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PACLITAXEL TEVA 6 mg/mL, solution à diluer pour perfusion - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 06/07/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

PACLITAXEL TEVA 6 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Paclitaxel................................................................................................................................. 6 mg

Pour chaque mL de solution à diluer pour perfusion.

Chaque flacon de 5 mL contient 30 mg de paclitaxel.

Chaque flacon de 16,7 mL contient 100 mg de paclitaxel.

Chaque flacon de 25 mL contient 150 mg de paclitaxel.

Chaque flacon de 50 mL contient 300 mg de paclitaxel.

Excipients à effet notoire

Chaque flacon de 5 mL contient 2 g d’éthanol.

Chaque flacon de 16,7 mL contient 7 g d’éthanol.

Chaque flacon de 25 mL contient 10 g d’éthanol.

Chaque flacon de 50 mL contient 20 g d’éthanol.

Cela équivaut à 396 mg/mL de solution à diluer.

Huile de ricin polyoxyéthylénée : 527 mg/mL.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution à diluer pour perfusion.

Solution visqueuse, limpide, incolore à légèrement jaunâtre.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

PACLITAXEL TEVA 6 mg/mL, solution à diluer pour perfusion est indiqué chez l’adulte.

Carcinome de l'ovaire

En traitement de première intention du cancer de l'ovaire, PACLITAXEL TEVA est indiqué chez les patientes présentant une maladie avancée ou résiduelle (> 1 cm) après laparotomie initiale, en association avec le cisplatine.

En traitement de deuxième intention du cancer de l'ovaire, PACLITAXEL TEVA est indiqué chez les patientes présentant un cancer métastatique de l'ovaire après échec du traitement classique à base de sels de platine.

Carcinome du sein

PACLITAXEL TEVA est indiqué dans le traitement adjuvant des patientes présentant un cancer du sein à nodosité positive suite au traitement par anthracycline et cyclophosphamide (traitement AC). Ce traitement adjuvant doit être considéré comme une alternative à la poursuite du traitement AC.

PACLITAXEL TEVA est indiqué dans le traitement initial des cancers du sein localement avancés ou métastatiques en association soit avec une anthracycline, chez les patientes susceptibles d'être traitées avec une anthracycline, ou avec le trastuzumab, chez les patientes dont les tumeurs présentent une surexpression du récepteur 2 du facteur de croissance de l'épiderme humain (HER2) classée 3+ déterminée par immunohistochimie et chez lesquelles le traitement par anthracyclines ne peut pas être envisagé (voir rubriques 4.4 et 5.1).

PACLITAXEL TEVA est aussi indiqué en monothérapie pour le traitement des carcinomes métastatiques du sein pour les patientes en échec, ou non candidates, au traitement classique à base d'anthracyclines.

Cancer bronchique non à petites cellules avancé

Paclitaxel Teva, en association avec le cisplatine, est indiqué pour le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) chez les patients qui ne sont pas candidats à une chirurgie potentiellement curative et/ou à une radiothérapie.

Des données limitées d'efficacité soutiennent cette indication, un résumé des études significatives est décrit dans la rubrique 5.1.

Sarcome de Kaposi lié au SIDA

PACLITAXEL TEVA est indiqué chez les patients présentant un sarcome de Kaposi avancé lié au SIDA (SK) et déclarés en échec à un traitement antérieur à base d'anthracyclines liposomales.

Des données d'efficacité limitées soutiennent cette indication, un résumé des études pertinentes est montré dans la rubrique 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Avant l'administration de PACLITAXEL TEVA, tous les patients doivent recevoir un traitement préventif associant corticoïdes, antihistaminiques et antagonistes des récepteurs H2.

Médicament

Posologie

Administration avant Paclitaxel Teva

Dexaméthasone

20 mg par voie orale* ou IV

Par voie orale, environ 12 et 6 heures

Par voie IV : de 30 à 60 min

Diphénhydramine**

50 mg IV

30 à 60 minutes

Cimétidine ou

Ranitidine

300 mg IV

50 mg IV

30 à 60 minutes

* 8 à 20 mg pour les patients atteints de SK

** ou antihistaminique équivalent (ex : chlorphéniramine 10 mg IV)

Des médicaments appropriés de soutien doivent être facilement accessibles en cas de réactions d'hypersensibilité sévères.

