ANSM - Mis à jour le : 31/10/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

DUODOPA 20 mg/ml + 5 mg/ml, gel intestinal

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Lévodopa.............................................................................................................................. 20 mg

Carbidopa............................................................................................................................... 5 mg

sous forme de carbidopa monohydratée.

pour 1 ml.

100 ml de gel contiennent 2000 mg de lévodopa et 500 mg de carbidopa (sous forme monohydratée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Gel intestinal.

Gel blanc cassé à légèrement jaune.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement de la maladie de Parkinson à un stade avancé avec fluctuations motrices et hyperkinésie ou dyskinésie sévères et répondant à la lévodopa, lorsque les associations disponibles d’antiparkinsoniens n’ont pas donné de résultats satisfaisants.

4.2. Posologie et mode d'administration  

DUODOPA se présente sous forme de suspension dans un gel pour administration intestinale continue. Pour une administration à long terme, ce gel doit être administré directement dans le duodénum ou dans la partie haute du jéjunum à l'aide d'une pompe portable, par une sonde à demeure mise en place lors d'une gastrostomie endoscopique percutanée comprenant la mise en place d'une sonde transabdominale externe et d'une sonde intestinale interne. Une gastro-jéjunostomie radiologique peut être envisagée de manière alternative si la gastrostomie endoscopique percutanée ne peut pas être réalisée pour une raison quelconque. La mise en place de la sonde et l'ajustement de la dose initiale doivent se faire en partenariat avec un service de neurologie.

Une sonde naso-duodénale/naso-jéjunale temporaire doit être envisagée pour déterminer si le patient répond favorablement à cette méthode de traitement avant qu’une sonde à demeure de gastrostomie endoscopique percutanée avec sonde jéjunale (sonde GEP-J) ne soit mise en place. Si le médecin estime que cette évaluation n'est pas nécessaire, la phase test naso-jéjunale peut être omise et le traitement instauré directement avec la mise en place de la sonde GEP-J.

La posologie sera adaptée individuellement afin d'obtenir une réponse clinique optimale, ce qui consiste à maximiser le temps « ON » utile pendant la journée en minimisant le nombre et la durée des périodes « OFF » (bradykinésie) et en minimisant le temps « ON » avec dyskinésies invalidantes (voir les recommandations sous la rubrique Posologie).

DUODOPA doit être administré initialement en monothérapie. La prise d'un autre antiparkinsonien en association est possible si nécessaire. Utiliser pour l'administration du produit uniquement la pompe CADD-legacy 1400 (Marquage CE). Un manuel d'utilisation de la pompe portable est fourni avec la pompe.

Le traitement avec DUODOPA à l'aide d'une sonde à demeure peut être arrêté à tout moment en retirant la sonde et en laissant cicatriser la plaie. Le traitement doit ensuite être poursuivi avec des médicaments par voie orale, notamment l'association de lévodopa et de carbidopa.

Posologie

La dose totale quotidienne de DUODOPA se compose de trois doses ajustées individuellement : la dose matinale en bolus, la dose d'entretien continue et les doses supplémentaires en bolus administrées sur environ 16 heures. Le traitement est généralement administré pendant la période d’éveil du patient. Si le tableau clinique le justifie, DUODOPA peut être administré jusqu’à 24 heures.

Les cassettes de médicament sont à usage unique et ne doivent pas être utilisées plus de 24 heures, même en cas de présence de produit résiduel. Ne pas réutiliser une cassette ouverte.

À la fin de la date limite de conservation, il est possible que la suspension vire légèrement au jaune. Ceci est sans influence sur la concentration du produit ou le traitement médical.

Dose matinale

La dose matinale en bolus est administrée avec la pompe de manière à atteindre rapidement (dans un délai de 10 à 30 minutes) le niveau de dose thérapeutique. La dose doit être calculée sur la base de la dose matinale précédente de lévodopa à laquelle s'ajoute le volume de remplissage de la sonde. La dose matinale totale est généralement comprise entre 5 et 10 ml, ce qui correspond à 100 - 200 mg de lévodopa. La dose matinale totale ne doit pas dépasser 15 ml (300 mg de lévodopa).

Dose d'entretien continue

La dose d'entretien peut être ajustée par paliers de 2 mg/heure (0,1 ml par heure). Cette dose doit être calculée en fonction de la prise quotidienne antérieure de lévodopa par le patient. En cas d'arrêt des traitements associés, la dose de DUODOPA devra être adaptée. La dose d'entretien continue est ajustée individuellement. Elle doit être comprise à l'intérieur d'une fourchette de 1 à 10 ml/heure (20 à 200 mg de lévodopa/heure) et elle est habituellement de 2 à 6 ml/heure (40 à 120 mg de lévodopa/heure). La dose journalière maximale recommandée est de 200 ml (voir la rubrique 4.4). Une dose plus élevée peut se révéler nécessaire dans des cas exceptionnels.

Exemple :

Prise quotidienne de lévodopa : 1 640 mg/jour

Dose matinale en bolus : 140 mg = 7 ml (hors volume de remplissage de la sonde intestinale)

Dose d'entretien continue : 1 500 mg/jour

1 500 mg/jour : 20 mg/ml = 75 ml de DUODOPA par jour

L'administration est calculée sur 16 heures : 75 ml/16 heures = 4,7 ml/heure.

