais des doses plus élevées peuvent être nécessaires.
Objectifs et arrêt du traitement
Avant d’instaurer un traitement par OXYPRONAL LP, une stratégie thérapeutique comprenant la durée et les objectifs du traitement, ainsi qu’un plan d’arrêt du traitement, doivent être convenus avec le patient, conformément aux directives de prise en charge de la douleur. Au cours du traitement, le médecin et le patient doivent s’entretenir régulièrement afin d’évaluer la nécessité de poursuivre le traitement, d’envisager son interruption et d’adapter les doses si nécessaire. Lorsqu’un patient n’a plus besoin d’un traitement à l’oxycodone, il peut être conseillé de diminuer progressivement la dose pour prévenir les symptômes de sevrage. En l’absence d’un contrôle adéquat de la douleur, il convient de réfléchir à la survenue possible d’une hyperalgésie, d’une tolérance et d’une progression de la maladie sous-jacente (voir rubrique 4.4).
Durée de traitement
Ce médicament ne doit pas être administré plus longtemps que nécessaire.
Sujets âgés
Comme chez les plus jeunes adultes, la posologie doit être adaptée en fonction de l’intensité de la douleur et de la tolérance individuelle du patient.
Insuffisance hépatique
Une étude clinique a montré que les concentrations plasmatiques d’oxycodone et de naloxone sont plus élevées chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Cette élévation de concentration est plus marquée avec la naloxone (voir rubrique 5.2). Chez le patient insuffisant hépatique, l’incidence clinique d’une exposition à une dose relativement élevée de naloxone n’est pas encore connue.
Des précautions doivent être prises lors de l’administration d’OXYPRONAL LP chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (voir rubrique 4.4). De même, une attention particulière est requise chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère si une augmentation de la dose est envisagée.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et sévère, OXYPRONAL LP est contre-indiqué (voir rubrique 4.3).
Insuffisance rénale
Une étude clinique a montré que les concentrations plasmatiques d’oxycodone et de naloxone sont plus élevées chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 5 .2). Cette élévation de concentration est plus marquée avec la naloxone qu’avec l’oxycodone.
Chez le patient insuffisant rénal, l’incidence clinique d’une exposition à une dose relativement élevée de naloxone n’est pas encore connue. Des précautions doivent être prises lors de l’administration de ce médicament chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4) et particulièrement si une augmentation de dose est envisagée.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’OXYPRONAL LP chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Voie orale.
OXYPRONAL LP est administré à la dose déterminée, deux fois par jour, à intervalles réguliers.
Les comprimés à libération prolongée peuvent être pris avec ou sans nourriture, avec un volume suffisant de liquide.
OXYPRONAL LP doit être avalé entier avec suffisamment de liquide, et ne doit pas être coupé en deux, brisé, croqué ou écrasé.
· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,
· Dépression respiratoire sévère avec hypoxie et/ou hypercapnie,
· Bronchopneumopathie obstructive chronique sévère,
· Cœur pulmonaire,
· Asthme bronchique aigu sévère,
· Iléus paralytique non induit par les opioïdes,
· Insuffisance hépatique modérée à sévère.
De plus, pour le syndrome des jambes sans repos :
· Antécédents d’abus aux opiacés.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Ces comprimés doivent être administrés avec précaution chez les patients :
· présentant une insuffisance respiratoire sévère,
· présentant une apnée du sommeil,
· traités par des dépresseurs du système nerveux central (SNC) (voir ci-dessous et rubrique 4.5),
· traités par des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) (voir ci-dessous et rubrique 4.5),
· présentant une tolérance, une dépendance physique ou un syndrome de sevrage (voir ci-dessous),
· présentant des antécédents de toxicomanie ou d’alcoolisme en raison du risque de dépendance psychique (addiction),
· âgés ou affaiblis,
· avec un traumatisme crânien, des lésions intracrâniennes ou une augmentation de la pression intracrânienne, ou un niveau de conscience réduit diminué d’origine inconnue,
· avec de l’épilepsie ou chez les patients prédisposés aux convulsions,
· présentant de l’hypotension,
· présentant de l’hypertension,
· présentant une pancréatite,
· présentant une insuffisance hépatique légère,
· présentant une insuffisance rénale,
· avec un iléus paralytique induit par les opioïdes,
· avec un myxœdème,
· avec une hypothyroïdie,
· avec une maladie d’Addison (insuffisance corticosurrénalienne),
· avec une hypertrophie de la prostate
· avec une psychose toxique,
· présentant un alcoolisme,
· présentant un delirium tremens,
· avec une lithiase biliaire,
· avec des maladies cardiovasculaires préexistantes.
Le principal risque encouru lors d’une prise excessive d’opioïdes est la dépression respiratoire.
Troubles respiratoires liés au sommeil
Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil, notamment une apnée centrale du sommeil (ACS) et une hypoxémie liée au sommeil. L'utilisation d'opioïdes augmente le risque d’ACS d'une manière dose-dépendante. Chez les patients qui présentent une ACS, une réduction de la dose totale d'opioïdes doit être envisagée.
Risque lié à l'utilisation concomitante de médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou autres médicaments apparentés :
L'utilisation concomitante d’opioïdes et des médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou des médicaments apparentés peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma et un décès. En raison de ces risques, la prescription concomitante avec ces médicaments sédatifs doit être réservée aux patients pour lesquels d'autres options thérapeutiques ne sont pas possibles. S'il est décidé de prescrire OXYPRONAL LP en même temps que des médicaments sédatifs, la dose efficace la plus faible doit être utilisée et la durée du traitement doit être aussi courte que possible.
