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LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO 100 mg/25 mg, comprimé pelliculé - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 05/01/2023
LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO 100 mg/25 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Losartan potassique............................................................................................................. 100 mg
Hydrochlorothiazide................................................................................................................ 25 mg
Pour un comprimé pelliculé.
Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 157,9 mg de lactose (monohydraté).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé rond, de couleur jaune pâle, d’environ 10,5 mm de diamètre.
4.1. Indications thérapeutiques
4.2. Posologie et mode d'administration
Hypertension
Le losartan et l’hydrochlorothiazide ne doivent pas être utilisés en traitement initial, sauf chez les patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par le losartan potassique ou l’hydrochlorothiazide en monothérapie.
Il est recommandé d’augmenter progressivement la dose de chaque composant individuel (losartan et hydrochlorothiazide).
Si cela est cliniquement justifié, le relais direct de la monothérapie à l’association fixe peut être envisagé chez les patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée.
La posologie habituelle en traitement d’entretien de LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO est d’un comprimé de LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO 50 mg/12,5 mg (50 mg de losartan potassique/12,5 mg d'hydrochlorothiazide) une fois par jour. Chez les patients dont la réponse est insuffisante à LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO 50 mg/12,5 mg, la posologie peut être augmentée à un comprimé de LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO 100 mg/25 mg (100 mg de losartan potassique/25 mg d'hydrochlorothiazide) une fois par jour. La dose maximale est d’un comprimé de LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO 100 mg/25 mg une fois par jour. En général, l’effet antihypertenseur est atteint dans les 3 à 4 semaines suivant le début du traitement. LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO 100 mg/12,5 mg (100 mg de losartan potassique /12,5 mg d’hydrochlorothiazide) est disponible pour ces patients dont la dose a été augmentée à 100 mg de losartan potassique et qui nécessitent un meilleur contrôle de leur pression artérielle.
Utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale et chez les patients hémodialysés
Aucune adaptation de la posologie initiale n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine : 30 à 50 mL/min). Les comprimés de losartan/hydrochlorothiazide ne sont pas recommandés chez les patients hémodialysés. Les comprimés de losartan/hydrochlorothiazide ne doivent pas être utilisés chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) (voir rubrique 4.3).
Utilisation chez les patients présentant une hypovolémie
L’hypovolémie et/ou l’hyponatrémie doivent être corrigées avant le début de l’administration des comprimés de losartan/hydrochlorothiazide.
Utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique
L’administration des comprimés de losartan/hydrochlorothiazide est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).
Utilisation chez les personnes âgées
En général, il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les personnes âgées.
Population pédiatrique
Utilisation chez les enfants et les adolescents (de moins de 18 ans)
Il n'y a pas d'expérience chez les enfants et les adolescents. Par conséquent, le losartan/hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents.
Mode d’administration
LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO peut être administré avec d’autres antihypertenseurs (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).
Les comprimés de LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO doivent être avalés entiers avec un verre d'eau.
LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO peut être administré au cours ou en dehors des repas.
· Hypokaliémie ou hypercalcémie résistante au traitement.
· Insuffisance hépatique sévère, cholestase et troubles obstructifs biliaires.
· Hyponatrémie réfractaire.
· Hyperuricémie symptomatique/goutte.
· Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).
· Insuffisance rénale sévère (c'est-à-dire clairance de la créatinine < 30 mL/min).
· Anurie.
· L’utilisation concomitante de LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO avec des médicaments contenant de l'aliskiren est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète ou d'insuffisance rénale (DFG < 60 mL/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Losartan
Angioœdème
Les patients ayant des antécédents d’angioœdème (gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue) doivent faire l’objet d’une surveillance étroite (voir rubrique 4.8).
Hypotension et hypovolémie
Une hypotension symptomatique, particulièrement après la première dose, peut survenir chez les patients qui présentent une hypovolémie et/ou une déplétion sodée dues à un traitement diurétique intensif, un régime sans sel, des diarrhées ou des vomissements. Il convient de traiter ces affections avant l’administration de comprimés de losartan/hydrochlorothiazide (voir rubriques 4.2 et 4.3).
Déséquilibres électrolytiques
Les déséquilibres électrolytiques sont fréquents et doivent être pris en compte chez les patients présentant une insuffisance rénale, qu’ils soient diabétiques ou non. Par conséquent, les concentrations plasmatiques de potassium ainsi que la clairance de la créatinine devront être étroitement surveillées, en particulier chez les patients présentant une insuffisance cardiaque et une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 mL/min.
L’utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium, de suppléments potassiques, de substituts de sel contenant du potassium, ou d’autres médicaments susceptibles d’augmenter la kaliémie (par exemple, les médicaments contenant du triméthoprime) avec le losartan/hydrochlorothiazide n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Insuffisance hépatique
Compte tenu des données pharmacocinétiques mettant en évidence une augmentation significative des concentrations plasmatiques du losartan chez les patients cirrhotiques, les comprimés de losartan/hydrochlorothiazide doivent être utilisés avec prudence chez les patients ayant des antécédents d’insuffisance hépatique légère à modérée. Il n’existe pas d’expérience clinique avec le losartan chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Par conséquent, les comprimés de losartan/hydrochlorothiazide sont contre-indiqués chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).
Insuffisance rénale
Du fait de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, des modifications de la fonction rénale, incluant une insuffisance rénale, ont été rapportées (particulièrement chez les patients dont la fonction rénale dépend de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, par exemple chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère ou une dysfonction rénale préexistante).