Doses supplémentaires en bolus

Elles sont administrées selon les besoins si le patient devient hypokinétique au cours de la journée. La dose supplémentaire doit être ajustée individuellement, variant généralement entre 0,5 et 2,0 ml. Dans de rares cas, une dose plus élevée pourra être nécessaire. Si le besoin de doses supplémentaires quotidiennes est supérieur à 5 par jour, il conviendra d'augmenter la dose d'entretien.

Une fois que la dose initiale a été établie, l'ajustement précis de la dose matinale en bolus, de la dose d'entretien et des doses supplémentaires en bolus devra être réalisé pendant les semaines qui suivent le début du traitement.

Surveillance du traitement

Une diminution brutale de l'efficacité du traitement marquée par des fluctuations motrices récurrentes doit conduire à soupçonner un déplacement de la partie distale de la sonde du duodénum/jéjunum dans l'estomac. Un contrôle radiologique sera alors pratiqué afin de déterminer la localisation de la sonde et l'on repositionnera son extrémité dans le duodénum/jéjunum.

Populations particulières

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation justifiée de DUODOPA dans la population pédiatrique dans l’indication de la maladie de Parkinson à un stade avancé avec fluctuations motrices et hyper-/dyskinésies sévères et répondant à la lévodopa.

Sujets âgés

L'expérience d'utilisation de l'association lévodopa et carbidopa chez le sujet âgé est importante. Les doses pour tous les patients, y compris les patients âgés, sont ajustées individuellement par titration.

Insuffisance rénale / hépatique

Aucune étude sur la pharmacocinétique de la carbidopa et de la lévodopa n'a été conduite chez des patients insuffisants hépatiques ou rénaux. La dose de DUODOPA est individualisée par titration afin d'obtenir l'effet optimal (qui correspond à des expositions plasmatiques à la lévodopa et à la carbidopa optimisées individuellement) ; par conséquent, les effets potentiels de l'insuffisance hépatique ou rénale sur l'exposition à la lévodopa et à la carbidopa sont indirectement pris en compte par la titration de la dose. La titration de la dose doit être réalisée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère (voir rubrique 4.4).

Interruption du traitement

Les patients doivent être étroitement surveillés en cas de besoin d’une diminution brutale de la posologie, ou s'il devient nécessaire d'interrompre le traitement par DUODOPA, en particulier chez les patients recevant des neuroleptiques (voir rubrique 4.4).

En cas de suspicion ou de diagnostic de démence avec diminution de la vigilance, la pompe ne doit être manipulée que par l'infirmière ou par un aidant.

Lorsqu’une cassette va être utilisée, elle doit être connectée à la pompe portable et le système doit être relié à la sonde naso-duodénale ou à la sonde duodénale/jéjunale pour administrer le produit, conformément aux instructions fournies.

4.3. Contre-indications  

DUODOPA est contre-indiqué dans les cas suivants :

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Glaucome à angle fermé.

· Insuffisance cardiaque sévère.

· Arythmie cardiaque sévère.

· Accident vasculaire cérébral aigu.

· Les inhibiteurs non sélectifs de la MAO et les inhibiteurs sélectifs de la MAO-A sont contre-indiqués avec DUODOPA. Ces inhibiteurs doivent être arrêtés au moins deux semaines avant l'instauration du traitement par DUODOPA. DUODOPA peut être administré en même temps que la dose recommandée par le fabricant d'un inhibiteur sélectif de la MAO-B (par exemple le chlorhydrate de sélégiline) (voir rubrique 4.5)

· DUODOPA est contre-indiqué en cas de contre-indications aux adrénergiques, par exemple : phéochromocytome, hyperthyroïdie, syndrome de Cushing.

Comme la lévodopa peut activer un mélanome malin, DUODOPA ne doit pas être utilisé chez les patients présentant des lésions cutanées suspectes non diagnostiquées ou des antécédents de mélanome.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Les mises en garde et précautions applicables à DUODOPA sont les mêmes que pour les autres formes pharmaceutiques de lévodopa.

· DUODOPA n'est pas recommandé pour le traitement des syndromes extrapyramidaux induits par les médicaments.

· Le traitement par DUODOPA doit être administré avec précaution chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire ou pulmonaire sévère, un asthme bronchique, une maladie rénale, hépatique ou endocrinienne, ou des antécédents d'ulcère gastro-duodénal ou de convulsions.

· Chez les patients présentant des antécédents d'infarctus du myocarde avec des arythmies nodales ou ventriculaires résiduelles, la fonction cardiaque doit être surveillée avec un soin particulier pendant la période d'ajustement de la posologie initiale.

· Tous les patients traités par DUODOPA doivent être étroitement surveillés afin de déceler le développement éventuel d'altérations de l'état mental, de dépression avec tendances suicidaires, ou d'autres changements psychiques graves. Les patients présentant des antécédents ou des symptômes de psychose doivent être traités avec précaution.

· L'administration concomitante de neuroleptiques inhibiteurs des récepteurs de la dopamine, en particulier les antagonistes des récepteurs D2, doit être effectuée avec précaution, et le patient doit être surveillé étroitement afin de contrôler l'apparition éventuelle d'une perte de l'effet antiparkinsonien ou d'une aggravation des symptômes parkinsoniens (voir également rubrique 4.5).

· Des patients souffrant de glaucome chronique à angle ouvert peuvent être traités par DUODOPA avec précaution, à condition que la pression intraoculaire soit convenablement contrôlée et surveillée afin de détecter les éventuels changements de la pression intraoculaire.