PACLITAXEL TEVA doit être administré à l'aide d'une tubulure munie d'une membrane filtrante à micropores de diamètre ≤ 0,22 µm (voir rubrique 6.6).

Traitement de première intention du carcinome de l'ovaire

Bien que d'autres schémas posologiques soient en cours d'évaluation, un schéma associant paclitaxel et cisplatine est recommandé. En fonction des durées de perfusion, deux posologies de paclitaxel sont recommandées : PACLITAXEL TEVA 175 mg/m2 en administration intraveineuse de 3 heures, suivi d'une administration de cisplatine 75 mg/m2 toutes les 3 semaines ou PACLITAXEL TEVA 135 mg/m2 en perfusion de 24 heures, suivi d'une administration de cisplatine 75 mg/m2, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir rubrique 5.1).

Traitement de deuxième intention du carcinome de l'ovaire

La posologie recommandée de PACLITAXEL TEVA est de 175 mg/m2 administrés sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.

Traitement adjuvant dans le cancer du sein

La posologie recommandée de PACLITAXEL TEVA est de 175 mg/m2 administrés sur une période de 3 heures toutes les 3 semaines pendant quatre cures, à la suite du traitement AC.

Traitement de première intention du carcinome du sein

Lorsqu'il est utilisé en association avec la doxorubicine (50 mg/m2), PACLITAXEL TEVA doit être administré 24h après la doxorubicine. La posologie recommandée de PACLITAXEL TEVA est de 220 mg/m2 administrés par voie intraveineuse sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Lors d'association avec le trastuzumab, la posologie recommandée de PACLITAXEL TEVA est de 175 mg/m2 en administration intraveineuse sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir rubrique 5.1). La perfusion de PACLITAXEL TEVA peut commencer le jour suivant la première dose de trastuzumab ou immédiatement après les doses suivantes de trastuzumab si la dose précédente de trastuzumab a été bien tolérée (les détails de la posologie du trastuzumab figurent dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de trastuzumab).

Traitement de deuxième intention du carcinome du sein

La posologie recommandée de PACLITAXEL TEVA est de 175 mg/m2 administrés sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.

Traitement du cancer bronchique non à petites cellules avancé (CBNPC)

La posologie recommandée de PACLITAXEL TEVA est de 175 mg/m2 administré sur une période de 3 heures, suivi de cisplatine à une posologie de 80 mg/m2, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.

Traitement du Sarcome de Kaposi lié au SIDA

La posologie recommandée de PACLITAXEL TEVA est de 100 mg/m2 administrés en perfusion intraveineuse de 3 heures toutes les deux semaines.

Après la première cure, les doses de PACLITAXEL TEVA devront être ajustées selon la tolérance individuelle des patients.

PACLITAXEL TEVA ne doit pas être réadministré tant que le nombre de neutrophiles n'est pas supérieur ou égal à 1 000/mm3 et le nombre de plaquettes supérieur ou égal à 75 000/mm3.

Pour les patients présentant une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3 pendant 7 jours ou plus) ou une neuropathie périphérique sévère ou mucosite (grade 3 ou plus), la posologie devrait être réduite de 25 % à 75 mg/m² lors des cures suivantes (voir rubrique 4.4).

Ajustements posologiques pendant le traitement

Carcinome métastatique du sein (MBC), cancer de l'ovaire (MOC) et cancer bronchique non à petites cellules avancé (CBNPC)

Les cures de paclitaxel ne doivent pas être répétées jusqu'à ce que le nombre de neutrophiles soit au moins à 1 500 cellules/mm3 et la numération plaquettaire au moins à 100 000 cellules/mm3. Les patients ayant présenté une neutropénie sévère (polynucléaires neutrophiles < 500 cellules/mm3 durant une semaine ou plus) ou une neuropathie périphérique sévère au cours du traitement de paclitaxel devraient avoir leur dose réduite de 20 % (CBNPC et le traitement de première ligne du cancer de l'ovaire) ou 25 % (MBC et MOC) pour les cures ultérieures de paclitaxel. Les patients qui éprouvent une mucite (grade 2 ou plus) au cours du traitement de paclitaxel devraient avoir leur dose réduite de 25 % pour les cures suivantes de paclitaxel.