Comme avec d'autres médicaments qui affectent le système rénine-angiotensine-aldostérone, des augmentations de l’urémie et de la créatininémie ont également été rapportées chez des patients présentant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose artérielle rénale sur rein unique ; ces modifications de la fonction rénale peuvent être réversibles à l’arrêt du traitement. Le losartan doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose artérielle rénale sur rein unique.
Transplantation rénale
Il n’existe pas d’expérience clinique chez les patients ayant subi une transplantation rénale récente.
Hyperaldostéronisme primaire
Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne sont généralement pas répondeurs aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. L’utilisation des comprimés de losartan/hydrochlorothiazide n’est donc pas recommandée.
Cardiopathie ischémique et maladie vasculaire cérébrale
Comme avec d'autres médicaments antihypertenseurs, une baisse trop importante de la pression artérielle chez les patients atteints de cardiopathie ischémique et de maladie vasculaire cérébrale pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
Insuffisance cardiaque
Comme avec d'autres médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine, il existe un risque d’hypotension artérielle sévère et d’insuffisance rénale (souvent aiguë) chez les patients insuffisants cardiaques, présentant ou non une insuffisance rénale.
Sténose des valves aortique et mitrale, cardiomyopathie hypertrophique obstructive
Comme avec d'autres vasodilatateurs, une attention particulière est requise chez les patients atteints d'une sténose aortique ou mitrale, ou d'une cardiomyopathie hypertrophique obstructive.
Particularités ethniques
Comme avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, le losartan et les autres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine semblent être moins efficaces pour diminuer la pression artérielle chez les patients noirs que chez les autres patients, probablement en raison d'une prévalence plus élevée des concentrations en rénine basse dans la population hypertendue noire.
Grossesse
Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARA II ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur des patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARA II doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Il est établi que l'utilisation concomitante d’IEC, d’antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant insuffisance rénale aiguë). Le double blocage du SRAA par co-administration d’IEC, d’antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou d’aliskiren n'est donc pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).
Si le double blocage est considéré comme absolument nécessaire, il ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne devraient pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.
Hydrochlorothiazide
Hypotension et déséquilibres hydroélectrolytiques
Comme avec tous les traitements antihypertenseurs, une hypotension symptomatique peut survenir chez certains patients. Il convient de surveiller les signes cliniques de déséquilibre hydrique ou électrolytique, par exemple hypovolémie, hyponatrémie, alcalose hypochlorémique, hypomagnésémie ou hypokaliémie pouvant survenir en cas de diarrhée ou de vomissements intercurrents. Les électrolytes sériques doivent être contrôlés à intervalles réguliers chez ces patients. Une hyponatrémie de dilution peut survenir par temps chaud chez les patients œdémateux.
Effets métaboliques et endocriniens
Le traitement thiazidique peut altérer la tolérance au glucose. Une adaptation de la posologie des antidiabétiques, y compris de l’insuline, peut être nécessaire (voir rubrique 4.5). Un diabète latent peut se manifester sous traitement thiazidique.
Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l’excrétion urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie marquée peut être le signe d’une hyperparathyroïdie masquée. Les diurétiques thiazidiques doivent être arrêtés avant d’explorer la fonction parathyroïdienne.
Des augmentations des taux de cholestérol et de triglycérides peuvent être associées aux diurétiques thiazidiques.
Le traitement thiazidique peut précipiter une hyperuricémie et/ou des crises de goutte chez certains patients. Le losartan induisant une diminution de l’acide urique, son association avec l’hydrochlorothiazide atténue l’hyperuricémie induite par le diurétique.
Troubles oculaires
Epanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à angle fermé :
Les sulfonamides ou leurs dérivés peuvent provoquer une réaction idiosyncrasique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent l’apparition aiguë d’une diminution aiguë de l’acuité visuelle ou d’une douleur oculaire et surviennent généralement dans les heures à quelques semaines suivant le début du traitement. Le glaucome aigu à angle fermé non traité peut entraîner une perte permanente de la vision. La première mesure à adopter est l'arrêt du traitement le plus rapidement possible. Des traitements médicaux ou chirurgicaux rapides pourraient s'avérer nécessaires si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de développer un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure des antécédents d’allergie aux sulfonamides ou à la pénicilline.
Toxicité respiratoire aiguë
De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après la prise d’hydrochlorothiazide. L’œdème pulmonaire se développe généralement quelques minutes à quelques heures après la prise d’hydrochlorothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée, fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA est suspecté, LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO doit être interrompu et un traitement approprié doit être administré. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être administrée à des patients ayant déjà présenté un SDRA à la suite d’une prise d’hydrochlorothiazide.
Insuffisance hépatique
Les diurétiques thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une maladie hépatique évolutive, en raison du risque de cholestase intra-hépatique et des modifications mineures de l’équilibre hydro-électrolytique pouvant provoquer un coma hépatique.
Le losartan/hydrochlorothiazide est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3 et 5.2).
Cancer de la peau non mélanome
Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d'exposition à l'hydrochlorothiazide a été observé dans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Les actions photosensibilisantes de l’hydrochlorothiazide pourraient constituer un mécanisme possible du CPNM.
Les patients prenant de l’hydrochlorothiazide doivent être informés du risque de CPNM et être invités à examiner régulièrement leur peau pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Des mesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil et aux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate doivent être conseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’hydrochlorothiazide peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir également rubrique 4.8).
Autre
Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir chez les patients traités par diurétiques thiazidiques, ayant ou non des antécédents d'allergies ou d'asthme bronchique. Une exacerbation ou une activation d'un lupus érythémateux disséminé a été rapportée avec l'utilisation de diurétiques thiazidiques.
Excipient
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Losartan
Des diminutions des concentrations du métabolite actif ont été rapportées avec la rifampicine et le fluconazole. Les conséquences cliniques de ces interactions n'ont pas été évaluées.