· DUODOPA peut induire une hypotension orthostatique. Par conséquent, DUODOPA sera administré avec précaution chez les patients recevant d'autres médicaments susceptibles de provoquer une hypotension orthostatique, voir rubrique 4.5.

· La lévodopa a été associée à une somnolence ainsi qu'à des épisodes d'endormissement soudain chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, par conséquent la conduite d'un véhicule ou l’utilisation de machines doit être effectuée avec précaution chez ces patients (voir rubrique 4.7).

· Un symptôme complexe évoquant le syndrome malin des neuroleptiques, comprenant une rigidité musculaire, une augmentation de la température corporelle, des changements psychiques (par exemple agitation, confusion, coma) et une augmentation des concentrations sériques de créatine phosphokinase, a été notifié lors de l'arrêt brutal de médicaments antiparkinsoniens. Une rhabdomyolyse secondaire à un syndrome malin des neuroleptiques ou une dyskinésie sévère ont été observées rarement chez des patients souffrant de la maladie de Parkinson. Par conséquent, les patients doivent être étroitement observés lorsque la posologie des associations lévodopa / carbidopa est brutalement réduite ou interrompue, en particulier si le patient est traité par des neuroleptiques. Il n'a été rapporté ni syndrome malin des neuroleptiques ni rhabdomyolyse en association avec DUODOPA.

· Les patients doivent être régulièrement surveillés afin de déceler le développement éventuel d’un trouble du contrôle des pulsions. Les patients et les soignants doivent être informés que chez des patients traités par des agonistes dopaminergiques et/ou des traitements dopaminergiques contenant de la lévodopa, dont DUODOPA, il est possible que surviennent des symptômes comportementaux liés à un trouble du contrôle des pulsions tels que jeu pathologique, augmentation de la libido, hypersexualité, dépenses ou achats compulsifs, consommation excessive de nourriture et alimentation compulsive. Il est recommandé de revoir le traitement si de tels symptômes apparaissent.

· Des études épidémiologiques ont montré que les patients atteints de la maladie de Parkinson ont un risque plus élevé de développer un mélanome que la population générale. On ne sait pas si l'augmentation observée du risque est due à la maladie de Parkinson ou à d'autres facteurs, tels que les médicaments utilisés pour traiter cette maladie. Les patients et les médecins devront donc surveiller régulièrement la survenue éventuelle de mélanomes pendant l'utilisation de DUODOPA, quelle que soit l'indication. Idéalement, des examens cutanés périodiques devront être réalisés par des personnes dûment qualifiées (dermatologues, par exemple).

· Si une anesthésie générale est nécessaire, le traitement par DUODOPA peut être poursuivi aussi longtemps que le patient est autorisé à prendre des liquides et des médicaments par voie orale. Si le traitement doit être interrompu temporairement, DUODOPA peut être repris à la même dose qu'auparavant dès que la prise orale de liquides est autorisée.

· La dose de DUODOPA peut devoir être réduite afin d'éviter la dyskinésie induite par la lévodopa.

· Une évaluation périodique des fonctions hépatique, hématopoïétique, cardiovasculaire et rénale est recommandée au cours d'un traitement prolongé par DUODOPA.

· DUODOPA contient de l’hydrazine, un produit de dégradation de la carbidopa qui peut être génotoxique et éventuellement carcinogène. La dose journalière moyenne recommandée de DUODOPA est de 100 ml, soit 2 g de levodopa et 0,5 g de carbidopa. La dose journalière maximale recommandée est de 200 ml. Ceci correspond à une exposition à l’hydrazine allant jusqu’à 4 mg/j en moyenne, et 8 mg/j au maximum. Les conséquences cliniques de cette exposition à l’hydrazine ne sont pas connues.

· En cas d'antécédent de chirurgie dans la partie supérieure de l'abdomen, des difficultés peuvent être rencontrées pour effectuer une gastrostomie ou une jéjunostomie.

· Les complications rapportées dans les études cliniques et observés après la mise sur le marché incluent : abcès, bézoard, iléus, érosion/ulcère du site d'implantation, hémorragie intestinale, ischémie intestinale, obstruction intestinale, perforation intestinale, invagination intestinale, pancréatite, péritonite, pneumonie (incluant pneumopathie d’inhalation) pneumopéritoine, infection de la plaie postopératoire et septicémie. Les bézoards sont des concrétions d’aliments indigestes (tels que des fibres non digestibles émanant de légumes ou de fruits) retenus dans le tractus digestif. La plupart des bézoards sont retrouvés dans l’estomac mais les bézoards peuvent être rencontrés n’importe où dans le tractus digestif. Un bézoard situé près de l’extrémité du jéjunum peut être à l’origine d’une obstruction intestinale ou de la formation d’une invagination intestinale. Une douleur abdominale peut être un symptôme des complications mentionnées ci-dessus. Certains événements peuvent avoir des conséquences graves, comme la nécessité d'une intervention chirurgicale et/ou le décès. Les patients doivent informer leur médecin s'ils présentent l'un quelconque des symptômes associés aux événements ci-dessus.

· Une diminution de la capacité à manipuler le système (pompe, connexions tubulaires) peut entraîner des complications. Chez ces patients, un prestataire de soins (par exemple une infirmière, une aide-soignante ou un parent proche) doit assister le patient.

