ANSM - Mis à jour le : 06/06/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA 100 microgrammes/mL, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Dexmedetomidine............................................................................................... 100 microgrammes

Sous forme de chlorhydrate de dexmedetomidine

Pour 1mL de solution à diluer

Chaque ampoule de 2 ml contient 200 microgrammes de dexmedetomidine.

Chaque ampoule de 4 ml contient 400 microgrammes de dexmedetomidine.

Chaque ampoule de 10 ml contient 1000 microgrammes de dexmedetomidine.

Chaque flacon de 2 ml contient 200 microgrammes de dexmedetomidine.

Chaque flacon de 4 ml contient 400 microgrammes de dexmedetomidine.

Chaque flacon de 10 ml contient 1000 microgrammes de dexmedetomidine.

La concentration finale de la solution après dilution doit être de 4 microgrammes/ml ou de 8 microgrammes/ml.

Excipient à effet notoire : chaque ml de solution contient moins de 1 mmol (environ 3,5 mg) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution à diluer pour perfusion (concentré stérile).

La solution est limpide et incolore.

pH : 4,5 - 7,0

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

1. Sédation en USI (Unité de Soins Intensifs) chez l’adulte nécessitant un état de sédation pas plus profond que celui permettant une réponse à un stimulus verbal (correspondant à un score de 0 à -3 sur l’échelle de vigilance-agitation de Richmond (RASS)).

2. Sédation chez l’adulte non intubé avant et / ou pendant des procédures de diagnostic ou chirurgicales nécessitant une sédation, telle qu’une procédure de sédation vigile.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Indication 1. Sédation en USI (Unité de Soins Intensifs) chez l’adulte nécessitant un état de sédation pas plus profond que celui permettant une réponse à un stimulus verbal (correspondant à un score de 0 à -3 sur l’échelle de vigilance-agitation de Richmond (RASS)).

Médicament réservé à l’usage hospitalier. DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA doit être administré par des professionnels de santé habilités à prendre en charge des patients en soins intensifs.

Posologie

Les patients déjà intubés et sédatés peuvent être mis sous perfusion de dexmedetomidine avec une dose initiale de 0,7 microgrammes/kg/h qui pourra être ajustée par paliers allant de 0,2 à 1,4 microgrammes/kg/h pour atteindre le niveau de sédation souhaité, en fonction de la réponse du patient. Une perfusion à dose initiale plus faible pourra être envisagée pour des patients fragiles. La dexmedetomidine a un effet puissant et la vitesse de perfusion est donnée par heure.

Après ajustement de la dose, un nouveau niveau stable de sédation peut ne pas être atteint avant une heure.

Dose maximale

La dose maximale de 1,4 microgrammes/kg/h ne doit pas être dépassée. Chez les patients n’atteignant pas le niveau de sédation adéquat avec la dose maximale de dexmédétomidine, un agent sédatif alternatif doit être utilisé.

L’utilisation d’une dose de charge de DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA dans la sédation en USI, n’est pas recommandée et est associée à une augmentation des effets indésirables. Le propofol ou le midazolam peuvent être administrés si nécessaire jusqu’à ce que les effets de la dexmédétomidine apparaissent.

Durée

Les données d’utilisation de DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA sont limitées à 14 jours. L’utilisation de DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA sur une période plus longue devra être réévaluée régulièrement.

Indication 2. Sédation chez l’adulte non intubé avant et / ou pendant des procédures de diagnostic ou chirurgicales nécessitant une sédation, telle qu’une procédure de sédation vigile.

DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA doit être administré par des professionnels de santé habilités à prendre en charge l’anesthésie des patients en salle d’opération ou au cours de procédures de diagnostic.

Lorsque DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA est administré dans le cadre d’une sédation vigile, les patients doivent être surveillés de façon continue par des personnes qui ne sont pas impliquées dans le diagnostic ou l'intervention chirurgicale. Les patients doivent être surveillés de façon continue pour détecter les signes précoces d'hypotension, d'hypertension, de bradycardie, de dépression respiratoire, d’obstruction des voies respiratoires, d'apnée, de dyspnée et / ou de désaturation en oxygène (voir rubrique 4.8).

De l’oxygène d’appoint doit être disponible immédiatement et administré si nécessaire. La saturation en oxygène doit être contrôlée avec un oxymètre de pouls.

DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA est administré en perfusion sous forme d’une dose de charge suivie d'une dose d’entretien. En fonction de la procédure, une anesthésie locale ou une analgésie concomitante peut être nécessaire pour obtenir l'effet souhaité. Des analgésiques ou des sédatifs supplémentaires (par exemple des opioïdes, du midazolam ou du propofol) sont recommandés en cas d'interventions douloureuses ou si un niveau de sédation plus profond est nécessaire. La demi-vie de distribution pharmacocinétique de DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA a été estimée à environ 6 minutes, ce qui peut être prise en considération, ainsi que les effets des autres médicaments administrés, pour évaluer le temps nécessaire au titrage jusqu’à l’effet clinique souhaité de DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA.

Initiation de la procédure de sédation :

La dose de charge en perfusion est de de 1,0 microgramme / kg pendant 10 minutes. Pour les procédures moins invasives telles que la chirurgie ophtalmique, une dose de charge de 0,5 microgrammes / kg administrée en 10 minutes peut être adaptée.