Les patients doivent être suivis de près pour surveiller la survenue de signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. A cet égard, il est fortement recommandé d’informer les patients et leurs soignants afin qu’ils connaissent ces symptômes (voir rubrique 4.5).
Trouble d’utilisation d’opioïde (abus et dépendance)
Une accoutumance (tolérance) et une dépendance physique et/ou psychologique peuvent apparaître lors de l’administration répétée d’opioïdes comme l’oxycodone.
L’utilisation répétée d’OXYPRONAL LP peut conduire à un trouble d’utilisation d’opioïde (TUO). Une dose plus élevée et une durée plus longue du traitement par opioïdes peuvent augmenter le risque de développer un TUO. L’abus ou le mésusage intentionnel d’OXYPRONAL LP peut entraîner un surdosage et/ou le décès. Les risque de développement d’un TUO est accru chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux (parents ou fratrie) de troubles d’utilisation d’opioïde (y compris de troubles liés à l’utilisation d’alcool), en cas de tabagisme actif ou chez les patients ayant des antécédents personnels d’autres troubles de la santé mentale (par exemple, dépression majeure, anxiété et troubles de la personnalité).
Avant d’instaurer un traitement par OXYPRONAL LP et pendant le traitement, les objectifs du traitement et un plan d’arrêt doivent être convenus avec le patient (voir rubrique 4.2). Avant et pendant le traitement, le patient doit également être informé des risques et des signes de TUO. En cas d’apparition de ces signes, il doit être conseillé au patient de contacter son médecin.
Les patients devront être surveillés afin de détecter tout signe de comportements de recherche compulsive du produit (par exemple, demande de renouvellement trop précoce de la prescription). Dans ce cadre, les opioïdes et les médicaments psychoactifs (tels que les benzodiazépines) utilisés en concomitance devront être passés en revue. Pour les patients présentant des signes et symptômes de TUO, une consultation auprès d’un addictologue devra être envisagée.
Insuffisance hépatique ou rénale
OXYPRONAL LP doit également être administré avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale légère. Une surveillance médicale est particulièrement nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
Affections hépatobiliaires
L’oxycodone peut provoquer un dysfonctionnement et des spasmes du sphincter d’Oddi, ce qui accroît le risque de symptômes des voies biliaires et de pancréatite. L’association oxycodone/naloxone doit donc être administrée avec précaution chez les patients atteints de pancréatite et de maladies des voies biliaires.
Diarrhée
La diarrhée doit être considérée comme un effet possible de la naloxone.
Tolérance, dépendance et syndrome de sevrage
Lors d’une administration prolongée, le patient peut développer une accoutumance au médicament se manifestant par la nécessité d’augmenter les doses pour maintenir l’effet souhaité. L’administration chronique d’OXYPRONAL LP peut conduire à une dépendance physique. Un syndrome de sevrage peut apparaître en cas d’arrêt brutal du traitement. Lorsque le traitement avec OXYPRONAL LP n’est plus nécessaire, il est conseillé de diminuer progressivement les doses journalières afin d’éviter l’apparition d’un syndrome de sevrage (voir rubrique 4.2).
OXYPRONAL LP n’est pas adapté au traitement du syndrome de sevrage.
Il n’existe aucune donnée clinique sur le traitement au long cours du SJSR par chlorhydrate d’oxycodone/chlorhydrate de naloxone au-delà de 1 an (voir rubrique 4.2).
Les patients ayant présenté une somnolence et/ou un épisode d’endormissement d’apparition brutale doivent s’abstenir de conduire ou d’utiliser des machines. De plus, une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement peuvent être envisagés. En raison des effets additifs potentiels, la prudence est donc conseillée chez les patients prenant d’autres médicaments sédatifs en association avec OXYPRONAL LP (voir rubriques 4.5 et 4.7).
Alcool
La prise concomitante d'alcool et d’OXYPRONAL LP doit être évitée car elle peut entraîner une augmentation des effets indésirables d’OXYPRONAL LP.
Cancer
Il n’y a pas d’expérience clinique chez les patients présentant un cancer avec carcinose péritonéale ou un cancer digestif ou pelvien à un stade avancé avec un syndrome sub-occlusif.
Par conséquent, l’utilisation d’OXYPRONAL LP n’est pas recommandée chez ces patients.
Chirurgie
OXYPRONAL LP n’est pas recommandée avant et pendant les 12-24 heures suivant une intervention chirurgicale. La première prise de ce médicament après l’intervention chirurgicale est déterminée à partir d’une évaluation approfondie des bénéfices et des risques pour chaque patient et dépend du type et de l’étendue de l’intervention chirurgicale, des moyens anesthésiques utilisés, des traitements concomitants et de l’état général du patient.
Recommandations de bon usage
Afin de ne pas altérer les caractéristiques de la libération prolongée des comprimés à libération prolongée, ils ne doivent pas être cassés, croqués ou écrasés. Casser, croquer ou écraser les comprimés à libération prolongée, pour faciliter leur administration, conduit à la libération plus rapide des substances actives et à l’absorption d’une dose potentiellement fatale d’oxycodone (voir rubrique 4.9).
Abus
Il faut dissuader les toxicomanes de toute utilisation abusive d’OXYPRONAL LP.
L’utilisation abusive d’OXYPRONAL LP par voie parentérale, intranasale ou orale, chez les individus dépendants aux agonistes opioïdes tels que l’héroïne, la morphine ou la méthadone peut provoquer un syndrome de sevrage prononcé – en raison de l’effet antagoniste de la naloxone sur les récepteurs aux opioïdes – ou intensifier le syndrome de sevrage déjà présent (voir rubrique 4.9).