· Une aggravation brutale ou graduelle de la bradykinésie peut indiquer une obstruction du dispositif pour une raison quelconque, et nécessiter une investigation.

· Le Syndrome de Dysrégulation Dopaminergique (SDD) est un trouble addictif résultant en une utilisation abusive du produit, observé chez certains patients traités par carbidopa/lévodopa. Avant l’initiation du traitement, les patients et les soignants doivent être avertis du risque potentiel de développer un SDD (voir aussi rubrique 4.8).

· Une polyneuropathie a été rapportée chez des patients traités par le gel intestinal de lévodopa/carbidopa. Avant et régulièrement après avoir débuté le traitement, les patients doivent être évalués à la recherche d’antécédents ou de signes d’une polyneuropathie et de facteurs de risque connus.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Des études d’interaction n’ont pas été réalisées avec DUODOPA. Les interactions suivantes sont connues pour l’association lévodopa / carbidopa.

L'administration concomitante de DUODOPA avec les médicaments suivants doit être effectuée avec précaution :

Antihypertenseurs

Une hypotension orthostatique symptomatique est survenue lorsque des associations de lévodopa et d'un inhibiteur de la décarboxylase sont ajoutées au traitement de patients recevant déjà des antihypertenseurs. Un ajustement de la posologie de l'antihypertenseur peut être nécessaire.

Antidépresseurs

Des effets indésirables ont rarement été rapportés, notamment une hypertension et des dyskinésies, survenant à la suite de l'administration concomitante d'antidépresseurs tricycliques et d'associations carbidopa / lévodopa.

Anticholinergiques

Les anticholinergiques peuvent agir de manière synergique avec la lévodopa pour diminuer les tremblements. Cependant, leur utilisation simultanée peut exacerber les mouvements anormaux. Les anticholinergiques peuvent diminuer les effets de la lévodopa en retardant son absorption. Un ajustement de la dose de DUODOPA peut être nécessaire.

Inhibiteurs de la COMT (tolcapone, entacapone)

L’utilisation concomitante des inhibiteurs de la COMT (catéchol-O-méthyl transférase) et de DUODOPA peut augmenter la biodisponibilité de la lévodopa. La posologie de DUODOPA peut nécessiter un ajustement.

Autres médicaments

Les antagonistes des récepteurs de la dopamine (certains neuroleptiques, notamment phénothiazines, butyrophénones et rispéridone ainsi que des antiémétiques, notamment le métoclopramide), les benzodiazépines, l'isoniazide, la phénytoïne et la papavérine peuvent réduire les effets thérapeutiques de la lévodopa. Les patients recevant ces médicaments de manière simultanée avec DUODOPA doivent être surveillés étroitement afin de déceler une éventuelle diminution de la réponse thérapeutique.

DUODOPA peut être administré de manière concomitante à un inhibiteur de la monoamine oxydase spécifique de la MAO de type B (par exemple le chlorhydrate de sélégiline) à la posologie recommandée. La posologie de lévodopa peut nécessiter d’être réduite lorsqu’un inhibiteur sélectif de la MAO-B est ajouté.

L'utilisation concomitante de sélégiline et de lévodopa / carbidopa a été associée à une hypotension orthostatique grave.

L'amantadine exerce un effet synergique avec la lévodopa, et peut augmenter les effets indésirables liés à la lévodopa. Un ajustement de la posologie de DUODOPA peut être nécessaire.

Les sympathomimétiques peuvent augmenter les effets indésirables cardiovasculaires liés à la lévodopa.

La lévodopa se chélate avec le fer dans le tractus gastro-intestinal, conduisant à une réduction de l'absorption de la Iévodopa.

Dans la mesure où la lévodopa est compétitive de certains acides aminés, l'absorption de la lévodopa peut être perturbée chez les patients recevant un régime alimentaire hyperprotéiné.

Les effets de l'administration d'antiacides et de DUODOPA sur la biodisponibilité de la lévodopa n'ont pas été étudiés.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de l'association lévodopa / carbidopa chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). DUODOPA n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception sauf si les bénéfices pour la mère dépassent les risques éventuels pour le fœtus.

Allaitement

La lévodopa et peut-être les métabolites de la lévodopa sont excrétés dans le lait maternel. Des données montrent que la lactation est supprimée au cours d'un traitement par la lévodopa.

On ne sait pas si la carbidopa ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les études chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de la carbidopa dans le lait.

Il n’y a pas de données suffisantes sur les effets de l’association lévodopa/carbidopa ou de leurs métabolites chez les nouveau-nés/nourrissons. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement par DUODOPA.

Fertilité

Aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé lors des études précliniques avec la carbidopa ou la lévodopa non combinée. Les études de fertilité menées chez les animaux n'ont pas été conduites avec l'association lévodopa et carbidopa.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

DUODOPA peut avoir une influence importante sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La lévodopa et la carbidopa peuvent provoquer des vertiges et une hypotension orthostatique. Par conséquent, la conduite de véhicules et l'utilisation de machines doivent être effectuées avec précaution. Aussi, il doit être conseillé aux patients traités par DUODOPA présentant une somnolence et/ou des épisodes d'endormissement soudain de s'abstenir de conduire ou d'exercer une activité (par exemple utiliser des machines) où une altération de la vigilance pourrait les exposer eux-mêmes ou exposer d'autres personnes à un risque d'accident grave ou de décès, jusqu'à ce que ces épisodes ou cette somnolence à répétition aient disparu (voir également rubrique 4.4).