Comme avec d'autres médicaments qui inhibent l’angiotensine II ou ses effets, l’utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par exemple, spironolactone, triamtérène, amiloride), de suppléments potassiques, de substituts de sel contenant du potassium ou d’autres médicaments susceptibles d’augmenter la kaliémie (par exemple, les produits contenant du triméthoprime), peut provoquer une élévation de la kaliémie. Une administration concomitante est déconseillée.
Comme avec d'autres médicaments qui agissent sur l'excrétion de sodium, la quantité de lithium excrétée peut être diminuée. La lithémie doit donc être surveillée attentivement en cas d'administration concomitante de sels de lithium et d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II.
L’effet antihypertenseur peut être diminué en cas d’administration concomitante d’antagonistes de l’angiotensine II et d’AINS (c'est-à-dire les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, l'acide acétylsalicylique utilisé à des doses anti-inflammatoires et les AINS non sélectifs). L’utilisation concomitante d'antagonistes de l'angiotensine II ou de diurétiques et d’AINS peut entraîner un risque accru d’aggravation de la fonction rénale, avec possibilité d'insuffisance rénale aiguë, et une augmentation de la kaliémie, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante. L'association doit être administrée avec prudence, en particulier chez les personnes âgées. Les patients doivent être hydratés de façon adaptée et leur fonction rénale doit être surveillée après l’instauration du traitement concomitant, et régulièrement par la suite.
Chez certains patients traités par anti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, et présentant une fonction rénale altérée, il existe un risque de détérioration de la fonction rénale en cas d'administration concomitante d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. Ces effets sont généralement réversibles.
Des données issues d’essais cliniques ont révélé qu’un double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par co-administration d’IEC, d’antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’effets indésirables tels qu’hypotension, hyperkaliémie et altération de la fonction rénale (incluant insuffisance rénale aiguë), par rapport à l'utilisation d'un seul agent agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).
Autres substances entraînant une hypotension comme les antidépresseurs tricycliques, les antipsychotiques, le baclofène, l'amifostine : le risque d'hypotension peut être majoré lors de l’utilisation concomitante avec ces médicaments qui baissent la pression artérielle, que ce soit leur effet principal attendu ou un effet secondaire.
Le jus de pamplemousse contient des composants qui inhibent les enzymes CYP450 et peuvent diminuer la concentration du métabolite actif du losartan, ce qui peut réduire l’effet thérapeutique. La consommation de jus de pamplemousse doit être évitée lors de la prise de comprimés de losartan/hydrochlorothiazide.
Hydrochlorothiazide
Les médicaments suivants peuvent interagir avec les diurétiques thiazidiques en cas de prise concomitante :
Alcool, barbituriques, narcotiques ou antidépresseurs
Risque de potentialisation de l’hypotension orthostatique.
Antidiabétiques (par voie orale et insuline)
Le traitement par diurétique thiazidique peut influencer la tolérance au glucose. Une adaptation de la posologie de l’antidiabétique peut être nécessaire. La metformine devra être utilisée avec prudence en raison du risque d'acidose lactique induite par une possible insuffisance rénale fonctionnelle liée à l'hydrochlorothiazide.
Autres antihypertenseurs
Effet additif.
Résines de cholestyramine et colestipol
L’absorption de l’hydrochlorothiazide est diminuée en présence de résines échangeuses d’anions. Des doses uniques de cholestyramine ou de colestipol lient l’hydrochlorothiazide et réduisent son absorption dans les voies digestives de respectivement 85 % et 43 %.
Corticoïdes, ACTH
Aggravation de la déplétion électrolytique, en particulier l’hypokaliémie.
Amines pressives (par exemple, adrénaline)
Risque de diminution de la réponse aux amines pressives, mais insuffisant pour exclure leur utilisation.
Myorelaxants non dépolarisants (par exemple, tubocurarine)
Risque de majoration de l’effet myorelaxant.
Lithium
Les diurétiques diminuent la clairance rénale du lithium, ce qui entraîne un risque élevé de toxicité du lithium ; l’utilisation concomitante est déconseillée.
Médicaments utilisés dans le traitement de la goutte (probénécide, sulfinpyrazone et allopurinol)
Un ajustement posologique des médicaments uricosuriques peut être nécessaire en raison du risque d'élévation du taux d'acide urique dans le sang dû à l'hydrochlorothiazide. Une augmentation de la posologie du probénécide ou du sulfinpyrazone peut être nécessaire. L'administration concomitante d'un diurétique thiazidique peut augmenter l'incidence des réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol.
Agents anticholinergiques (par exemple, atropine, bipéridène)
Augmentation de la biodisponibilité des diurétiques de type thiazidique par diminution de la motilité gastro-intestinale et du taux de vidange gastrique.
Agents cytotoxiques (par exemple, cyclophosphamide, méthotrexate)
Les diurétiques thiazidiques peuvent réduire l'excrétion rénale de médicaments cytotoxiques et majorer leur effet myélosuppresseur.
Salicylés
En cas d'administration de salicylés à hautes doses, l'hydrochlorothiazide peut favoriser leur toxicité sur le système nerveux central.
Méthyldopa
Une anémie hémolytique a été rapportée dans des cas isolés après utilisation concomitante d'hydrochlorothiazide et de méthyldopa.
Ciclosporine
Le traitement concomitant avec la ciclosporine peut augmenter le risque d'hyperuricémie et de complications à type de goutte.
Digitaliques
Une hypokaliémie ou une hypomagnésémie induites par les diurétiques thiazidiques peut favoriser l'apparition d'une arythmie cardiaque liée aux digitaliques.