Les opioïdes comme le chlorhydrate d’oxycodone peuvent avoir une action pharmacologique sur l’axe hypothalamo-hypophysaire ou gonadique. Certaines modifications peuvent être observées telles qu’une augmentation de la prolactinémie et une diminution du cortisol plasmatique et de la testostérone. Ces modifications hormonales peuvent se manifester par des symptômes cliniques.
Chez les patients sous traitement opioïde à long terme avec des doses plus fortes d’opioïdes, le passage à OXYPRONAL LP peut initialement provoquer des symptômes de sevrage. Ces patients requièrent une attention particulière.
Une hyperalgésie ne répondant pas à une augmentation supplémentaire de la dose d’oxycodone peut exceptionnellement apparaître, en particulier à hautes doses. Il peut être nécessaire de réduire la dose d’oxycodone ou de changer d’opioïde.
Les comprimés d’OXYPRONAL LP sont constitués d’une matrice comportant deux polymères conçus uniquement pour une administration par voie orale. L’utilisation abusive par voie parentérale des constituants du comprimé à libération prolongée (en particulier du talc) peut entraîner la survenue d’une nécrose tissulaire locale et de granulomes pulmonaires, ou provoquer d’autres effets indésirables graves et potentiellement fatals.
La matrice vide du comprimé peut être retrouvée dans les selles.
Mise en garde relative au contrôle antidopage
L’utilisation d’OXYPRONAL LP peut induire une réaction positive lors de contrôles antidopage. L’utilisation d’OXYPRONAL LP comme agent dopant peut être dangereuse pour la santé.
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé à libération prolongée, c’est-à dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
Population pédiatrique
Aucune étude clinique n’a évalué l’efficacité et la tolérance de chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans. Par conséquent, l’utilisation d’OXYPRONAL LP chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’est pas recommandée.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés
L'utilisation concomitante d'opioïdes et de médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison de l'effet dépresseur additif sur le SNC. La dose et la durée de l'utilisation concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).
L'administration concomitante d'oxycodone avec des agents sérotoninergiques, tels qu'un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), peut provoquer une toxicité sérotoninergique. Les symptômes de la toxicité sérotoninergique peuvent inclure des changements de l'état mental (par exemple, agitation, hallucinations, coma), une instabilité autonome (par exemple, tachycardie, tension artérielle labile, hyperthermie), des anomalies neuromusculaires (par exemple, hyperréflexie, incoordination, rigidité) et/ou des symptômes gastro-intestinaux (par exemple, nausées, vomissements, diarrhée). L'oxycodone doit être utilisée avec prudence et la posologie peut devoir être réduite chez les patients utilisant ces médicaments.
L’administration concomitante de l’oxycodone avec des anticholinergiques ou des médicaments ayant une activité anticholinergique (par exemple antidépresseurs tricycliques, antihistaminiques, antipsychotiques, relaxants musculaires, antiparkinsoniens) peut entraîner une augmentation des effets indésirables anticholinergiques
L'alcool pouvant renforcer les effets pharmacodynamiques, la prise concomitante d'alcool et d’OXYPRONAL LP doit être évitée.
Des modifications dans les deux sens de l’INR (Temps de Quick), avec un impact cliniquement significatif, ont été observées chez des patients traités de façon concomitante par de l’oxycodone et par des anticoagulants dérivés de la coumarine.
L’oxycodone est métabolisé principalement par les voies du CYP3A4 et en partie par celle du CYP2D6 (voir rubrique 5.2). Les activités de ces voies métaboliques peuvent être inhibées ou induites par la co-administration de divers médicaments et aliments. Il peut être nécessaire d’ajuster les doses d’OXYPRONAL LP en conséquence.
Les inhibiteurs du CYP3A4, comme les antibiotiques macrolides (par exemple la clarithromycine, l’érythromycine, la télithromycine), les agents antifongiques azolés (par exemple le kétoconazole, le voriconazole, l’itraconazole, le posaconazole), les inhibiteurs de protéase (par exemple le ritonavir, l’indinavir, le nelfinavir, le saquinavir), la cimétidine et le pamplemousse (jus et fruit), peuvent diminuer la clairance de l’oxycodone et conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de l’oxycodone. Il peut être nécessaire de réduire les doses d’OXYPRONAL LP et de procéder à une nouvelle titration.
Les inducteurs du CYP3A4, comme la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne et le millepertuis, peuvent induire le métabolisme de l’oxycodone et augmenter la clairance du médicament, entraînant une diminution des concentrations plasmatiques de l’oxycodone. La prudence est conseillée et une titration supplémentaire peut être nécessaire pour obtenir un contrôle adéquat des symptômes.
Théoriquement, les médicaments qui inhibent l’activité du CYP2D6, comme la paroxétine, la fluoxétine et la quinidine, peuvent diminuer la clairance de l’oxycodone et conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de l’oxycodone. L’administration concomitante avec des inhibiteurs du CYP2D6 a eu un effet non significatif sur l’élimination de l’oxycodone et n’a pas d’influence sur ses effets pharmacodynamiques.
Des études in vitro sur le métabolisme indiquent qu’il n’est attendu aucune conséquence clinique significative de l’interaction oxycodone/naloxone.