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables liés au médicament qui surviennent fréquemment avec le système DUODOPA incluent les nausées et les dyskinésies.

Les effets indésirables liés au dispositif et à l'intervention chirurgicale qui surviennent fréquemment avec le système DUODOPA incluent : douleur abdominale, complications liées à l'insertion du dispositif, formation excessive de tissu de granulation, érythème du site d'incision, infection de la plaie postopératoire, écoulement postopératoire, douleur opératoire et réaction au site opératoire.

La plupart de ces effets indésirables ont été rapportés au début des études, à la suite de la réalisation de la gastrostomie endoscopique percutanée et se sont produits au cours des 28 premiers jours.

Effets indésirables rapportés avec DUODOPA

La sécurité d’emploi de DUODOPA a été comparée à celle de la formulation orale standard de lévodopa/carbidopa (100 mg/25 mg) chez un total de 71 patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé ayant participé à une étude randomisée, en double aveugle, double placebo, contrôlée contre un produit actif, d'une durée de 12 semaines.

Des informations supplémentaires de sécurité d’emploi ont été recueillies dans le cadre d'une étude en ouvert de 12 mois chez 354 patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé et d'études d'extension en ouvert.

Une analyse a été réalisée chez les patients ayant reçu DUODOPA dans toutes les études, quel que soit le plan de l'étude (en double aveugle ou en ouvert) afin de pouvoir réaliser un résumé des effets indésirables liés au médicament. Une autre analyse a été réalisée chez les patients ayant reçu DUODOPA ou un gel de placebo via une sonde GEP-J afin de pouvoir réaliser un résumé des effets indésirables liés à l'intervention et au dispositif dans toutes les études, quel que soit le plan de l'étude (en double aveugle ou en ouvert).

Les effets indésirables liés au médicament, à l'intervention chirurgicale et au dispositif, classés en fonction des fréquences de survenue au cours du traitement, quelle que soit la cause attribuée, auxquels ont été ajoutés les effets indésirables identifiés après mise sur le marché de DUODOPA sont présentés dans le Tableau 1.

Tableau 1. Données sur les effets indésirables issues des essais cliniques et de l'expérience après la mise sur le marché

^a Effets indésirables observés au cours des essais cliniques. Les fréquences attribuées reflètent les fréquences des événements indésirables, quelle que soit la cause attribuée par l’investigateur.

^b Effets indésirables observés avec DUODOPA pour lesquels les estimations de fréquence ne sont pas disponibles. Les fréquences attribuées sont basées sur les données historiques de la lévodopa/carbidopa orale.

^c Trouble du contrôle des pulsions : Jeu pathologique, augmentation de la libido, hypersexualité, dépenses ou achats compulsifs, consommation excessive de nourriture et alimentation compulsive peuvent survenir chez des patients traités par des agonistes dopaminergiques et/ou des traitements dopaminergiques contenant de la lévodopa, dont DUODOPA (voir rubrique 4.4).

^d Le Syndrome de Dysrégulation Dopaminergique (SDD) est un trouble addictif observé chez certains patients traités par carbidopa/lévodopa. Les patients atteints d’un tel syndrome montrent une utilisation abusive compulsive du médicament dopaminergique au-delà des doses nécessaires pour contrôler les symptômes moteurs, ce qui peut entraîner dans certains cas des dyskinésies sévères (voir aussi rubrique 4.4).

^e La complication liée à l'insertion du dispositif a été un effet indésirable fréquemment rapporté à la fois avec la sonde naso-jéjunale et avec la sonde GEP-J. Cet effet indésirable a été rapporté en même temps qu'au moins l'un des effets indésirables suivants avec la sonde naso-jéjunale : douleur oropharyngée, distension abdominale, douleur abdominale, gêne abdominale, douleur, irritation de la gorge, lésion gastro-intestinale, hémorragie œsophagienne, anxiété, dysphagie et vomissements. Pour la sonde GEP-J, cet effet indésirable a été rapporté en même temps qu'au moins l'un des effets indésirables suivants : douleur abdominale, gêne abdominale, distension abdominale, flatulences ou pneumopéritoine. Les autres effets indésirables non graves qui ont été rapportés en même temps que la complication liée à l'insertion du dispositif incluent : gêne abdominale, douleur abdominale haute, ulcère duodénal, ulcère duodénal hémorragique, duodénite érosive, gastrite érosive, hémorragie gastro-intestinale, péritonite, pneumopéritoine, ulcère de l'intestin grêle.

Le déplacement de la sonde intestinale vers l'arrière en direction de l'estomac ou l'occlusion du dispositif conduit à la réapparition de fluctuations motrices.