Patients présentant une insuffisance hépatique

Des études chez les patients présentant une insuffisance hépatique n’ont pas été effectuées. Les informations disponibles ne permettent pas de recommander un ajustement posologique chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubriques 4.4 et 5.2). Le paclitaxel ne doit pas être administré chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Patients présentant une insuffisance rénale

Des études chez des patients présentant une insuffisance rénale n'ont pas été effectuées et les données sont insuffisantes pour permettre des recommandations posologiques.

Population pédiatrique

Le paclitaxel n'est pas recommandé pour une utilisation chez les enfants de moins de 18 ans en raison du manque de données sur la sécurité et l'efficacité.

Mode d'administration

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament

La solution à diluer pour perfusion doit être diluée avant utilisation (voir rubrique 6.6) et doit seulement être administrée par voie intraveineuse.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, en particulier à l'huile de ricin polyoxyéthylénée (voir rubrique 4.4).

Patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Allaitement (voir rubrique 4.6).

Patients dont le nombre initial de neutrophiles est < 1 500/mm3 (< 1 000/mm3 pour les patients atteints de SK).

Dans le SK, patients présentant des infections graves concomitantes non contrôlées.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Le paclitaxel doit être administré sous le contrôle d'un médecin ayant l'expérience des chimiothérapies anticancéreuses. Etant donné la possibilité de réactions d'hypersensibilité sévères, un équipement approprié pour y pallier doit être disponible.

Étant donnée la possibilité d'extravasation, il est recommandé de surveiller de près le site de la perfusion pour une éventuelle infiltration pendant l'administration du médicament.

Les patients doivent recevoir une prémédication à base de corticoïdes, antihistaminiques et antagonistes des récepteurs H2 pour prévenir les réactions d'hypersensibilité sévères (voir rubrique 4.2).

Le paclitaxel doit être administré avant le cisplatine en cas d'association (voir rubrique 4.5).

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité sévères caractérisées par une dyspnée nécessitant des bronchodilatateurs et une hypotension nécessitant un traitement, un angio-œdème et une urticaire généralisée, ont été observés chez moins de 1 % des patients traités par paclitaxel malgré l'administration de la prémédication. Il s'agit probablement de réactions liées à une libération d'histamine.

En cas de survenue d'une réaction d'hypersensibilité sévère, il convient d'arrêter immédiatement la perfusion de paclitaxel, d'instaurer un traitement symptomatique et de ne plus réadministrer ce produit au patient.

Des symptômes mineurs tels que bouffées de chaleur ou réactions cutanées ne nécessitent pas l'interruption du traitement.

Les patients doivent être étroitement surveillés pendant les premiers cycles de traitement. Des thérapies de soutien approprié devraient être facilement accessibles en cas d'une réaction d'hypersensibilité sévère.

Hématologie

La myélosuppression (essentiellement la neutropénie) est un effet toxique dose-limitant. De fréquents contrôles de la numération sanguine doivent donc être effectués. Le patient ne doit pas être retraité tant que le nombre de neutrophiles n'est pas ≥ 1 500/mm3 (≥ 1 000/mm3 pour les patients atteints de SK) et le nombre de plaquettes ≥ 100 000/mm3 (≥ 75 000/mm3 pour les patients atteints de SK). Dans le cadre d'une étude clinique sur le SK, la majorité des patients avaient reçu le facteur de croissance de la lignée granulocytaire (G-CSF).