Aux concentrations plasmatiques thérapeutiques, la probabilité d’une interaction cliniquement significative avec le paracétamol, l’acide acétylsalicylique ou la naltrexone et l’association oxycodone-naloxone est minime.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l’utilisation de chlorhydrate d’oxycodone/naloxone chez la femme enceinte et pendant l’accouchement. Les données limitées sur l’utilisation de l’oxycodone au cours de la grossesse n’ont pas mis en évidence une augmentation du risque de malformation congénitale.
Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation de la naloxone chez la femme enceinte. Cependant, après l’utilisation de ce médicament, les concentrations systémiques de la naloxone chez la femme sont très faibles (voir rubrique 5.2).
L’oxycodone et la naloxone traversent la barrière placentaire. Aucune étude animale n’a été réalisée avec l’association oxycodone/naloxone (voir rubrique 5.3).
Les études animales réalisées soit avec l’oxycodone, soit avec la naloxone, n’ont pas mis en évidence d’effets tératogènes ou embryotoxiques.
L’utilisation prolongée de l’oxycodone chez la femme enceinte peut provoquer un syndrome de sevrage chez le nouveau-né. Son administration pendant l’accouchement peut entraîner une dépression respiratoire chez le nouveau-né.
OXYPRONAL LP ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice est supérieur aux risques encourus pour l’enfant à naître ou pour le nouveau-né.
L’oxycodone passe dans le lait maternel. Un rapport de concentration lait/plasma de 3.4:1 a été mesuré et les effets de l’oxycodone chez l’enfant allaité, sont donc prévisibles. Il n’y a pas de données disponibles sur le passage de la naloxone dans le lait maternel. Cependant, après la prise d’OXYPRONAL LP, les concentrations systémiques de la naloxone sont très faibles (voir rubrique 5.2).
Le risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu, en particulier lors de la prise de plusieurs doses d’OXYPRONAL LP par la mère qui allaite.
Par conséquent, l’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par OXYPRONAL LP.
Fertilité
Il n’existe aucune donnée concernant la fertilité.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les patients traités par OXYPRONAL LP et présentant une somnolence et/ou des épisodes d’endormissements d’apparition brutale doivent être informés qu’ils devront s’abstenir de conduire ou d’exercer des activités pour lesquelles une altération de la vigilance pourrait les exposer ou exposer d’autres personnes à des risques de blessures graves ou de décès (par exemple l’utilisation de machines) jusqu’à ce que ces épisodes récurrents d’endormissement et la somnolence soient résolus (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Les effets indésirables sont classés selon les fréquences suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de sévérité.
Effets indésirables dans le traitement de la douleur
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Classe de systèmes d’organes |
Fréquent |
Peu fréquent |
Rare |
Indéterminée |
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Affections du système immunitaire |
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Hypersensibilité |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Diminution de l’appétit jusqu’à perte de l’appétit. |
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Affections psychiatriques |
Insomnie |
Pensée anormale Anxiété Etat confusionnel Dépression Diminution de la libido Nervosité Agitation |
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Humeur euphorique Hallucinations Cauchemars Agressivité |
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Affections du système nerveux |
Sensations vertigineuses Céphalées Somnolence |
Convulsions1 Perturbation de l’attention Dysgueusie Troubles du langage Syncope Tremblement Léthargie |
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Paresthésies Sédation Syndrome d’apnée du sommeil (voir rubrique 4.4) |
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Affections oculaires |
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Défauts visuels |
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Affections de l’oreille et du labyrinthe |
Vertiges |
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Affections cardiaques |
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Angine de poitrine2 Palpitations |
Tachycardie |
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Affections vasculaires |
Bouffées de chaleur |
Pression artérielle diminuée Pression artérielle augmentée |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
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Dyspnée Rhinorrhée Toux |
Bâillements |
Dépression respiratoire Syndrome d’apnée centrale du sommeil |
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Affections gastro-intestinales |
Douleur abdominale Constipation Diarrhée Bouche sèche Dyspepsie Vomissements Nausées Flatulences |
Distension abdominale |
Troubles dentaires |
Eructations |
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Affections hépatobiliaires |
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Augmentation des enzymes hépatiques Colique biliaire |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Prurit Réactions cutanées Hyperhidrose |
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Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif |
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Contractures musculaires Contractions fasciculaires Myalgie |
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Affections du rein et des voies urinaires |
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Miction impérieuse |
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Rétention urinaire |
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Troubles des organes de reproduction et du sein |
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Dysfonction érectile |
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Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
Asthénie Fatigue |
Douleurs thoraciques Frissons Syndrome de sevrage médicamenteux Malaise Douleurs Œdème périphérique Soif |
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Investigations |
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Perte de poids |
Prise de poids |
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Lésions, intoxication et complications liées aux procédures |
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Lésions dues à des accidents |
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1 En particulier chez les patients épileptiques ou prédisposés aux convulsions
2 En particulier chez les patients présentant une coronaropathie
Pour le chlorhydrate d’oxycodone, les effets indésirables additionnels suivants ont été décrits :
En raison de ses propriétés pharmacologiques, le chlorhydrate d’oxycodone peut provoquer une dépression respiratoire, un myosis, un spasme bronchique ou des spasmes des muscles lisses ainsi qu’une abolition du réflexe de la toux.