Les effets indésirables supplémentaires suivants (listés avec les termes préférés MedDRA) ont été observés avec la lévodopa/carbidopa orale et pourraient se produire avec DUODOPA :

Tableau 2. Effets indésirables observés avec la lévodopa/carbidopa orale

Examens biologiques

Les anomalies biologiques suivantes ont été notifiées avec un traitement par la lévodopa / carbidopa, et doivent par conséquent être prises en considération lors du traitement des patients par DUODOPA : augmentation de l'urée, des phosphatases alcalines, de I'ASAT, de l'ALAT, de la LDH, de la bilirubine, de la glycémie, de la créatinine, de l'acide urique, test de Coombs positif, et diminution des valeurs de l'hémoglobine et de l'hématocrite. La présence de leucocytes, de bactéries et de sang dans l'urine a été notifiée. L'association lévodopa / carbidopa, et par conséquent DUODOPA, peut provoquer un résultat faux positif lorsque les cétones urinaires sont testées à l'aide d'une bandelette urinaire ; cette réaction n'est pas modifiée en portant l'échantillon d'urine à ébullition. L'utilisation des méthodes basées sur la glucose oxydase peut donner des résultats faux négatifs pour la glycosurie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

Les principaux symptômes d’un surdosage de lévodopa / carbidopa sont les dystonies et les dyskinésies. Le blépharospasme peut être un signe précoce de surdosage.

Le traitement d'un surdosage aigu de DUODOPA est généralement le même que celui d'un surdosage aigu de lévodopa. Cependant, la pyridoxine n'a aucun effet antagoniste sur l'action de DUODOPA.

Une surveillance électrocardiographique doit être utilisée et le patient doit faire l'objet d'un suivi attentif afin de déceler l'éventuel développement d'arythmies cardiaques ; le cas échéant, un traitement antiarythmique approprié doit être mis en place. La possibilité d'association médicamenteuse doit être prise en considération. Actuellement, aucune expérience de traitement par dialyse n'a été rapportée, par conséquent son intérêt dans le traitement d'un surdosage n'est pas connu.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : antiparkinsonien, lévodopa et inhibiteur de la décarboxylase, code ATC : N04BA02.

Mécanisme d’action

DUODOPA est une association de lévodopa et de carbidopa (rapport 4/1) en suspension dans un gel pour perfusion entérale continue dans la maladie de Parkinson à un stade avancé avec fluctuations motrices et hyper-/dyskinésie sévères. La lévodopa est un précurseur métabolique de la dopamine qui soulage les symptômes de la maladie de Parkinson après décarboxylation en dopamine dans le cerveau. La carbidopa, qui ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique, inhibe la décarboxylation extracérébrale de la lévodopa, ce qui veut dire que de plus grandes quantités de lévodopa deviennent disponibles pour être transportées vers le cerveau et y subir une transformation en dopamine. S'il n'était pas administré de la carbidopa en même temps, l'obtention de l'effet recherché exigerait une dose très supérieure de lévodopa. La perfusion entérale de doses individualisées de DUODOPA maintient les concentrations plasmatiques de lévodopa à un niveau stable à l'intérieur des fenêtres thérapeutiques individuelles.

Effets pharmacodynamiques

Le traitement par perfusion entérale avec DUODOPA réduit les fluctuations motrices et diminue le temps « OFF » pour les patients à un stade avancé de la maladie de Parkinson recevant depuis de nombreuses années un traitement à base de lévodopa associée à un inhibiteur de la décarboxylase sous la forme de comprimés. Les fluctuations motrices et les hyper-/dyskinésies sont réduites grâce à une moindre variabilité des concentrations plasmatiques de lévodopa par rapport à la lévodopa/carbidopa orale, ce qui permet un traitement dans une fenêtre thérapeutique étroite. L'effet thérapeutique sur les fluctuations motrices et les hyper-/dyskinésies s'obtient souvent au cours de la première journée de traitement.

Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité de DUODOPA a été confirmée dans deux études de phase III de design identique, multicentriques, randomisées, en double aveugle, double placebo, contrôlées contre un produit actif, en groupes parallèles, de 12 semaines, évaluant l'efficacité, la sécurité d'emploi et la tolérance de DUODOPA versus la lévodopa/carbidopa 100/25 mg en comprimés. Les études ont été conduites chez des patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé, répondant à la lévodopa et présentant des fluctuations motrices persistantes malgré un traitement par lévodopa/carbidopa orale et d’autres médicaments antiparkinsoniens disponibles optimisé ; elles ont inclus au total 71 patients. Les résultats des deux études ont été regroupés et une seule analyse a été réalisée.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité, à savoir la variation du temps « OFF » normalisé (entre la visite initiale et la visite finale de l'étude) sur la base des données du Parkinson's Disease Diary^© avec utilisation de la méthode du report de la dernière valeur observée, a démontré une différence des moyennes des moindres carrés (MC) statistiquement significative en faveur du groupe de traitement DUODOPA (Tableau 3).

Les résultats du critère principal d'évaluation ont été confirmés par une analyse MMRM (modèle mixte de mesures répétées) qui a examiné la variation du critère entre la visite d’inclusion et chacune des visites de suivi de l'étude. Cette analyse du temps « OFF » a montré une amélioration plus importante statistiquement significative dans le groupe DUODOPA versus le groupe lévodopa/carbidopa orale à la semaine 4 ; cette amélioration a été statistiquement significative aux semaines 8, 10 et 12.

Cette variation du temps « OFF » a été associée à une différence des moyennes des MC statistiquement significative par rapport à l'inclusion pour le temps « ON » quotidien moyen normalisé sans dyskinésies gênantes, entre le groupe de traitement par DUODOPA et le groupe contrôle traitement actif, sur la base des données du Parkinson's Disease Diary^©.

Les valeurs à l'inclusion ont été recueillies 3 jours avant la randomisation et après 28 jours de standardisation du traitement oral.