Maintien de la procédure de sédation :

La perfusion d'entretien est généralement débutée à 0,6 microgramme / kg / heure et ajustée pour obtenir l'effet souhaité avec des doses allant de 0,2 à 1 microgramme / kg / heure. Le débit de la perfusion d'entretien doit être ajusté pour atteindre le niveau de sédation souhaité.

Populations particulières

Sujets âgés :

Aucun ajustement de la dose n'est généralement nécessaire chez le sujet âgé (voir rubrique 5.2). Les patients âgés sont plus sujets à l’hypotension (voir rubrique 4.4) mais les données disponibles relatives à la procédure de sédation sont limitées et ne permettent de dégager aucune relation dose-effet.

Insuffisance rénale : Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les insuffisants rénaux.

Insuffisance hépatique : DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA est métabolisé au niveau hépatique et doit être utilisé avec précaution chez les insuffisants hépatiques. Une dose d’entretien réduite peut être envisagée (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d’administration

DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA doit être administré uniquement en solution diluée par perfusion intraveineuse en utilisant un dispositif de perfusion monitoré. Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Bloc cardiaque avancé (niveau 2 ou 3) sauf si pacemaker.

Hypotension non-contrôlée.

Pathologies cérébrovasculaires aiguës.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Surveillance

DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA est destiné à être utilisé dans une unité de soins intensifs, dans une salle d’opération, et au cours de procédures de diagnostic. L’utilisation en dehors de ces environnements n’est pas recommandée. Tous les patients doivent être sous surveillance cardiaque continue pendant la perfusion de DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA. Une surveillance respiratoire est nécessaire chez les patients non intubés en raison du risque de dépression respiratoire et, dans certains cas, d’apnée (voir rubrique 4.8).

Le délai de récupération rapporté après l'administration de dexmédétomidine était d'environ une heure. En cas d’utilisation en ambulatoire, une surveillance étroite est nécessaire pendant au moins une heure (ou plus, selon l’état du patient). Le maintien d’une surveillance médicale pendant au moins une heure supplémentaire est nécessaire pour assurer la sécurité du patient.

Précautions générales

DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA ne doit pas être administré en bolus. En USI, une dose de charge n’est pas recommandée. En conséquence, les utilisateurs devront être prêts à utiliser un autre sédatif pour contrôler l’agitation pendant les procédures, en particulier pendant les premières heures de traitement. Pendant la procédure de sédation, un petit bolus d'un autre sédatif peut être utilisé si une augmentation rapide du niveau de sédation est nécessaire.

Il a été observé que certains patients recevant de la dexmedetomidine pouvaient être réveillés et alertes lors d’une stimulation. Cet effet seul ne doit être considéré comme une preuve de manque d’efficacité en l’absence d’autres signes cliniques et symptômes.

Normalement, la dexmédétomidine ne provoque pas de sédation profonde et les patients peuvent être facilement réveillés. La dexmédétomidine n’est donc pas adaptée aux patients chez lesquels ce profil d'effets ne sera pas toléré, par exemple ceux nécessitant une sédation profonde continue.

DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA ne doit pas être utilisé comme agent d’induction à l’anesthésie générale pour l’intubation ou comme sédatif lorsqu’un myorelaxant est utilisé.

La dexmedetomidine n’a pas l'action anticonvulsivante de certains sédatifs et ne supprimera donc pas une activité convulsive sous-jacente.

Des précautions devront être prises si la dexmedetomidine est associée à d’autres substances sédatives ou substances agissants au niveau cardiaque puisque des effets cumulatifs peuvent être observés.

DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA n'est pas recommandé pour la sédation contrôlée. Les données adéquates ne sont pas disponibles.

Lorsque DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA est utilisé en ambulatoire, les patients devraient normalement être confiés à un tiers habilité à les prendre en charge. Les patients doivent être avertis de ne pas conduire ou de ne pas réaliser de tâche dangereuse. Ils doivent également éviter, dans la mesure du possible, d’utiliser d’autres agents sédatifs (par exemple benzodiazépines, opioïdes, alcool) pour une période suffisante estimée sur la base des effets observés de la dexmédétomidine, des actes, des traitements concomitants, de l’âge et de l’état du patient.

Patients âgés

Des précautions doivent être prises lors de l'administration de dexmédétomidine à des patients âgés.

Les patients âgés de plus de 65 ans peuvent être plus sujets à l'hypotension avec l'administration de dexmédétomidine, incluant une dose de charge pour les procédures. Une diminution de la dose doit être envisagée (voir rubrique 4.2).

Mortalité chez les patients en USI âgés de 65 ans ou moins

Dans l’essai pragmatique randomisé et contrôlé SPICE III portant sur 3 904 patients adultes en soins intensifs gravement malades, la dexmédétomidine a été utilisée comme sédatif de première intention et comparée aux soins conventionnels. Il n’y avait pas de différence globale de mortalité à 90 jours entre le groupe dexmédétomidine et le groupe soins conventionnels (mortalité de 29,1 % dans les deux groupes), mais une hétérogénéité de l’effet de l’âge sur la mortalité a été observée. La dexmédétomidine a été associée à une augmentation de la mortalité dans le groupe d’âge des 65 ans ou moins (odds ratio 1,26 ; intervalle de confiance à 95 % 1,02 à 1,56) par rapport aux autres sédatifs. Bien que le mécanisme ne soit pas clair, l’hétérogénéité de l’effet de l’âge sur la mortalité était plus importante chez les patients admis pour des raisons autres que les soins postopératoires, et a montré une augmentation avec la hausse des scores APACHE II et avec la diminution de l’âge. Ces résultats doivent être mis en balance avec le bénéfice clinique attendu de la dexmédétomidine par rapport aux sédatifs alternatifs chez les patients plus jeunes.