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Classe de systèmes d’organes |
Fréquent |
Peu fréquent |
Rare |
Indéterminée |
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Infections et infestations |
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Herpès |
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Affections du système immunitaire |
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Réactions anaphylactiques |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
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Déshydratation |
Augmentation de l’appétit |
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Affections psychiatriques |
Altération de l’humeur et modification de la personnalité Diminution de l’activité Hyperactivité psychomotrice |
Agitation Troubles de la perception (déréalisation) |
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Affections du système nerveux |
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Troubles de la concentration Migraine Hypertonie Contractions musculaires involontaires Hypoesthésie Coordination anormale |
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Hyperalgésie |
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Affections de l’oreille et du labyrinthe |
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Troubles auditifs |
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Affections vasculaires |
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Vasodilatation |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
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Dysphonie |
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Affections gastro-intestinales |
Hoquet |
Dysphagie Iléus Ulcération buccale Stomatite |
Mélaena Saignements gingivaux |
Caries dentaires |
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Affections hépatobiliaires |
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Cholestase Dysfonctionnement du sphincter d’Oddi |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
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Sécheresse cutanée |
Urticaire |
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Affections du rein et des voies urinaires |
Dysurie |
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Affections des organes de reproduction et du sein |
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Hypogonadisme |
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Aménorrhée |
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Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
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Œdème Tolérance au médicament |
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Syndrome de sevrage néonatal |
Effets indésirables dans le traitement du syndrome des jambes sans repos
La liste ci-dessous reflète les effets indésirables observés avec chlorhydrate d’oxycodone/ chlorhydrate de naloxone dans un essai clinique sur 12 semaines randomisé, contrôlé versus placebo, ayant inclus un total de 150 patients sous chlorhydrate d’oxycodone/chlorhydrate de naloxone et de 154 patients sous placebo, pour des doses comprises entre 10 mg/5 mg et 80 mg/40 mg de chlorhydrate d’oxycodone/chlorhydrate de naloxone. Les effets indésirables associés à ce médicament dans le traitement de la douleur et non observés dans la population de l’étude du SJSR ont été ajoutés en fréquence indéterminée.
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Classe de systèmes d’organes |
Très fréquent |
Fréquent |
Peu fréquent |
Indéterminée |
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Affections du système immunitaire |
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Hypersensibilité |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
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Diminution de l’appétit jusqu’à perte de l’appétit |
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Affections psychiatriques |
Insomnie Dépression |
Baisse de libido Accès de sommeil |
Pensée anormale Anxiété Etat confusionnel Nervosité Agitation Humeur euphorique Hallucinations Cauchemars Pharmacodépendance Agressivité |
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Affections du système nerveux |
Céphalées Somnolence |
Sensations vertigineuses Perturbation de l’attention Tremblements Paresthésies |
Dysgueusie |
Convulsion1 Sédation Troubles du langage Syncope Léthargie |
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Affections oculaires |
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Troubles visuels |
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Affections de l’oreille et du labyrinthe |
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Vertiges |
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Affections cardiaques |
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Angine de poitrine² Palpitations Tachycardies |
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Affections vasculaires |
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Bouffées de chaleur Diminution de la pression artérielle Augmentation de la pression artérielle |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
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Dyspnée |
Toux Rhinorrhée Dépression respiratoire Bâillements
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Affections gastro-intestinales |
Constipation Nausées |
Douleurs abdominales Bouche sèche Vomissements |
Flatulences |
Distension abdominale Diarrhée Dyspepsie Eructations Troubles dentaires |
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Affections hépatobiliaires |
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Augmentation des enzymes hépatiques3 |
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Colique biliaire |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Hyperhidrose |
Prurit Réactions cutanées |
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Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif |
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Contractures musculaires Contractions musculaires Myalgie |
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Affections du rein et des voies urinaires |
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Impériosité mictionnelle Rétention urinaire |
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Troubles des organes de reproduction et du sein |
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Dysfonction érectile |
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Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
Fatigue |
Douleur thoracique Frissons Soif Douleurs |
Syndrome de sevrage médicamenteux Œdème périphérique |
Malaise Asthénie
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Investigations |
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Perte de poids Prise de poids |
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Lésions, intoxication et complications liées aux procédures |
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Lésions dues à des accidents |
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1 En particulier chez les patients épileptiques ou prédisposés aux convulsions
2 En particulier chez les patients présentant une coronaropathie
3 Alanine aminotransférase, gamma-glutamyltransférase augmentés
L’utilisation répétée d’OXYPRONAL LP peut entraîner une pharmacodépendance, même à des doses thérapeutiques. Le risque de pharmacodépendance peut varier en fonction des facteurs de risque individuels du patient, de la posologie et de la durée du traitement opioïde (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.
Symptômes
En fonction des antécédents médicaux du patient, un surdosage en OXYPRONAL LP peut se manifester par des symptômes induits par l’oxycodone (agoniste des récepteurs aux opioïdes) ou par la naloxone (antagoniste des récepteurs aux opioïdes).
Les symptômes d’un surdosage en oxycodone incluent : myosis, dépression respiratoire, somnolence pouvant évoluer vers un état de stupeur, hypotonie, bradycardie et hypotension. Un coma, un œdème pulmonaire non-cardiogénique et/ou une insuffisance circulatoire peuvent survenir dans les cas les plus graves et être fatals. Une leucoencéphalopathie toxique a été observée en cas de surdosage d’oxycodone.
La survenue des symptômes d’un surdosage dû à la naloxone est peu probable.
Prise en charge
Le syndrome de sevrage dû à un surdosage en naloxone nécessite un traitement symptomatique approprié sous surveillance médicale stricte.
Les symptômes suggérant un surdosage en oxycodone peuvent être traités par l’administration d’antagonistes des opioïdes (par exemple : naloxone 0,4-2 mg par voie intraveineuse). L’administration doit être répétée toutes les 2-3 minutes, en fonction de l’état clinique du patient. Il est également possible d’administrer par perfusion, 2 mg de naloxone dans 500 ml d’une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou dans une solution de glucose à 5% (0,004 mg/ml de naloxone). Le débit de la perfusion doit être réglé en fonction des bolus précédemment administrés et adapté à la réponse du patient.