Tableau 3. Variation du temps « OFF » et du temps « ON » sans dyskinésies gênantes entre l’inclusion et la visite finale de l'étude

Groupe de traitement	N	Valeur initiale moyenne (ET) (heures)	Valeur finale (ET) (heures)	Moyenne des MC (ES) de la variation (heures)	Moyenne des MC (ES) de la différence (heures)	Valeur de p
Mesure principale
Temps « OFF »
Contrôle actifa	31	6,90 (2,06)	4,95 (2,04)	-2,14 (0,66)
DUODOPA	35	6,32 (1,72)	3,05 (2,52)	-4,04 (0,65)	-1,91 (0,57)	0,0015
Mesure secondaire
Temps « ON » sans dyskinésies gênantes
Contrôle actifa	31	8,04 (2,09)	9,92 (2,62)	2,24 (0,76)
DUODOPA	35	8,70 (2,01)	11,95 (2,67)	4,11 (0,75)	1,86 (0,65)	0,0059

ET = écart type ; ES = erreur standard

^a Groupe contrôle traitement actif, lévodopa/carbidopa orale 100/25 mg comprimés

Les analyses des autres critères secondaires d'évaluation de l'efficacité, dans l'ordre de la procédure de tests hiérarchisés, ont montré des résultats statistiquement significatifs pour DUODOPA comparativement à la lévodopa/carbidopa orale pour les paramètres suivants : index résumé du questionnaire de la maladie de Parkinson (Parkinson's Disease Questionnaire, PDQ-39) (index relatif à la qualité de vie dans la maladie de Parkinson), score à l'échelle des impressions cliniques globales (Clinical Global Impression, CGI-I) et score à l’échelle d'évaluation unifiée de la maladie de Parkinson partie II (Unified Parkinson's Disease Scale, UPDRS II) (Activités de la Vie Quotidienne (AVQ)). L'index résumé PDQ-39 a montré une diminution de 10,9 points à la semaine 12 par rapport à l'inclusion. Les autres critères secondaires d'évaluation, le score UPDRS III, l'index résumé EQ-5D et le score total ZBI, n'ont pas atteint le seuil de significativité statistique sur la base de la procédure des tests hiérarchisés.

Une étude de phase III, multicentrique, en ouvert, en un seul groupe, a été conduite afin d'évaluer la sécurité d'emploi et la tolérance à long terme de DUODOPA sur 12 mois chez 354 patients. La population cible était composée de patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé, répondant à la lévodopa et présentant des fluctuations motrices persistantes malgré un traitement par les médicaments antiparkinsoniens disponibles optimisé. Le temps « OFF » quotidien moyen normalisé a diminué de 4,44 heures entre le début et la fin de l'étude (6,77 heures à la visite initiale et 2,32 heures à la visite finale), avec une augmentation correspondante de 4,8 heures du temps « ON » sans dyskinésies.

Une étude de phase III, multicentrique, en ouvert, randomisée a été conduite afin d'évaluer l'effet de DUODOPA sur les dyskinésies par rapport à un traitement médical optimisé sur 12 semaines chez 61 patients. La population cible était composée de patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé, répondant à la lévodopa et présentant des fluctuations motrices contrôlées de manière inappropriée par un traitement médical optimisé et présentant un score total ≥ 30 sur l'échelle unifiée d'évaluation des dyskinésies (UDysRS) lors de la visite d'inclusion. La variation du score total UDysRS entre la visite d'inclusion et la semaine 12 (critère principal d'évaluation de l'efficacité) a démontré une différence des moyennes des moindres carrés (MC) statistiquement significative (‑15,05 ; valeur de p < 0,0001) en faveur du groupe de traitement DUODOPA par rapport au groupe ayant reçu le traitement médical optimisé.

L'analyse des critères secondaires d'évaluation de l'efficacité à l'aide d'une procédure de test à séquence fixe a montré des résultats statistiquement significatifs en faveur du groupe DUODOPA par rapport au groupe ayant reçu le traitement médical optimisé pour le temps « ON » sans dyskinésies gênantes, tel que mesuré par le Parkinson's Disease Diary©, l'index résumé du questionnaire 8 de la maladie de Parkinson (Parkinson's Disease Questionnaire-8, PDQ 8), le score à l'échelle des impressions cliniques globales de changement (Clinical Global Impression Change, CGI-C), le score UPDRS partie II et le temps « OFF » tel que mesuré par le Parkinson's Disease Diary©. Le score UPDRS III n'a pas atteint le seuil de significativité statistique.

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi de DUODOPA chez les patients âgés de moins de 18 ans n'a pas été établie et l'utilisation de DUODOPA n'est donc pas recommandée dans cette population.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

DUODOPA est administré via une sonde introduite directement dans le duodénum ou le jéjunum. La lévodopa est absorbée rapidement et efficacement au niveau de l'intestin par l'intermédiaire d'un système de transport des acides aminés à haute capacité. La biodisponibilité absolue de la lévodopa à partir de la lévodopa/carbidopa orale en comprimés à libération immédiate est comprise entre 84 % et 99 %. Une analyse pharmacocinétique de la population inter-études a suggéré que la biodisponibilité de la lévodopa donnée sous forme de DUODOPA est comparable à celle de la lévodopa donnée sous forme de lévodopa/carbidopa orale (100/25 mg) en comprimés.