Médicaments affectés par les modifications de la kaliémie
Il est recommandé d’effectuer régulièrement un contrôle de la kaliémie ainsi qu’un ECG lorsque le losartan/hydrochlorothiazide est administré avec des médicaments dont les effets sont affectés par des troubles de la kaliémie (par exemple, les digitaliques et les antiarythmiques) et avec les médicaments suivants pouvant provoquer des torsades de pointe (tachycardie ventriculaire), y compris certains antiarythmiques, l'hypokaliémie étant un facteur prédisposant aux torsades de pointe (tachycardie ventriculaire) :
· antiarythmiques de classe la (par exemple, quinidine, hydroquinidine, disopyramide) ;
· antiarythmiques de classe III (par exemple, amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide) ;
· certains neuroleptiques (par exemple, thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol) ;
· autres (par exemple, bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, terfénadine, vincamine IV).
Sels de calcium
Les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter la calcémie en raison d'une diminution de l'excrétion urinaire du calcium. Si des suppléments calciques doivent être prescrits, la calcémie sera contrôlée et la posologie du calcium devra être ajustée en conséquence.
Interaction avec les tests de laboratoire
Du fait de leur effet sur le métabolisme du calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent avoir une influence sur les tests de la fonction parathyroïdienne (voir rubrique 4.4).
Carbamazépine
Risque d'hyponatrémie symptomatique. Un contrôle clinique et biologique est nécessaire.
Produits de contraste iodés
En cas de déshydratation liée aux diurétiques, il existe un risque accru d'insuffisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de produits de contrastes iodés à hautes doses. Les patients devront être réhydratés avant l’administration.
Amphotéricine B (voie parentérale), corticoïdes, ACTH, laxatifs stimulants ou glycyrrhizine (présente dans la réglisse)
L'hydrochlorothiazide peut majorer les déséquilibres électrolytiques, en particulier l'hypokaliémie.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) :
L'utilisation des ARA II est déconseillée pendant le premier trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des ARA II est contre-indiquée pendant les 2e et 3e trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de tératogénicité après une exposition aux IEC au cours du premier trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque ne peut être exclue. Bien qu’il n'existe pas de données épidémiologiques contrôlées sur le risque lié aux antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II), des risques similaires à celui peuvent exister pour cette classe de médicaments. A moins que le traitement continu par ARA II ne soit considéré comme essentiel, chez les patientes qui envisagent une grossesse, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARA II doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif doit être débuté.
L'exposition à un traitement par ARA II pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3).
En cas d'exposition aux ARA II à partir du deuxième trimestre de la grossesse, il est recommandé de réaliser une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.
Les nouveau-nés de mère traitée par ARA II doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Hydrochlorothiazide :
Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement pendant le premier trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes.
L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu du mécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse peut diminuer la perfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu'un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.
L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisée pour traiter l'œdème gestationnel, l'hypertension gestationnelle ou la prééclampsie, en raison du risque de diminution de la volémie et de l'hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l'évolution de la maladie.
L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisée pour traiter l'hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes, sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n'est possible.
Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) :
En raison de l'absence d'informations disponibles sur l'utilisation de LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO au cours de l'allaitement, LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO n’est pas recommandé et il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.
Hydrochlorothiazide :
L'hydrochlorothiazide est excrétée dans le lait humain en petites quantités. Les diurétiques thiazidiques à fortes doses provoquant une diurèse intense peuvent empêcher la sécrétion lactée. L'utilisation de LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO pendant l'allaitement n’est pas recommandée. Si LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO est utilisé pendant l'allaitement, les doses doivent être les plus faibles possible.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Cependant, les conducteurs de véhicules ou utilisateurs de machines doivent être avertis que les traitements antihypertenseurs peuvent parfois provoquer des sensations vertigineuses ou un endormissement, en particulier en début de traitement ou lors d’une augmentation de la posologie.
Les effets indésirables ci-dessous sont répertoriés, le cas échéant, par classe de systèmes d'organes et par fréquence selon la convention suivante :
très fréquent : (≥ 1/10),
fréquent : (≥ 1/100, < 1/10),
peu fréquent : (≥ 1/1 000, < 1/100),
rare : (≥ 1/10 000, < 1/1 000),
très rare : (≤ 1/10 000),
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Dans les essais cliniques menés avec le losartan potassique et l'hydrochlorothiazide, aucun effet indésirable spécifique à cette association n'a été observé. Les effets indésirables ont été limités à ceux décrits précédemment avec le losartan potassique et/ou l’hydrochlorothiazide.
Dans les essais cliniques contrôlés menés dans l'hypertension essentielle, les sensations vertigineuses ont été le seul effet indésirable lié au médicament et rapporté avec une fréquence supérieure au placebo chez au moins 1 % des patients traités par losartan potassique et hydrochlorothiazide.
En plus de ces effets, les effets indésirables rapportés depuis la mise sur le marché du médicament sont les suivants :
Affections hépatobiliaires
Rare : hépatite.
Investigations
Rare : hyperkaliémie, élévation de l’ALAT.
Les effets indésirables rapportés avec l'un des composants individuels pourraient être des effets indésirables observés avec l'association losartan potassique/hydrochlorothiazide. Ce sont les suivants :
Losartan
Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec le losartan dans les études cliniques et depuis la mise sur le marché :
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent : anémie, purpura de Henoch-Schönlein, ecchymoses, hémolyse.
Fréquence indéterminée : thrombopénie.
Affections du système immunitaire
Rare : hypersensibilité : réactions anaphylactiques, angioœdème avec gonflement du larynx et de la glotte entraînant une obstruction des voies aériennes et/ou un œdème du visage, des lèvres, du pharynx et/ou de la langue ; certains de ces patients avaient des antécédents d’angioœdème lié à l’administration d’autres médicaments, y compris des IEC.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent : anorexie, goutte.