Effets cardiovasculaires et précautions

La dexmédétomidine diminue la fréquence cardiaque et la pression artérielle par une action sympatholytique centrale mais, à des concentrations plus élevées, elle entraîne une vasoconstriction périphérique amenant à une hypertension (voir rubrique 5.1). La dexmédétomidine n'est donc pas adaptée chez les patients présentant une instabilité cardio-vasculaire grave.

L’administration de la dexmedetomidine doit se faire avec précaution chez les patients présentant des antécédents de bradycardie. Les données concernant les effets de la dexmedetomidine chez les patients présentant une fréquence cardiaque < 60 sont très limitées et des précautions particulières doivent être prises avec ce type de patients. En général, la bradycardie ne nécessite pas de traitement, mais si nécessaire, elle répond aux médicaments anticholinergiques ou à la réduction de la dose. Les patients en très bonne condition physique et possédant une fréquence cardiaque basse au repos peuvent être particulièrement sensibles aux effets bradycardisants dus aux agonistes du récepteur alpha-2 et des cas d’arrêt sinusal transitoire ont été rapportés. Des cas d’arrêts cardiaques ont également été rapportés, souvent précédés de bradycardie ou de blocs atrioventriculaires (voir rubrique 4.8).

Les effets hypotenseurs de la dexmédétomidine peuvent être intensifiés chez les patients présentant une hypotension pré-existante (en particulier si non répondeurs aux traitements vasopresseurs), une hypovolémie, une hypotension chronique ou une diminution de la réserve fonctionnelle tels que les patients présentant une dysfonction ventriculaire grave et les sujets âgés, et une attention particulière est nécessaire dans ces cas (voir rubrique 4.3). L’hypotension ne nécessite normalement pas de traitement spécifique mais, si nécessaire, les utilisateurs doivent être prêts à intervenir en diminuant la dose, en hydratant et/ou en administrant des vasoconstricteurs.

Les patients présentant une dysautonomie (par exemple en raison d’une blessure au niveau de la moelle épinière) peuvent présenter des modifications hémodynamiques plus prononcées au début du traitement par dexmédétomidine et doivent donc être traités avec précaution.

Une hypertension transitoire a été observée principalement lors de l’administration de la dose de charge associée aux effets vasoconstricteurs périphériques de la dexmedetomidine. Une dose de charge n’est pas recommandée dans la sédation en USI. Généralement, le traitement de l’hypertension n’a pas été nécessaire mais la diminution de la vitesse de perfusion est recommandée.

A des concentrations élevées, une vasoconstriction locale peut être accentuée chez les patients présentant une pathologie cardiaque ischémique ou une pathologie cérébrovasculaire sévère devant être étroitement surveillés. La réduction de la dose ou l’arrêt du traitement doit être envisagé(e) chez un patient développant des signes d’ischémie myocardique ou cérébrale.

La prudence est de rigueur lors de l’administration de dexmédétomidine en même temps qu’une anesthésie rachidienne ou péridurale du fait de l’augmentation possible du risque d’hypotension ou de bradycardie.

Insuffisance hépatique

Des précautions doivent être prises en cas d’insuffisance hépatique sévère puisqu’un dosage excessif peut augmenter le risque d'effets indésirables, un état de sédation profonde ou un effet prolongé en raison de la réduction de la clairance de la dexmédétomidine.

Patients présentant des troubles neurologiques

L’expérience avec la dexmédétomidine dans les altérations neurologiques sévères telles qu’un traumatisme crânien et après une intervention neurochirurgicale est limitée et elle doit être utilisée avec précaution dans ces cas, en particulier si une sédation profonde est nécessaire. La dexmédétomidine peut réduire le flux sanguin cérébral et la pression intracrânienne et ceci doit être pris en compte avant de choisir un traitement.

Autre

Les agonistes alpha-2 ont rarement été associés à des réactions de sevrage lors de l’arrêt brutal du traitement après une utilisation prolongée. Cette possibilité doit être envisagée si le patient développe une agitation et une hypertension rapidement après l’arrêt de la dexmédétomidine.

Dexmédétomidine peut provoquer une hyperthermie qui peut être résistante aux méthodes habituelles de refroidissement.

Le traitement par DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA devra être arrêté dans l’éventualité où une fièvre persistante inexpliquée apparaît et n’est pas recommandé chez les patients à risque d’hyperthermie maligne.

Un diabète insipide a été rapporté en association avec des traitements par dexmédétomidine. Si une polyurie survient, il est recommandé d’arrêter la dexmédétomidine et de vérifier le taux de sodium sérique ainsi que l’osmolalité urinaire.

Excipient à effet notoire : chaque ml de solution à diluer contient moins de 1 mmol (environ 3,5 mg) de sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

L’administration de la dexmédétomidine en association avec des anesthésiques, sédatifs, hypnotiques et opioïdes est susceptible d’entraîner une potentialisation des effets, tels que des effets sédatifs, anesthésiques et cardiorespiratoires. Des études spécifiques ont confirmé une potentialisation des effets avec l’isoflurane, le propofol, l’alfentanil et le midazolam.