Un lavage gastrique peut être envisagé.
Un choc vasculaire observé lors d’un surdosage peut nécessiter la mise en œuvre d’un traitement symptomatique (ventilation artificielle, oxygène, vasopresseurs et remplissage vasculaire). Un arrêt cardiaque ou une arythmie peut nécessiter de pratiquer un massage cardiaque ou une défibrillation. En cas de nécessité, le patient devra être placé sous ventilation artificielle. La volémie et l’équilibre hydroélectrolytique doivent être contrôlés.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Analgésiques, opioïdes, alcaloïdes naturels de l’opium, Code ATC : N02AA55.
Mécanisme d’action
L’oxycodone et la naloxone se lient aux récepteurs aux opioïdes de types kappa, mu et delta localisés dans le cerveau, la moelle épinière et les organes périphériques (ex : système digestif). L’oxycodone est un agoniste des récepteurs aux opioïdes et soulage la douleur en se liant aux récepteurs endogènes localisés dans le Système Nerveux Central (SNC). A l’inverse, la naloxone est un antagoniste pur qui agit sur tous les types de récepteurs aux opioïdes.
Effets pharmacodynamiques
En raison d’un effet de premier passage hépatique important, la biodisponibilité de la naloxone après administration par voie orale est inférieure à 3% ; par conséquent, un effet systémique cliniquement significatif est peu probable. Au niveau du tube digestif, la naloxone antagonise de manière compétitive l’effet de l’oxycodone via les récepteurs aux opioïdes, elle réduit ainsi les troubles digestifs caractéristiques du traitement par opioïdes.
Efficacité et sécurité clinique
Les opioïdes peuvent avoir une action pharmacologique sur les axes hypothalamo-hypophysaire ou gonadique. Certaines modifications peuvent être observées telles qu’une augmentation de la prolactinémie et une diminution du cortisol plasmatique et de la testostérone. Ces modifications hormonales peuvent se manifester par des symptômes cliniques.
Les études précliniques montrent différents effets des opioïdes naturels sur les composants du système immunitaire. La conséquence clinique de ces observations n’est pas connue. Il n’a pas été déterminé si l’oxycodone, opioïde semi-synthétique, présente des effets similaires aux opioïdes naturels sur le système immunitaire.
Analgésie
Au cours d’une étude réalisée en double aveugle, pendant 12 semaines, chez 322 patients atteints de constipation induite par les opioïdes, les patients traités par du chlorhydrate d’oxycodone/chlorhydrate de naloxone ont eu en moyenne, pendant la dernière semaine de traitement, une émission spontanée de selles supplémentaire (sans laxatif) par rapport aux patients traités par le chlorhydrate d’oxycodone, comprimé à libération prolongée à des doses similaires (p<0,0001). L’utilisation de laxatifs durant les quatre premières semaines de traitement était significativement plus faible dans le groupe traité par oxycodone-naloxone que dans le groupe traité par oxycodone en monothérapie (31% versus 55% p<0,0001).
Des résultats similaires ont été montrés dans une étude portant sur 265 patients non cancéreux, comparant les doses journalières de chlorhydrate d’oxycodone/chlorhydrate de naloxone 60 mg/30 mg et jusqu’à 80 mg/40 mg avec les mêmes doses de chlorhydrate d’oxycodone en monothérapie.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Chlorhydrate d’oxycodone
Absorption
La biodisponibilité absolue de l’oxycodone atteint 87% après administration par voie orale.
Distribution
Après absorption, l’oxycodone est distribué dans l’ensemble de l’organisme. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques de l’oxycodone est d’environ 45%.
L’oxycodone traverse la barrière placentaire et peut être retrouvé dans le lait maternel.
Biotransformation
L’oxycodone est métabolisé au niveau intestinal et hépatique en noroxycodone, oxymorphone et en dérivés glucuroconjugués. La noroxycodone, l’oxymorphone et la noroxymorphone sont produits via le métabolisme du cytochrome P450. Chez l’homme, la quinidine diminue la production d’oxymorphone sans altérer considérablement les propriétés pharmacodynamiques de l’oxycodone.
Les métabolites ne sont pas considérés comme contribuant à l’activité pharmacologique globale.
Elimination
L’oxycodone et ses métabolites sont excrétés dans les urines et les selles.
Chlorhydrate de naloxone
Absorption
Après administration par voie orale, la naloxone a une très faible disponibilité systémique (< 3%).
Distribution
La naloxone passe à travers le placenta. Il n’y a pas de données sur le passage de la naloxone dans le lait maternel.
Biotransformation et élimination
Après administration parentérale, la demi-vie plasmatique de la naloxone est d’environ une heure. Sa durée d’action dépend de la dose et de la voie d’administration, l’injection intra-musculaire produisant un effet de plus longue durée qu’une administration par voie intraveineuse.
La naloxone est métabolisée dans le foie et excrétée dans les urines. Les métabolites principaux de la naloxone sont la naloxone glucuronide, 6β-naloxol et leurs dérivés glucuroconjugués.
Association chlorhydrate d’oxycodone/chlorhydrate de naloxone (OXYPRONAL LP)
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Les caractéristiques pharmacocinétiques de l’oxycodone contenu dans chlorhydrate d’oxycodone/chlorhydrate de naloxone comprimés à libération prolongé sont équivalentes à celles du chlorhydrate d’oxycodone, comprimés à libération prolongée administrés de façon concomitante au chlorhydrate de naloxone, comprimés à libération prolongée.