Affections psychiatriques
Fréquent : insomnie.
Peu fréquent : anxiété, trouble anxieux, trouble panique, confusion, dépression, rêves anormaux, troubles du sommeil, somnolence, atteinte de la mémoire.
Affections du système nerveux
Fréquent : céphalées, sensations vertigineuses.
Peu fréquent : nervosité, paresthésie, neuropathie périphérique, tremblements, migraine, syncope.
Fréquence indéterminée : dysgueusie.
Affections oculaires
Peu fréquent : vision trouble, sensation de brûlure/picotement dans les yeux, conjonctivite, baisse de l'acuité visuelle.
Affection de l'oreille et du labyrinthe
Peu fréquent : vertiges, acouphènes.
Affections cardiaques
Peu fréquent : hypotension, hypotension orthostatique, sternalgie, angine de poitrine, bloc auriculo-ventriculaire du deuxième degré, événement cérébrovasculaire, infarctus du myocarde, palpitations, arythmie (fibrillation auriculaire, bradycardie sinusale, tachycardie, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire).
Affections vasculaires
Peu fréquent : vasculite.
Fréquence indéterminée : effets orthostatiques liés à la dose.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent : toux, infection des voies aériennes supérieures, congestion nasale, sinusite, troubles des sinus.
Peu fréquent : gêne pharyngée, pharyngite, laryngite, dyspnée, bronchite, épistaxis, rhinite, congestion respiratoire.
Affections gastro-intestinales
Fréquent : douleur abdominale, nausées, diarrhée, dyspepsie.
Peu fréquent : constipation, douleur dentaire, bouche sèche, flatulence, gastrite, vomissements, constipation opiniâtre.
Fréquence indéterminée : pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Fréquence indéterminée : anomalies de la fonction hépatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent : alopécie, dermatite, sécheresse cutanée, érythème, bouffées congestives, photosensibilité, prurit, rash, urticaire, sécrétion de sueur.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent : crampes musculaires, douleur rachidienne, douleur dans la jambe, myalgies.
Peu fréquent : douleur dans le bras, tuméfaction articulaire, douleur du genou, douleur musculosquelettique, douleur de l'épaule, raideur, arthralgie, arthrite, douleur de la hanche, fibromyalgie, faiblesse de muscle.
Fréquence indéterminée : rhabdomyolyse.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent : atteinte de la fonction rénale, insuffisance rénale.
Peu fréquent : nycturie, pollakiurie, infection des voies urinaires.
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent : diminution de la libido, dysérection/impuissance.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent : asthénie, fatigue, douleur thoracique.
Peu fréquent : œdème du visage, œdème, fièvre.
Fréquence indéterminée : symptômes de type grippe, malaise.
Investigations
Fréquent : hyperkaliémie, légère baisse de l'hématocrite et de l'hémoglobine, hypoglycémie.
Peu fréquent : légère élévation de l'urémie et de la créatinine sérique.
Très rare : élévation des enzymes hépatiques et de la bilirubine.
Fréquence indéterminée : hyponatrémie.
Hydrochlorothiazide
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Fréquence indéterminée : cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent : agranulocytose, anémie aplastique, anémie hémolytique, leucopénie, purpura, thrombopénie.
Affections du système immunitaire
Rare : réaction anaphylactique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent : anorexie, hyperglycémie, hyperuricémie, hypokaliémie, hyponatrémie.
Affections psychiatriques
Peu fréquent : insomnie.
Affections du système nerveux
Fréquent : céphalées.
Affections oculaires
Peu fréquent : vision trouble transitoire, xanthopsie.
Fréquence indéterminée : épanchement choroïdien, myopie aiguë, glaucome aigu à angle fermé.
Affections vasculaires
Peu fréquent : angéite nécrosante (vasculite, vasculite cutanée).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent : troubles respiratoires incluant pneumopathie inflammatoire et œdème pulmonaire.
Très rare : syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (voir rubrique 4.4).
Affections gastro-intestinales
Peu fréquent : sialoadénite, spasmes, irritation gastrique, nausées, vomissements, diarrhée, constipation.
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent : jaunisse (cholestase intrahépatique), pancréatite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent : photosensibilité, urticaire, nécrolyse épidermique toxique.
Fréquence indéterminée : lupus cutané érythémateux.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent : crampes musculaires.
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent : glycosurie, néphrite interstitielle, dysfonctionnement rénal, insuffisance rénale.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Peu fréquent : fièvre, sensations vertigineuses.
Description de certains effets indésirables
Cancer de la peau non mélanome : d'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’hydrochlorothiazide et le CPNM a été observée (voir également rubriques 4.4 et 5.1).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.
Aucune information spécifique sur le traitement d’un surdosage par LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO n’est disponible. Le traitement est symptomatique et de soutien. Le traitement par LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG LABO doit être interrompu et le patient placé sous étroite surveillance. Les mesures suggérées comprennent l’induction de vomissements si l’ingestion est récente et la correction de la déshydratation, du déséquilibre électrolytique, du coma hépatique et de l’hypotension à l’aide des procédures établies.
Losartan
Les données concernant un surdosage chez l’être humain sont limitées. Les manifestations les plus probables d'un surdosage sont une hypotension et une tachycardie. Une bradycardie pourrait survenir du fait d’une stimulation parasympathique (vagale). En cas d’hypotension symptomatique, un traitement de soutien doit être instauré.
Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.