Aucune interaction pharmacocinétique entre la dexmédétomidine et l’isoflurane, le propofol, l’alfentanil et le midazolam n’a été démontrée. Cependant, compte-tenu des interactions pharmacodynamiques possibles, lors d’une co-administration avec la dexmédétomidine, une réduction de la posologie de dexmédétomidine ou du traitement concomitant anesthésique, sédatif, hypnotique, ou opioïde peut être nécessaire.

L'inhibition des enzymes du CYP, y compris le CYP2B6, par la dexmédétomidine a été étudiée chez des microsomes hépatiques humains en incubation. L’étude in vitro suggère qu’il existe un potentiel d'interaction in vivo entre la dexmédétomidine et les substrats métabolisés principalement par le CYP2B6.

L'induction par la dexmédétomidine in vitro a été observée sur le CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 et CYP3A4, et l'induction in vivo ne peut être exclue. La signification clinique est inconnue.

La possibilité d’une augmentation des effets hypotenseurs et bradycardisants doit être prise en compte chez les patients recevant d’autres médicaments entraînant ces effets, comme les bêta-bloquants, bien que les effets cumulatifs observés lors d’une étude d’interaction avec l’esmolol aient été modérés.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n’existe aucune donnée ou des données limitées concernant l’utilisation de la dexmédétomidine chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que l’état de santé de la patiente ne nécessite un traitement avec la dexmédétomidine.

Allaitement

La dexmédétomidine est excrétée dans le lait maternel, cependant les niveaux se situent sous la limite de détection 24 heures après l’arrêt du traitement. Un risque pour les nourrissons ne peut être exclu. La décision soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre le traitement par la dexmédétomidine doit être prise en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Lors d’une étude de fertilité chez le rat, la dexmédétomidine n’a pas eu d’effet sur la fertilité masculine ou féminine. Aucune donnée pour la fertilité humaine n’est disponible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les patients doivent être avertis du fait qu’ils ne doivent pas conduire ni réaliser des tâches dangereuses pendant une période suffisante après avoir reçu DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA pour une procédure de sédation.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Indication 1 : Sédation chez l’adulte en unité de soins intensifs (USI) :

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec la dexmédétomidine en USI sont l’hypotension, l’hypertension et la bradycardie, survenant chez environ 25 %, 15 % et 13 % des patients, respectivement.

L’hypotension et la bradycardie étaient également les effets indésirables graves liés à la dexmédétomidine les plus fréquents survenant chez respectivement 1,7 % et 0,9 % des patients randomisés en Unité de Soins Intensifs (USI).

Indication 2 : Procédure de sédation vigile :

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec la dexmédétomidine dans le cadre de la procédure de sédation sont listés ci-dessous (les protocoles d’essais cliniques de phase III contenaient un seuil prédéfini pour la déclaration de changement de pression artérielle, de fréquence respiratoire et de rythme cardiaque comme effets indésirables). :

· Hypotension (55% dans le groupe dexmédétomidine contre 30% dans le groupe placebo ayant reçu du midazolam d’urgence et du fentanyl)

· Dépression respiratoire (38% dans le groupe dexmédétomidine contre 35% dans le groupe placebo ayant reçu du midazolam d’urgence et du fentanyl)

· Bradycardie (14% dans le groupe dexmédétomidine contre 4% dans le groupe placebo ayant reçu du midazolam d’urgence et du fentanyl)

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables listés dans le Tableau 1 ont été rassemblés à partir des données issues des essais cliniques en soins intensifs.

Les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence, le plus fréquent en premier, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 : Effets indésirables

Affections endocriniennes

Fréquence indéterminée : Diabète insipide

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : Hyperglycémie, hypoglycémie

Peu fréquent : Acidose métabolique, hypoalbuminémie

Affections psychiatriques

Fréquent : Agitation

Peu fréquent : Hallucination

Affections cardiaques

Très fréquent : Bradycardie^1,2

Fréquent : Ischémie myocardique ou infarctus, tachycardie

Peu fréquent : Bloc atrioventriculaire¹, diminution du débit cardiaque, arrêt cardiaque¹

Affections vasculaires

Très fréquent : Hypotension^1,2, hypertension^1,2

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent : Dépression respiratoire^2,3

Peu fréquent : Dyspnée, apnée

Affections gastro-intestinales

Fréquent : Nausées², vomissement, bouche sèche²

Peu fréquent : Distension abdominale

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : Syndrome de sevrage, hyperthermie

Peu fréquent : Inefficacité du médicament, soif

^1* Voir rubrique Description des effets indésirables sélectionnés.

² Evénement indésirable également observé dans les études portant sur les procédures de sédation.

³ Occurrence « fréquente » dans les études portant sur la sédation en USI.

Description des effets indésirables sélectionnés

Une hypotension ou une bradycardie cliniquement significative doit être prise en charge comme décrit dans la rubrique 4.4.

Chez les sujets relativement sains hors USI traités par la dexmédétomidine, la bradycardie a parfois entraîné un arrêt ou pause sinusale. Les symptômes ont répondu à une surélévation des jambes et aux anticholinergiques tels que l’atropine ou le glycopyrrolate. Dans des cas isolés, la bradycardie s’est transformée en périodes d’asystolie chez des patients présentant des antécédents de bradycardie. Des cas d’arrêts cardiaques ont également été rapportés, souvent précédés de bradicardie ou de blocs atrioventriculaires.