Tous les dosages d’OXYPRONAL LP sont interchangeables
Après l’administration par voie orale de chlorhydrate d’oxycodone/chlorhydrate de naloxone à la dose maximale chez le volontaire sain, les concentrations plasmatiques de naloxone sont trop faibles pour permettre une analyse pharmacocinétique. Afin de conduire une analyse pharmacocinétique, la naloxone-3-glucuronide a été utilisée en tant que marqueur de substitution, du fait des concentrations plasmatiques de ce métabolite assez élevées pour être mesurées.
En général, lors de la prise d’un petit-déjeuner riche en graisses, le pic de la concentration plasmatique (Cmax) et la biodisponibilité de l’oxycodone après administration d’OXYPRONAL LP par voie orale sont augmentés en moyenne de 16% à 30% en comparaison à une administration à jeun. Cette augmentation n’étant pas considérée comme pouvant avoir un impact clinique, OXYPRONAL LP peut être administré au cours ou en dehors des repas (voir rubrique 4.2).
Les études sur le métabolisme du médicament réalisées in vitro ont montré qu’avec OXYPRONAL LP des interactions cliniquement significatives sont peu probables.
Sujets âgés
Oxycodone :
Pour l’ASCt de l’oxycodone, en moyenne il y a eu une augmentation à 118% (92% C.I. : 103, 135) pour les patients âgés comparée aux volontaires plus jeunes. Pour la Cmax de l’oxycodone, en moyenne, il y a eu une augmentation à 114% (90% C.I. :102,127). Pour la Cmin de l’oxycodone, en moyenne, il y a eu une augmentation à 128% (90% C.I. : 107, 152).
Naloxone :
Pour l’ASCt de la naloxone, en moyenne il y a eu une augmentation à 182% (90% C.I. : 123, 270) pour les patients âgés comparée aux volontaires plus jeunes. Pour la Cmax de la naloxone, en moyenne, il y a eu une augmentation à 173% (90% C.I. :107, 280). Pour la Cmin de la naloxone, en moyenne, il y a eu une augmentation à 317% (90% C.I. : 142, 708).
Naloxone-3-glucuronide :
Pour l’ASCt de la naloxone-3-glucuronide, en moyenne il y a eu une augmentation à 128% (92% C.I. : 113, 147) pour les patients âgés comparée aux volontaires plus jeunes. Pour la Cmax de la naloxone-3-glucuronide, en moyenne, il y a eu une augmentation à 127% (90% C.I. :112,144). Pour la Cmin de la naloxone-3-glucuronide, en moyenne, il y a eu une augmentation à 125% (90% C.I. : 105, 148).
Insuffisance hépatique
Pour l’ASC∞ de l’oxycodone, en moyenne il y a eu une augmentation à 143% (92% C.I. : 111, 184), à 319% (90% C.I. : 248, 411) et à 310% (90% C.I. : 241, 398) pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains. Pour la Cmax de l’oxycodone, en moyenne, il y a eu une augmentation à 120% (90% C.I. : 99, 144), à 201% (90% C.I. : 166, 242) et à 191% (90% C.I. : 158, 231). Pour la t*1/2z de l’oxycodone, en moyenne, il y a eu une augmentation à 108% (90% C.I. : 70, 146), à 176% (90% C.I. : 138, 215) et à 183% (90% C.I. : 145, 221) pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains.
Naloxone :
Pour l’ASCt de la naloxone, en moyenne il y a eu une augmentation à 411% (90% C.I. : 152, 1112), à 11518% (90% C.I. : 4259, 31149) et à 10666% (90% C.I. : 3944, 28847) pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains. Pour la Cmax de la naloxone, en moyenne, il y a eu une augmentation à 193% (90% C.I. : 115, 324), à 5292% (90% C.I. : 3148, 8896) et à 5252% (90% C.I. : 3124, 8830) pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains. En raison de l’insuffisance de données disponibles, la t1/2z, et l’ASC∞ correspondantes de la naloxone n’ont pas été calculées. Les comparaisons sur la biodisponibilité de la naloxone ont été basées sur les valeurs de l’ASCt.
Naloxone-3-glucuronide :
Pour l’ASC∞ de la naloxone-3-glucuronide, en moyenne il y a eu une augmentation à 157% (92% C.I. : 89, 279), à 128% (90% C.I. : 72, 227) et à 125% (90% C.I. : 71, 222) pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains. Pour la Cmax de la naloxone-3-glucuronide, en moyenne, il y a eu une augmentation à 141% (90% C.I. : 100, 197), 118% (90% C.I. : 84, 166) et il y a eu une diminution à 98% (90% C.I. : 70, 137) pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains. Pour la t1/2z de la naloxone-3-glucuronide, en moyenne, il y a eu une augmentation à 117% (90% C.I. : 72, 161) et il y a eu une diminution à 77% (90% C.I. : 32, 121) et à 94% (90% C.I. : 49, 139) pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains.
Insuffisance rénale
Oxycodone :
Pour l’ASC∞ de l’oxycodone, en moyenne il y a eu une augmentation à 153% (92% C.I. : 130, 182), à 166% (90% C.I. : 140, 196) et à 224% (90% C.I. : 190, 266) pour les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains. Pour la Cmax de l’oxycodone, en moyenne, il y a eu une augmentation à 110% (90% C.I. : 94, 129), à 135% (90% C.I. : 115, 159) et à 167% (90% C.I. : 142, 196). Pour la t1/2z de l’oxycodone, en moyenne, il y a eu une augmentation à 149%, à 123% et à 142% pour les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains.