Hydrochlorothiazide
Les signes et symptômes les plus fréquents sont ceux causés par la déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et la déshydratation dues à une diurèse excessive. Si des digitaliques ont également été administrés au patient, une hypokaliémie peut accentuer les arythmies cardiaques.
Le degré d’élimination de l'hydrochlorothiazide par hémodialyse n’a pas été établi.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antagonistes de l’angiotensine II et diurétiques, code ATC : C09DA01.
Losartan/hydrochlorothiazide
Il a été démontré que les composants de losartan/hydrochlorothiazide ont un effet hypotenseur additif, induisant une diminution de la pression artérielle plus importante que chaque composant seul. Cet effet est probablement le résultat d’actions complémentaires des deux composants. De plus, du fait de son effet diurétique, l’hydrochlorothiazide augmente l’activité rénine plasmatique et la sécrétion d’aldostérone, diminue le taux de potassium sérique et augmente le taux d’angiotensine II. L’administration de losartan inhibe tous les effets physiologiquement pertinents de l’angiotensine II et, par l’inhibition de l’aldostérone, pourrait avoir tendance à atténuer la perte de potassium associée au diurétique.
Il a été démontré que le losartan possède un effet uricosurique léger et transitoire et que l’hydrochlorothiazide induit des augmentations légères de l’acide urique ; l’association de losartan et d’hydrochlorothiazide tend à atténuer l’hyperuricémie induite par les diurétiques.
L’effet antihypertenseur de losartan/hydrochlorothiazide se maintient sur une période de 24 heures. Dans les études cliniques d’une durée d’au moins un an, l’effet antihypertenseur a été maintenu tout au long du traitement. Malgré la diminution significative de la pression artérielle, l’administration de losartan/hydrochlorothiazide n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la fréquence cardiaque. Dans les essais cliniques, après 12 semaines de traitement par 50 mg de losartan/12,5 mg d’hydrochlorothiazide, la pression artérielle diastolique au repos a été réduite en moyenne jusqu'à 13,2 mmHg. Le losartan/hydrochlorothiazide est efficace pour faire baisser la pression artérielle chez les hommes et les femmes, chez les patients noirs et chez les autres patients ainsi que chez les patients plus jeunes (de moins de 65 ans) et plus âgés (d’au moins 65 ans), et est efficace à tous les niveaux d’hypertension.
Losartan
Le losartan est un antagoniste synthétique oral des récepteurs de l’angiotensine II (type AT1). L’angiotensine II, vasoconstricteur puissant, est la principale hormone active du système rénine-angiotensine et un déterminant important de la physiopathologie de l’hypertension. L'angiotensine II se lie aux récepteurs AT1 présents dans de nombreux tissus (par exemple, muscle lisse vasculaire, glande surrénale, reins et cœur) et exerce plusieurs actions biologiques importantes, notamment la vasoconstriction et la libération d’aldostérone. L’angiotensine II stimule également la prolifération des cellules musculaires lisses.
Le losartan inhibe les récepteurs AT1 de façon sélective. In vitro et in vivo, le losartan et son métabolite acide carboxylique pharmacologiquement actif (E-3174) inhibent tous les effets physiologiquement pertinents de l’angiotensine II, quelle que soit la source ou la voie de synthèse.
Le losartan n’a pas d’effet agoniste ou inhibiteur sur d’autres récepteurs hormonaux ou sur les canaux ioniques qui jouent un rôle important dans la régulation cardiovasculaire. De plus, le losartan n’inhibe pas l’ECA (kininase II), l’enzyme qui dégrade la bradykinine.
Il n’y a donc pas de potentialisation des effets indésirables induits par la bradykinine.
Lors de l’administration de losartan, la suppression de la rétroaction négative de l’angiotensine II sur la sécrétion de rénine induit une augmentation de l’activité rénine plasmatique (ARP). Cette augmentation entraîne une élévation de l’angiotensine II plasmatique. Malgré ces augmentations, l’activité antihypertensive et la diminution de la concentration d’aldostérone plasmatique sont maintenues, ce qui indique une inhibition efficace des récepteurs de l’angiotensine II. Après l’arrêt du losartan, l’ARP et le taux d’angiotensine II reviennent aux valeurs initiales dans les 3 jours.
Le losartan et son principal métabolite actif présentent une affinité beaucoup plus importante pour les récepteurs AT1 que pour les récepteurs AT2. Le métabolite actif est 10 à 40 fois plus actif que le losartan à poids égal.
Dans une étude destinée à évaluer spécifiquement l'incidence de la toux chez les patients traités par losartan et chez ceux traités par IEC, celle-ci était similaire chez les patients traités par losartan ou hydrochlorothiazide et était significativement inférieure à celle des patients traités par IEC. De plus, dans une analyse globale de 16 essais cliniques menés en double aveugle chez 4 131 patients, l'incidence de la toux rapportée spontanément était similaire chez les patients traités par le losartan (3,1 %) et chez ceux traités par placebo (2,6 %) ou hydrochlorothiazide (4,1 %), alors que l'incidence de la toux chez les patients traités par IEC était de 8,8 %.
Chez les patients hypertendus non diabétiques présentant une protéinurie, l’administration de losartan potassique réduit significativement la protéinurie et la fraction excrétée d’albumine et d’IgG. Le losartan maintient le débit de filtration glomérulaire et réduit la fraction de filtration. En général, le losartan induit une diminution de l’uricémie (habituellement < 0,4 mg/dL) qui se maintient en cas de traitement au long cours.
Le losartan n'a pas d'effet sur les réflexes automatiques et n'a pas d'effet prolongé sur la noradrénaline plasmatique.