Les patients avec une neutropénie sévère (< 500 cellules/mm3 durant 7 jours ou plus) durant une cure de paclitaxel ou une septicémie neutropénique devraient avoir leur posologie de paclitaxel réduite pour les cures suivantes de paclitaxel (voir rubrique 4.2).

Mucite

Une mucite modérée à grave est rare avec la dose recommandée et le schéma de paclitaxel. Toutefois, si le traitement doit être poursuivi en cas de réactions modérées ou sévères, la dose de paclitaxel doit être réduite pour les cures suivantes de traitement par paclitaxel (voir rubrique 4.2). Chez les patients atteints de SK, une mucite grave est rare. Si des réactions graves se produisent, la dose de paclitaxel doit être réduite de 25 %.

Troubles de la conduction cardiaque et arythmies

Des troubles sévères de la conduction cardiaque ont été rarement observés lors d'administration de paclitaxel en monothérapie. De légères modifications de l’électrocardiogramme ont été observées au cours de l’administration de paclitaxel. Il est déconseillé d’effectuer un monitoring cardiaque sauf chez les patients présentant d’importants troubles de la conduction cardiaque ou des arythmies. Si un trouble important de la conduction apparaît durant l'administration de paclitaxel, il faut instituer un traitement approprié et placer le patient sous monitoring cardiaque continu durant les cures suivantes de paclitaxel.

Hypotension, hypertension et bradycardie ont été observées durant l'administration de paclitaxel sans que ceci se traduise par l'apparition de symptômes et requière un traitement spécifique. En outre, lors des études menées avec le paclitaxel dans le cadre de MBC et de MOC, une tachycardie, des palpitations et une syncope ont été observées. Une surveillance fréquente des fonctions vitales est préconisée durant la perfusion de paclitaxel, notamment pendant la première heure. Des troubles sévères de la conduction cardiaque ont été observés plus fréquemment chez les patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) que chez ceux ayant un carcinome du sein ou de l'ovaire. Lors des études MBC et MOC, deux patients au total ont présenté une insuffisance cardiaque congestive de grade 4. Un seul cas d'insuffisance cardiaque liée au paclitaxel a été observé dans le cadre de l'étude clinique sur le SK associé au SIDA.

Lorsque le paclitaxel est utilisé en association avec la doxorubicine ou le trastuzumab dans le traitement initial du cancer du sein métastatique, une attention doit être portée au monitoring de la fonction cardiaque. Les patients susceptibles d'être traités avec le paclitaxel et ces associations, doivent bénéficier d'une évaluation cardiaque initiale incluant un historique, un examen clinique, un ECG, un échocardiogramme et/ou une scintigraphie cardiaque (MUGA). La surveillance de la fonction cardiaque doit être réévaluée durant le traitement (par exemple tous les trois mois). La surveillance peut permettre d'identifier les patients développant un dysfonctionnement cardiaque et le médecin traitant devra évaluer soigneusement la dose cumulée d'anthracycline administrée (mg/m2) pour décider de la fréquence de surveillance de la fonction ventriculaire. Lorsque les tests révèlent un dysfonctionnement cardiaque, même asymptomatique, le médecin traitant devra évaluer soigneusement le rapport bénéfice/risque au regard du risque potentiel de provoquer des séquelles cardiaques, incluant les séquelles cardiaques irréversibles. Si le traitement est poursuivi, la surveillance de la fonction cardiaque devra être plus fréquente (ex : tous les 1-2 cycles). Pour plus de détails se référer au résumé des caractéristiques du produit de trastuzumab ou doxorubicine.

Neuropathie

Bien que la neuropathie périphérique soit un effet indésirable fréquent, elle n'entraîne habituellement que des symptômes mineurs. En cas d'apparition de symptômes sévères, il est recommandé de réduire la dose de 20 % (25 % pour les patients atteints de SK) lors de toutes les cures suivantes de paclitaxel. Pour les patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules, et pour les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire recevant un traitement en première intention, le paclitaxel administré en perfusion de 3 heures associé au cisplatine a pour résultat une plus grande incidence de la neurotoxicité sévère que les deux traitements en monothérapie et cyclophosphamide suivi de cisplatine.