Naloxone :
Pour l’ASCt de la naloxone, en moyenne il y a eu une augmentation à 2850% (90% C.I. : 369, 22042), à 3910% (90% C.I. : 506, 30243) et à 7612% (90% C.I. : 984, 58871) pour les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains. Pour la Cmax de la naloxone, en moyenne, il y a eu une augmentation à 1076% (90% C.I. : 154, 7502), à 858% (90% C.I. : 123, 5981) et à 1675% (90% C.I. : 240, 11676) pour les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains. En raison de l’insuffisance de données disponibles, la t1/2z et l’ASC∞ correspondantes n’ont pas été calculées. Les comparaisons sur la biodisponibilité de la naloxone ont été basées sur les valeurs de l’ASCt. Les ratios peuvent être influencés par l’incapacité de caractériser entièrement le profil sanguin de la naloxone chez les volontaires sains.
Naloxone-3-glucuronide :
Pour l’ASC∞ de la naloxone-3-glucuronide, en moyenne il y a eu une augmentation à 220% (92% C.I. : 148, 327), à 3708% (90% C.I. : 249, 550) et à 525% (90% C.I. : 354, 781) pour les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains. Pour la Cmax de la naloxone-3-glucuronide, en moyenne, il y a eu une augmentation à 148% (90% C.I. :110, 197), à 202% (90% C.I. : 151, 271) et à 239% (90% C.I. : 179, 320). Pour la t1/2z de la naloxone-3-glucuronide, en moyenne, il n’y a pas eu de changement significatif pour les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains.
t*1/2z : demi-vie d’élimination de la phase terminale
Abus
Afin de ne pas altérer les caractéristiques de la libération prolongée des comprimés, OXYPRONAL LP ne doit être ni cassé ni écrasé ni croqué, car cela pourrait conduire à une libération plus rapide des substances actives. De plus, lors de son administration intranasale, la naloxone a une vitesse d’élimination plus lente. Pour ces raisons, l’utilisation abusive de OXYPRONAL LP n’aura pas les effets voulus.
Chez des rats dépendants à l’oxycodone, l’administration intraveineuse du chlorhydrate d’oxycodone/chlorhydrate de naloxone selon le rapport 2:1 a provoqué un syndrome de sevrage.
5.3. Données de sécurité préclinique
L’oxycodone seul n’a pas montré d’effet sur la fertilité et sur le développement embryonnaire dans des études conduites chez le rat mâle et femelle à des doses allant jusqu’à 8 mg/kg de poids corporel (pc). Elles n’ont pas entraîné de malformations chez le rat à des doses allant jusqu’à 8 mg/kg pc, ni chez le lapin à des doses allant jusqu’à 125 mg/kg de pc. Cependant, chez le lapin, au cours de l’évaluation statistique, l’analyse individuelle des fœtus a montré une augmentation dose-dépendante de malformations lors du développement fœtal (augmentation de l’incidence de la 27ème vertèbre pré-sacrée et des paires de côtes supplémentaires). Lors de l’analyse statistique de ces paramètres sur l’ensemble de la portée, seule l’incidence de la 27ème vertèbre pré-sacrée a été augmentée et uniquement dans le groupe traité à 125 mg/kg, dose maternotoxique. Dans une étude de développement pré et post-natale chez le rat, la génération F1 présentait un poids corporel inférieur à la dose de 6 mg/kg comparativement au poids du groupe contrôle ayant reçu des doses induisant une diminution du poids maternel et la prise de nourriture (NOAEL 2 mg/kg pc). Il n’a été observé aucun effet toxique sur le développement physique, le réflexe, les paramètres de développement sensoriel, les index du comportement et de reproduction. Les études de toxicité sur la reproduction conventionnelle par voie orale avec la naloxone, montrent qu’à fortes doses, la naloxone n’est pas tératogène ni embryofoetotoxique et n’affecte pas le développement péri- et post-natal. La naloxone, à très fortes doses (800 mg/kg/jour) a entraîné chez le rat une augmentation du nombre de la mortalité des petits à la naissance et pendant la période post-partum à des doses ayant entraîné une toxicité maternelle significative (par exemple perte de poids, convulsions).
Cependant, chez les petits survivants, aucun effet sur le développement ou le comportement n’a été observé.
Aucune étude de cancérogenèse au long cours n’a été effectuée avec l’association oxycodone/naloxone ou l’oxycodone seul. Une étude de cancérogenèse chez le rat sur 24 mois a été réalisée avec la naloxone administrée par voie orale à la dose de 100 mg/kg/jour. Dans ces conditions, la naloxone n’a eu aucun effet carcinogène.
L’oxycodone et la naloxone, individuellement, ont montré un potentiel clastogène in vitro. Cependant, dans les études de génotoxicité in vivo et même à des doses toxiques, aucun effet n’a été observé. Les résultats indiquent qu’à des doses thérapeutiques, le risque mutagène chez l’homme de OXYPRONAL LP peut être exclu avec suffisamment de certitude.
Pelliculage : Alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
28 comprimés sous plaquettes avec sécurité enfant (Aluminium/PVC/PE/PVdC).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Schlossplatz 1
8502 Lannach
Autriche
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 302 415 8 5 : 28 comprimés sous plaquettes (Aluminium//PVC/PE/PVDC) avec sécurité enfant.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Stupéfiant.
Prescription sur ordonnances sécurisées.
Prescription limitée à 28 jours.
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