Chez les patients présentant une insuffisance ventriculaire gauche, des doses de 25 mg et 50 mg de losartan ont produit des effets hémodynamiques et neuro-hormonaux positifs caractérisés par une augmentation de l’indice cardiaque et des diminutions de la pression capillaire pulmonaire, de la résistance vasculaire systémique, de la pression artérielle systémique moyenne et de la fréquence cardiaque et par une réduction des taux plasmatiques d’aldostérone et de noradrénaline respectivement. La survenue d’hypotension a été dose-dépendante chez ces patients insuffisants cardiaques.
Etudes sur l’hypertension
Dans les études cliniques contrôlées, le losartan administré en une prise par jour chez des patients présentant une hypertension essentielle légère à modérée a induit des réductions statistiquement significatives de la pression artérielle systolique et diastolique. Les mesures tensionnelles effectuées 24 heures après la prise versus 5 à 6 heures après la prise ont révélé une diminution de la pression artérielle sur 24 heures ; le rythme diurne naturel a été maintenu. La diminution de la pression artérielle à la fin de l’intervalle séparant deux prises a été de 70 % à 80 % de celle de l’effet observé 5 à 6 heures après la prise.
Chez les patients hypertendus, l’arrêt du losartan n’a pas entraîné d’augmentation subite de la pression artérielle (effet rebond). Malgré la diminution marquée de la pression artérielle, le losartan n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la fréquence cardiaque.
L’efficacité du losartan est comparable chez l’homme et la femme ainsi que chez les patients hypertendus plus jeunes (moins de 65 ans) et plus âgés.
Etude LIFE
L’étude LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) était une étude randomisée en triple aveugle, contrôlée contre comparateur actif, menée chez 9 193 patients hypertendus âgés de 55 à 80 ans et présentant une hypertrophie ventriculaire gauche à l’électrocardiogramme.
Les patients étaient randomisés pour recevoir 50 mg de losartan ou 50 mg d’aténolol une fois par jour. Si l’objectif de pression artérielle (< 140/90 mmHg) n’était pas atteint, l’hydrochlorothiazide (12,5 mg) était ajoutée en premier lieu puis, si besoin, la dose de losartan ou d’aténolol était ensuite augmentée à 100 mg une fois par jour. D’autres antihypertenseurs, à l’exclusion des IEC, des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et des bêta-bloquants, étaient ajoutés, si nécessaire, pour atteindre l’objectif de pression artérielle.
La durée moyenne de suivi était de 4,8 ans.
Le critère d’évaluation principal était un critère composite de morbi-mortalité cardiovasculaire, mesuré par la réduction de l’incidence combinée de décès cardiovasculaires, d’accidents vasculaires cérébraux et d’infarctus du myocarde. La pression artérielle était diminuée significativement à des niveaux similaires dans les deux groupes. Le traitement par losartan a induit une réduction du risque de 13,0 % (p = 0,021, intervalle de confiance à 95 % : 0,77-0,98) par rapport à l’aténolol pour le critère composite principal. Cette réduction était due essentiellement à une diminution de l’incidence des AVC. Le traitement par losartan a réduit le risque d’AVC de 25 % par rapport à l’aténolol (p = 0,001, intervalle de confiance à 95 % : 0,63-0,89). Les taux de décès cardiovasculaires et d’infarctus du myocarde n’étaient pas significativement différents entre les groupes de traitement.
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Deux grands essais randomisés et contrôlés (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] et VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) ont permis d’évaluer l'utilisation concomitante d'un IEC avec un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II.
L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients présentant des antécédents de maladies cardiovasculaire ou cérébrovasculaire, ou souffrant de diabète de type 2, avec atteinte des organes-cibles. L’étude VA NEPHRON D était menée chez des patients souffrant de diabète de type 2 et de néphropathie diabétique.
Ces études n'ont révélé aucun effet bénéfique significatif sur les résultats rénaux et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu'un risque accru d'hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension a été observé par rapport à la monothérapie. Compte tenu de leurs propriétés pharmacodynamiques similaires, ces résultats sont également pertinents pour d'autres IEC et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.
Les IEC et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent donc pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) visait à évaluer le bénéfice de l’ajout de l'aliskiren à un traitement standard par un IEC ou par un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II chez des patients atteints de diabète de type 2 et d’une néphropathie chronique ou de maladies cardiovasculaires, ou les deux. L'étude a été arrêtée prématurément en raison d'une augmentation du risque d'effets indésirables. Les décès d'origine cardiovasculaire et les AVC étaient l’un et l’autre plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo et les événements indésirables et les événements indésirables graves d’intérêt (hyperkaliémie, hypotension et dysfonction rénale) ont été plus fréquemment rapportés dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.
Hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme de l’effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques n'est pas totalement connu. Les diurétiques thiazidiques agissent sur le mécanisme tubulaire rénal de réabsorption des électrolytes, en augmentant directement l'excrétion du sodium et du chlore en quantités à peu près égales. L'action diurétique de l'hydrochlorothiazide réduit le volume plasmatique, accroît l'activité rénine plasmatique et la sécrétion d'aldostérone et, par voie de conséquence, augmente la perte de potassium urinaire et de bicarbonate, et diminue les concentrations sériques de potassium. Le lien rénine-aldostérone est médié par l'angiotensine II et l'administration concomitante d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II et d'un diurétique thiazidique tend de ce fait à inverser la perte de potassium associée à ces diurétiques.
Après administration orale, la diurèse commence dans les 2 heures suivant la prise, elle est maximale après 4 heures environ et elle dure de 6 à 12 heures. L’effet antihypertenseur persiste pendant une durée allant jusqu’à 24 heures.