L’hypertension a été associée à l’utilisation d’une dose de charge et cet effet peut être réduit en évitant cette dose de charge ou en réduisant la vitesse de perfusion ou la quantité de la dose de charge.

Population pédiatrique

Une étude a été réalisée chez des enfants > 1 mois, essentiellement en post-opératoire, pour un traitement en USI jusqu’à 24 heures. Un profil de sécurité similaire à celui observé chez l’adulte a été démontré. Les données chez les nouveau-nés (28 – 44 semaines de gestation) sont très limitées et restreintes aux doses d’entretien ≤ 0,2 microgramme/kg/h. Un seul cas de bradycardie hypothermique chez un nouveau-né a été décrit dans la littérature.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/..

4.9. Surdosage  

Symptômes

Plusieurs cas de surdosage à la dexmédétomidine ont été rapportés lors d’études cliniques mais également à partir de données post-commercialisation. Dans ces cas, les vitesses de perfusion de dexmédétomidine les plus élevées observées ont atteint 60 μg/kg/h pendant 36 minutes et 30 μg/kg/h pendant 15 minutes chez un enfant de 20 mois et chez un adulte, respectivement. Les effets indésirables les plus fréquents rapportés en lien avec un surdosage sont la bradycardie, l’hypotension, l’hypertension, la sédation profonde, la dépression respiratoire et l’arrêt cardiaque.

Conduite à tenir

Dans les cas de surdosage accompagnés de symptômes cliniques, la perfusion de dexmédétomidine doit être diminuée ou arrêtée. Les effets attendus sont cardiovasculaires dans un premier temps, et doivent être pris en charge dès qu’ils se manifestent cliniquement (voir rubrique 4.4). A des concentrations élevées, l’hypertension est plus importante que l’hypotension. Lors d’études cliniques, des cas d’arrêt sinusal ont disparu spontanément ou ont répondu au traitement par l’atropine ou le glycopyrrolate. La réanimation a été nécessaire dans des cas isolés de surdosage grave entraînant un arrêt cardiaque.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Psycholeptiques, Autres hypnotiques et sédatifs, code ATC : N05CM18.

La dexmédétomidine est un agoniste sélectif du récepteur alpha-2 présentant des propriétés pharmacologiques étendues. Les effets sympatholytiques sont dus à la diminution de la libération de la noradrénaline au niveau des terminaisons nerveuses. Les effets sédatifs sont liés à une diminution de la stimulation du locus coeruleus, le principal noyau noradrénergique, situé dans le tronc cérébral.

La dexmédétomidine possède des effets antalgiques et anesthésiques/antalgiques. Les effets cardiovasculaires dépendent de la dose ; avec des vitesses de perfusion plus lentes les effets centraux sont dominants, entraînant la diminution de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle. Avec des doses plus élevées, les effets périphériques vasoconstricteurs prédominent, entraînant une augmentation de la résistance vasculaire systémique et de la pression artérielle, alors que l’effet bradycardisant est amplifié. La dexmédétomidine n’a relativement pas d’effet dépresseur respiratoire lorsqu’elle est administrée en monothérapie à des sujets sains.

Indication 1 : Sédation chez l’adulte en USI (unité de soins intensifs)

Dans des études cliniques contrôlées versus placebo menées en USI chez une population en postopératoire préalablement intubée et sédatée avec le midazolam ou le propofol, la dexmédétomidine a réduit significativement le besoin de recourir à un sédatif d’urgence (midazolam ou propofol) ou à des opioïdes pour une sédation jusqu’à 24 heures. La plupart des patients sous dexmédétomidine n’ont pas eu le besoin de recourir à des traitements sédatifs complémentaires. Les patients ont pu être extubés avec succès sans arrêter la perfusion de DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA. Les études chez les patients en dehors d’USI ont confirmé que DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA pouvait être administré sans risque aux patients sans intubation endotrachéale à condition de mettre en place une surveillance appropriée.

La dexmédétomidine était similaire au midazolam (Rapport : 1,07 ; IC à 95 % : 0.971, 1,176) et au propofol (Rapport : 1,00 ; IC à 95 % : 0,922, 1,075) sur le temps nécessaire pour atteindre le niveau de sédation requis dans une population médicalisée, nécessitant une sédation prolongée légère à modérée (RASS de 0 à -3) dans une USI jusqu’à 14 jours, a réduit la durée de ventilation assistée comparée au midazolam et a réduit la durée d’extubation comparé au midazolam et au propofol.

En comparaison au midazolam et au propofol, les patients étaient plus facilement stimulés, plus coopérants et plus capables de communiquer, qu’ils aient des douleurs ou non. Les patients traités par dexmédétomidine ont présenté une hypotension et une bradycardie de façon plus fréquente mais moins de cas de tachycardie que les patients recevant le midazolam et des cas plus fréquents de tachycardie mais une fréquence similaire d’hypotension chez les patients traités par le propofol. Les délires mesurés selon la Méthode d'évaluation de la confusion en unité de soins intensifs (CAM-ICU) étaient moindres dans une étude comparant le midazolam et les effets indésirables liés aux délires étaient moins fréquents chez les patients traités par dexmédétomidine comparé au propofol. Les patients sortis d’étude en raison d’une sédation insuffisante ont été passés soit au propofol soit au midazolam. Le risque de sédation insuffisante était accru chez les patients qui étaient difficiles à sédater avec les traitements habituels, juste avant le changement de traitement.