Dans une étude de phase I, l'administration intrajéjunale de DUODOPA a permis d'atteindre rapidement les taux plasmatiques thérapeutiques de lévodopa et a maintenu des taux de lévodopa constants sur toute la durée de la perfusion. Après la fin de la perfusion, les taux de lévodopa ont diminué rapidement (Figure 1). La variabilité intra-sujet des concentrations plasmatiques de lévodopa à partir de la 2^e heure et jusqu'à la 16^e heure après le début de la perfusion a été faible (13 %).

Figure 1. Courbe des concentrations plasmatiques de lévodopa (moyenne ± écart type) en fonction du temps avec une perfusion de DUODOPA de 16 heures

Dans une étude de phase III de DUODOPA en double aveugle, contrôlée contre un produit actif, la variabilité intra-sujet des concentrations plasmatiques de lévodopa a été moindre chez les patients traités par DUODOPA (21 %) comparativement aux patients traités par la lévodopa/carbidopa orale en comprimés encapsulés à 100/25 mg (67 %).

Distribution

La lévodopa est administrée conjointement avec de la carbidopa, un inhibiteur de la décarboxylase, ce qui augmente la biodisponibilité de la lévodopa et en diminue la clairance. La clairance et le volume de distribution sont respectivement de 0,3 l/h/kg et de 0,9 à 1,6 l/kg pour la lévodopa lorsqu'elle est associée à un inhibiteur de la décarboxylase. Le coefficient de partage entre les globules rouges pour la lévodopa et le plasma est d'environ 1.

La fixation de la lévodopa aux protéines plasmatiques est négligeable (environ 10 %-30 %). La lévodopa est transportée jusque dans le cerveau par le mécanisme de transport des acides aminés volumineux neutres.

La fixation de la carbidopa aux protéines plasmatiques est d'environ 36 %. La carbidopa ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.

Biotransformation et élimination

En cas d'administration avec la carbidopa, la demi-vie d'élimination de la lévodopa est de l'ordre de 1,5 heure. La lévodopa est complètement éliminée par métabolisme et les métabolites formés sont excrétés principalement dans les urines. II y a quatre voies métaboliques connues, mais la lévodopa est principalement éliminée par les voies métaboliques enzymatiques de l'acide aminé aromatique décarboxylase (AAAD) et de la catéchol-O-méthyl-transférase (COMT). Les autres voies du métabolisme sont la transamination et l'oxydation. La décarboxylation de la lévodopa en dopamine par l'intermédiaire de l'AAAD est la voie enzymatique majeure en l'absence d'administration concomitante d'un inhibiteur enzymatique. Lors de l'administration conjointe de lévodopa et de carbidopa, l'enzyme décarboxylase est inhibée de telle sorte que c'est le métabolisme via la catéchol-O-méthyl-transférase (COMT) qui devient la voie métabolique dominante. La O-méthylation de la lévodopa par la COMT aboutit à la formation de 3-O-méthyldopa.

La carbidopa est métabolisée en deux métabolites principaux (acide α-méthyl-3-méthoxy-4-hydroxyphénylpropionique et acide α-méthyl-3,4-dihydroxyphénylpropionique). Ces 2 métabolites sont éliminés principalement dans les urines sous forme inchangée ou sous forme glucuronoconjuguée. La carbidopa inchangée représente 30 % de l'excrétion urinaire totale. La demi-vie d'élimination de la carbidopa est d'environ 2 heures.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Les diminutions des fluctuations de la concentration plasmatique de lévodopa diminuent les fluctuations de la réponse au traitement. La dose nécessaire de lévodopa varie considérablement dans la maladie de Parkinson à un stade avancé et il importe d’ajuster individuellement la dose sur la base de la réponse clinique. Aucun phénomène de tolérance ou de dépendance avec le temps n’a été observé pour DUODOPA.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données précliniques n’ont montré aucun risque particulier chez l’homme sur la base d’études standards portant sur la sécurité d’emploi et la pharmacologie, la toxicité à doses répétées, la génotoxicité et le potentiel carcinogène. Au cours des études sur la toxicité sur la reproduction, la lévodopa comme l’association carbidopa/lévodopa ont provoqué des malformations viscérales et squelettiques chez le lapin.

L’hydrazine est un produit de dégradation de la carbidopa. Au cours des études chez l’animal, l’hydrazine a montré une toxicité systémique notable, en particulier en cas d’exposition par inhalation. Ces études ont mis en évidence une hépatotoxicité de l’hydrazine, une toxicité au niveau du système nerveux central (bien que non retrouvée après traitement par voie orale), et une génotoxicité ainsi qu’un pouvoir carcinogène (voir également rubrique 4.4).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Carmellose sodique

Eau purifiée.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

Avant ouverture : 15 semaines.

Après ouverture : utiliser immédiatement. Le produit doit être utilisé pendant 24 heures au maximum une fois sorti du réfrigérateur. Eliminer tout produit non utilisé.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver et transporter réfrigéré (entre 2 C et 8 C).

Conserver la cassette dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  

100 ml en sachet (PVC) contenu dans une cassette protectrice en plastique dur.

Boîte de 7 cassettes.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Cassettes à usage unique.

Ne pas réutiliser une cassette ouverte.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Les cassettes vides/utilisées devront être restituées à la pharmacie pour destruction.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ABBVIE

10, RUE D’ARCUEIL

94528 RUNGIS CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 365 110 0 2 : 100 ml en sachet (PVC) contenu dans une cassette ; boîte de 7.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

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