Cancer de la peau non mélanome
D'après les données disponibles issues d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’hydrochlorothiazide et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE, appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevée d’hydrochlorothiazide (dose cumulative ≥ 50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (IC à 95 % : 1,23-1,35) pour le CB et de 3,98 (IC à 95 % : 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition à l’hydrochlorothiazide : 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (IC à 95 % : 1,7-2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée (~ 25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~ 100 000 mg) (voir également rubrique 4.4).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Losartan
Après administration orale, le losartan est bien absorbé et subit un métabolisme de premier passage, pour former un métabolite acide carboxylique actif et d’autres métabolites inactifs. La biodisponibilité systémique des comprimés de losartan est d’environ 33 %. Les concentrations moyennes de losartan et de son métabolite actif au pic de l'effet sont atteintes en respectivement 1 heure et 3 à 4 heures. La courbe des concentrations plasmatiques du losartan n’est pas modifiée de façon cliniquement significative lorsque le médicament est administré avec un repas normal.
Distribution
Losartan
Le losartan et son métabolite actif sont tous deux liés à ≥ 99 % aux protéines plasmatiques, essentiellement à l’albumine. Le volume de distribution du losartan est de 34 litres. Les études chez le rat indiquent que le losartan ne traverse que peu ou pas la barrière hémato-encéphalique.
Hydrochlorothiazide
L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire mais pas la barrière hémato-encéphalique ; elle est excrétée dans le lait maternel.
Biotransformation
Losartan
Environ 14 % d’une dose de losartan administrée par voie intraveineuse ou orale sont transformés en son métabolite actif. Après une administration orale et intraveineuse de losartan marqué au 14C, la radioactivité en circulation dans le plasma est attribuée essentiellement au losartan et à son métabolite actif. Une très faible transformation du losartan en son métabolite actif a été observée chez environ un pour cent des patients étudiés.
En plus du métabolite actif, des métabolites inactifs sont formés, notamment deux métabolites majeurs résultant de l’hydroxylation de la chaîne latérale butyle et un métabolite mineur, un N‑2 tétrazole‑glucuronide.
Elimination
Losartan
Les clairances plasmatiques du losartan et de son métabolite actif sont d’environ 600 mL/min et 50 mL/min, respectivement. Les clairances rénales du losartan et de son métabolite actif sont d’environ 74 mL/min et 26 mL/min, respectivement. Après administration orale, 4 % environ de la dose de losartan sont excrétés dans les urines sous forme inchangée et 6 % environ sous forme de métabolite actif. La pharmacocinétique du losartan et de son métabolite actif est linéaire pour des doses orales de losartan allant jusqu’à 200 mg.
Après administration orale, les concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif diminuent de façon poly-exponentielle, avec une demi-vie terminale de l’ordre de 2 heures et de 6 à 9 heures, respectivement. En cas d’administration d’une dose de 100 mg en une prise par jour, ni le losartan ni son métabolite actif ne s’accumulent de façon significative dans le plasma.
Le losartan et ses métabolites sont éliminés par voies biliaire et urinaire. Chez l’être humain, après administration d’une dose orale de losartan marqué au 14C, environ 35 % de la radioactivité sont retrouvés dans les urines et 58 % dans les fèces.
Hydrochlorothiazide
L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisée mais est éliminée rapidement par voie rénale. Le suivi des concentrations plasmatiques pendant au moins 24 heures montre que la demi-vie plasmatique varie de 5,6 heures à 14,8 heures. Au moins 61 % de la dose orale sont éliminés sous forme inchangée dans les 24 heures.
Populations de patients particulières
Losartan-Hydrochlorothiazide
Les concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif et l’absorption de l’hydrochlorothiazide chez des patients hypertendus âgés ne sont pas significativement différentes de celles observées chez des patients hypertendus plus jeunes.
Losartan
Après administration orale chez des patients présentant une cirrhose alcoolique légère à modérée, les concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif ont été 5 et 1,7 fois plus élevées, respectivement, que chez le jeune volontaire de sexe masculin.
Des études pharmacocinétiques ont révélé que l'ASC du losartan chez les patients japonais et non-japonais sains de sexe masculin n'est pas différente. Cependant, l'ASC du métabolite acide carboxylique (E-3174) semble être différente entre les deux groupes, avec une exposition environ 1,5 fois plus élevée chez les patients japonais que chez les patients non-japonais. La significativité clinique de ces résultats n'est pas connue.
Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.
5.3. Données de sécurité préclinique
Il n'existe pas de preuve de la tératogénicité chez le rat ou le lapin traité par l'association losartan/hydrochlorothiazide. La toxicité fœtale chez le rat, mise en évidence par une faible augmentation de côtes surnuméraires dans la génération F1, a été observée lorsque les femelles étaient traitées avant et pendant la gestation. Comme il a été observé dans les études avec le losartan seul, les effets indésirables fœtaux et néonataux, notamment la toxicité rénale et la mort fœtale, sont intervenus lorsque les rates enceintes étaient traitées par l'association losartan/hydrochlorothiazide à la fin de la gestation et/ou pendant l'allaitement.
Cellulose microcristalline (E460a), amidon de maïs prégélatinisé, lactose monohydraté, stéarate de magnésium (E572).
Pelliculage :
Hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol (E1521), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).
2 ans
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes en (PVC/PE/PVDC/Aluminium) contenant 28, 30, 56, 90, 98 ou 100 comprimés pelliculés ou plaquettes prédécoupées unitaires en (PVC/PE/PVdC/Aluminium) contenant 28 × 1, 30 × 1, 56 × 1, 90 × 1, 98 × 1 ou 100 × 1 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS
CENTRAL PARK
9-15 RUE MAURICE MALLET
92130 ISSY-LES-MOULINEAUX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 302 672 9 5 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 34009 302 673 0 1 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
{JJ mois AAAA}
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
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