Des preuves de l'efficacité pédiatrique ont été observées dans une étude contrôlée réalisée en USI, dans une population en grande partie post-opératoire âgée de 1 mois à 17 ans. Environ 50% des patients traités par dexmédétomidine n'ont pas eu recours à l’ajout de midazolam pendant une période de traitement médiane de 20,3 heures, ne dépassant pas 24 heures.

Il n’existe pas de données disponibles pour une sédation au-delà de 24 heures. Les données chez les nouveau-nés (28 – 44 semaines de gestation) sont très limitées et restreintes aux faibles doses (≤ 0,2 microgramme/kg/h) (voir rubriques 5.2 et 4.4). Les nouveau-nés peuvent être particulièrement sensibles aux effets bradycardisants de la dexmédétomidine en présence d’hypothermie et de pathologies liées au débit cardiaque.

Dans une étude contrôlée en double aveugle avec comparateur en USI, l’incidence de la suppression de cortisol chez les patients traités avec la dexmédétomidine (n = 778) était de 0,5 % comparé à 0 % chez les patients traités soit avec le midazolam (n = 338) soit avec le propofol (n = 275). L’effet observé a été léger dans 1 cas et modéré dans 3 cas.

Indication 2 : Procédure de sédation vigile

La sécurité et l'efficacité de la dexmédétomidine dans le cadre de la sédation des patients non intubés avant et / ou pendant les procédures chirurgicales et diagnostiques ont été évaluées dans deux essais cliniques multicentriques, randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo.

· Essai clinique 1 : patients randomisés subissant un acte ou une intervention chirurgicale sous soins anesthésiques contrôlés et anesthésie locale/régionale, recevant une perfusion de charge de dexmédétomidine de 1 microgramme/kg (n = 129) ou de 0,5 microgramme/kg (n = 134) ou un placebo (solution saline standard) (n = 63) administrée sur 10 minutes et suivie d’une perfusion d’entretien commençant à 0,6 microgramme/kg/h. La perfusion d’entretien pouvait être ajustée par paliers de 0,2 microgramme/kg/h à 1 microgramme/kg/h. La proportion de patients ayant atteint le niveau de sédation souhaité (évaluation de l’échelle de vigilance/sédation par l’observateur ≤ 4) sans utilisation de midazolam d’urgence était de 54 % des patients recevant dexmédétomidine 1 microgramme/kg et de 40 % des patients recevant dexmédétomidine 0,5 microgramme/kg comparé à 3 % de patients recevant le placebo. Dans le groupe dexmédétomidine à 1 microgramme/kg et dans le groupe dexmédétomidine à 0,5 microgramme /kg, la proportion de patients avaient 48 % (95 % IC : 37 % - 57 %) et 40 % (95 % IC : 28 % - 48 %) moins besoin de midazolam d’urgence respectivement comparés au groupe placebo. La dose moyenne (fourchette) de midazolam d’urgence utilisée était de 1,5 (0,5-7,0) mg dans le groupe dexmédétomidine 1 microgramme/kg ; 2,0 (0,5 - 8,0) mg dans le groupe dexmédétomidine 0,5 microgramme/kg et 4,0 (0,5 - 14,0) mg dans le groupe placebo. La différence des moyennes de doses de midazolam d’urgence dans les groupes dexmédétomidine 1 microgramme/kg et 0,5 microgramme/kg comparés au groupe placebo était respectivement de -3,1 mg (95 % IC : -3,8 − -2,5) et -2,7 mg (95 % IC : -3,3 − -2,1) en faveur de dexmédétomidine. Le temps moyen de la première dose d’urgence était de 114 minutes dans le groupe dexmédétomidine 1,0 microgramme/kg, 40 minutes dans le groupe dexmédétomidine 0,5 microgramme/kg et 20 minutes dans le groupe placebo.

· Essai clinique 2 : patients vigiles randomisés subissant une intubation fibroscopique vigile sous anesthésie locale devant recevoir une perfusion de charge de dexmédétomidine de 1 microgramme/kg (n = 55) ou un placebo (solution saline standard) (n = 50) administrée sur 10 minutes et suivie d’une perfusion d’entretien de 0,7 microgramme/kg/h. Pour maintenir l’échelle de Sédation de Ramsay ≥ 2, 53 % des patients recevant dexmédétomidine n’ont pas eu besoin de midazolam d’urgence contre 14 % des patients recevant le placebo. Dans le groupe dexmédétomidine comparé au groupe placebo, la proportion de patients n’ayant pas eu besoin de midazolam d’urgence était 43 % (95 % IC : 23 % − 57 %). La dose moyenne de midazolam d’urgence était de 1,1 mg dans le groupe dexmédétomidine et de 2,8 mg dans le groupe placebo. La différence des moyennes de doses de midazolam d’urgence était -1,8 mg (95 % IC : -2,7 − -0,86) en faveur de dexmédétomidine.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

La pharmacocinétique de la dexmédétomidine a été évaluée à court terme à la suite d’une administration IV chez des volontaires sains et à long terme en perfusion chez une population en USI.

Distribution

La dexmédétomidine présente un modèle à deux compartiments. Chez les volontaires sains, une phase de distribution rapide est observée avec une estimation centrale de la demi-vie (_t1/2α) à environ 6 minutes. L’estimation moyenne de la demi-vie d’élimination terminale (t_1/2) est d’environ 1,9 à 2,5 h (min 1,35, max 3,68 h) et l’estimation moyenne du volume de distribution à l’état d’équilibre (Vss) est d’environ 1,16 à 2,16 l/kg (90 à 151 litres). La valeur de la clairance plasmatique (Cl) est estimée en moyenne à environ 0,46 à 0,73 l/h/kg (35,7 à 51,1 l/h). Le poids corporel moyen associé à ces valeurs de Vss et Cl est de 69 kg. La pharmacocinétique plasmatique de la dexmédétomidine est similaire parmi la population en USI à la suite d’une perfusion > 24 h. Les paramètres pharmacocinétiques estimés sont : t_1/2 d’environ 1,5 heure, Vss d’environ 93 litres et Cl d’environ 43 l/h. La pharmacocinétique de la dexmédétomidine est linéaire pour les doses allant de 0,2 à 1, μg/kg/h et il n’y a pas d’accumulation pour un traitement allant jusqu’à 14 jours. La dexmédétomidine se lie à 94 % aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines plasmatiques est constante pour des concentrations allant de 0,85 à 85 ng/ml. La dexmédétomidine se lie à la fois à l’albumine sérique humaine et à l’alpha-1 glycoprotéine acide avec une liaison majoritaire de la dexmédétomidine dans le plasma à l’albumine sérique.

Biotransformation et Élimination

La dexmédétomidine est éliminée en grande partie par métabolisation hépatique. Il existe trois types de réactions initiales métaboliques : N-glucuronidation directe, N-méthylation directe et oxydation catalytique par le cytochrome P450. Les métabolites circulants en plus grande quantité sont deux N-glucuronides isomériques. Le métabolite H-1, N-méthyl 3-hydroxymethyl dexmédétomidine O-glucuronide, est également un produit circulant majeur issu de la biotransformation de la dexmédétomidine. Le cytochrome P-450 catalyse la formation de deux métabolites circulants mineurs, 3-hydroxymethyl dexmédétomidine produit par l’hydroxylation au groupement 3-méthyle de la dexmédétomidine et H-3 produit par l’oxydation au niveau du noyau imidazole. Les données disponibles suggèrent que la formation des métabolites oxydés est médiée par de nombreuses formes de CYP (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 et CYP2C19). Ces métabolites présentent une activité pharmacologique négligeable.

Suivant l’administration IV de dexmédétomidine marquée par un agent radioactif, environ 95 % de la radioactivité était retrouvée dans les urines et 4 % dans les fèces après neuf jours. La majorité des métabolites urinaires sont deux isomères N-glucuronides, qui représentent à eux deux 34 % de la dose et N-méthyl 3-hydroxymethyl dexmédétomidine O-glucuronide représente 14,51 % de la dose. Les métabolites mineurs de la dexmédétomidine sont l’acide carboxylique, la 3-hydroxyméthyl-dexmédétomidine et l’O-glucuronide représentant chacun environ 1,11 à 7,66 % de la dose. Moins de 1 % de la substance mère inchangée a été retrouvée dans les urines. Environ 28 % des métabolites urinaires sont des métabolites mineurs non identifiés.

Populations particulières

Aucune différence pharmacocinétique majeure n’a été observée en fonction du sexe ou de l’âge.

La liaison aux protéines plasmatiques de la dexmédétomidine est diminuée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique comparativement aux sujets sains.

Le pourcentage moyen de dexmédétomidine non liée dans le plasma allait de 8,5 % chez les sujets sains à 17,9 % chez les sujets insuffisants hépatiques. Les sujets présentant des niveaux d’atteinte hépatique différents (Classe A, B, ou C du Child-Pugh) ont présenté une diminution de la clairance hépatique de la dexmédétomidine et une prolongation de la t_1/2 d’élimination plasmatique.

La valeur de la clairance moyenne plasmatique de la dexmédétomidine non liée chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère était de 59 %, 51 % et 32 % respectivement de celle observée chez les sujets sains. La t_1/2 moyenne des sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère était prolongée à 3,9, 5,4 et 7,4 heures, respectivement. Bien que la dexmédétomidine soit administrée jusqu’à l’obtention d’un effet, il peut être nécessaire d’envisager une diminution de la dose initiale ou d’entretien chez les patients insuffisants hépatiques en fonction du niveau de l’atteinte et de la réponse.

La pharmacocinétique de la dexmédétomidine chez les patients ayant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 ml/min) n’est pas altérée par rapport aux sujets sains.

Les données chez l’enfant, des nouveau-nés (28 – 44 semaines de gestation) jusqu’aux enfants âgés de 17 ans, sont limitées. La demi-vie de la dexmédétomidine chez les enfants (de 1 mois à 17 ans) semble similaire à celle observée chez les adultes ; mais chez les nouveau-nés (en dessous de 1 mois) celle-ci semble plus élevée. Dans les groupes d’âge de 1 mois à 6 ans, la clairance plasmatique ajustée par rapport au poids corporel semble être plus élevée, mais décroît chez les enfants plus âgés. La clairance plasmatique ajustée par rapport au poids corporel chez les nouveau-nés (en dessous de 1 mois) est inférieure (0,9 l/h/kg) à celle observée chez les enfants plus âgés du fait de l’immaturité. Les données disponibles sont résumées dans le tableau suivant :

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration unique ou répétée et génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme.

Les études de toxicité sur la reproduction n’ont montré aucun effet de la dexmédétomidine sur la fertilité mâle ou femelle chez le rat, et aucun effet tératogène n’a été observé chez le rat ou le lapin. Dans l’étude chez le lapin, la dose maximale administrée par voie intraveineuse, 96 μg/kg/jour, a produit des expositions comparables aux niveaux d’exposition observés en clinique. Chez le rat, l’administration par voie sous-cutanée à la dose maximale, 200 μg/kg/jour, a provoqué une augmentation de la mortalité embryo-fœtale et une diminution du poids des fœtus. Ces effets ont clairement été associés à une toxicité maternelle. La diminution du poids des fœtus a été également remarquée lors des études de fertilité chez le rat à des doses de 18 μg/kg/jour et était accompagnée d’un retard d’ossification à la dose de 54 μg/kg/jour. Le niveau d’exposition observé chez les rats est en dessous de la dose d’exposition en clinique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Chlorure de sodium, eau pour préparation injectable.

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Des études de compatibilité ont montré un potentiel d’adsorption de la dexmédétomidine à certains types de caoutchouc naturel. Compte-tenu du fait que la dexmédétomidine est dosée pour obtenir son effet, il est conseillé d’utiliser des composants avec des joints synthétiques ou de caoutchouc naturel recouvert.

6.3. Durée de conservation  

4 ans

Après dilution

La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 48 heures à 25°C et dans des conditions réfrigérées (entre 2°C et 8°C).

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Si le produit n’est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur, et ne doivent normalement pas être supérieures à 24 heures entre 2°C et 8°C, à moins que la dilution n’ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de température de conservation. Conserver les ampoules ou les flacons dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Ampoules de 2, 5 ou 10 mL en verre transparent de type I (avec des volumes de remplissage de 2, 4 et 10mL).

Flacons de 2, 5 ou 10 mL en verre transparent de type I (avec des volumes de remplissage de 1, 4 et 10 mL) munis d’un bouchon en caoutchouc bromobutyle avec un revêtement en fluoropolymère.

Présentations

5 ampoules de 2 mL

25 ampoules de 2 mL

4 ampoules de 4 mL

5 ampoules de 4 mL

4 ampoules de 10 mL

5 ampoules de 10 mL5 flacons de 2 mL

4 flacons de 4 mL

5 flacons de 4 mL

4 flacons de 10 mL

5 flacons de 10 mL

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Les ampoules et les flacons sont à l’usage d’un patient unique.

Préparation de la solution

DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA 100 microgrammes/mL, solution à diluer pour perfusion, peut être dilué dans une solution pour injection de glucose à 50 mg/ml (5 %), de Ringer, de mannitol ou de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) pour atteindre la concentration requise de 4 microgrammes/ml ou 8 microgrammes/ml avant administration. Voir le tableau ci-dessous pour connaître les volumes nécessaires à la préparation de la perfusion.

Dans le cas où la concentration requise est 4 microgrammes/ml :

Dans le cas où la concentration requise est 8 microgrammes/ml :

La solution doit être secouée doucement pour se mélanger correctement.

DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA doit être inspecté visuellement pour détecter d’éventuelles particules et décoloration avant administration.

Il a été démontré que DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA était compatible avec l’administration concomitante des liquides intraveineux et médicaments suivants :

Ringer Lactate, solution de glucose à 5 %, solution pour injection de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), mannitol 200 mg/ml (20 %), thiopental sodique, étomidate, bromure de vécuronium, bromure de pancuronium, succinylcholine, bésilate d’atracurium, chlorure de mivacurium, bromure de rocuronium, bromure de glycopyrronium, chlorhydrate de phényléphrine, sulfate d’atropine, dopamine, noradrénaline, dobutamine, midazolam, sulfate de morphine, citrate de fentanyl, et un substitut de plasma.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

EVER VALINJECT GMBH

OBERBURGAU 3

4866 UNTERACH AM ATTERSEE

AUTRICHE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 550 572 4 6 : Ampoules de 2 mL en verre - boîte de 5.

· 34009 550 572 5 3 : Ampoules de 2 mL en verre - boîte de 25.

· 34009 550 722 8 : Ampoules de 5 mL en verre (avec un volume de remplissage de 4 mL) – boîte de 4

· 34009 550 723 0 0 : Ampoules de 5 mL en verre (avec un volume de remplissage de 4 mL) – boîte de 5

· 34009 550 723 1 7 : Ampoules de 10 mL en verre – boîte de 4

· 34009 550 723 2 4 : Ampoules de 10 mL en verre – boîte de 5

· 34009 550 572 6 0 : Flacons de 2 mL en verre (avec un volume de remplissage de 1 mL) - boîte de 5.

· 34009 550 572 8 4 : Flacons de 5 mL en verre (avec un volume de remplissage de 4 mL) - boîte de 4.

· 34009 550 572 9 1 : Flacons de 5 mL en verre (avec un volume de remplissage de 4 mL) - boîte de 5.

· 34009 550 573 0 7 : Flacons de 10 mL en verre (avec un volume de remplissage de 10 mL) - boîte de 4.

· 34009 550 573 1 4 : Flacons de 10 mL en verre (avec un volume de remplissage de 10 mL) - boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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