Insuffisant hépatique

Chez des patients présentant un dysfonctionnement hépatique, le risque de toxicité est plus élevé, et plus spécifiquement en cas de myélosuppression de grade III à IV. Chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger, il n'a pas été mis en évidence que la toxicité du paclitaxel était augmentée lors de l'administration d'une perfusion sur une période de 3 heures. Lorsque la perfusion de paclitaxel est administrée sur une période plus longue chez des patients insuffisants hépatiques modérés ou sévères, une augmentation de la myélosuppression peut être observée.

Une étroite surveillance du développement de myélosuppression profonde doit être effectuée (voir rubrique 4.2). Les informations disponibles ne permettent pas de recommander un ajustement posologique chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 5.2). Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une cholestase sévère. Le paclitaxel ne doit pas être administré chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Gastrointestinal

De rares cas de colites pseudomembraneuses ont été rapportés, dont certains chez des patients n'ayant pas reçu de traitement antibiotique concomitant. Cette réaction doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel des cas de diarrhée sévère ou persistante, survenant pendant ou peu de temps après le traitement par paclitaxel.

Autres

Dans la mesure où PACLITAXEL TEVA contient de l'éthanol (396 mg/mL), de possibles effets sur le SNC et autres devront être envisagés.

Des précautions spéciales doivent être prises afin d'éviter une administration intra-artérielle de paclitaxel. En effet, de sévères réactions tissulaires ont été observées chez l'animal lors d'administrations intra-artérielles, au cours d'études de tolérance locale après une administration intra-artérielle.

PACLITAXEL TEVA en association avec une radiothérapie du poumon, quel que soit leur ordre chronologique, est susceptible de contribuer au développement d'une pneumonie interstitielle.

Le paclitaxel a montré des effets tératogènes, embryotoxiques et mutagènes dans de nombreux systèmes expérimentaux. Par conséquent les patients masculins et féminins en âge de procréer, et/ou leurs partenaires, doivent utiliser des contraceptifs pendant au moins 6 mois après le traitement avec le paclitaxel.

Chez les patients atteints de SK, les cas d'inflammation sévère des muqueuses sont rares. En cas de survenue de réactions sévères, la posologie de PACLITAXEL TEVA doit être réduite de 25 %.

Excipients

Ethanol

Ce produit contient 49,5 % vol d’éthanol (alcool).

Une dose de 220 mg/m2 de ce médicament administrée à un adulte de 70 kg entraînerait une exposition à 373 mg/kg d'éthanol susceptible de provoquer une augmentation de l'alcoolémie d’environ 62 mg/100 mL.

A titre de comparaison, pour un adulte buvant un verre de vin ou 500 mL de bière, le taux d'alcoolémie devrait être d'environ 50 mg/100 mL.

La quantité d'alcool contenue dans ce médicament peut altérer votre capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Elle pourrait en effet altérer le jugement et la rapidité de réaction.

La quantité d'alcool contenue dans ce médicament peut modifier les effets d'autres médicaments (voir rubrique 4.5).

A prendre en compte chez les femmes enceintes. A prendre en compte chez les patients souffrant d’épilepsie ou d’une maladie du foie et chez les patients dépendants à l'alcool.

Ce médicament étant généralement administré lentement sur une durée de 3 ou 24 heures, les effets de l'alcool pourraient être réduits.

Huile de ricin polyoxyéthylénée

PACLITAXEL TEVA contient de l’huile de ricin polyoxyéthylénée, qui peut provoquer de graves réactions allergiques.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Aucune étude clinique formelle d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec le paclitaxel.

La clairance du paclitaxel n'est pas affectée par la prémédication à base de cimétidine.

Dans le traitement de première intention du cancer de l'ovaire, le paclitaxel doit être administré avant le cisplatine. Lorsque le paclitaxel est administré avant le cisplatine, le profil de tolérance du paclitaxel correspond à celui rapporté dans le cas d'une utilisation en monothérapie. Lorsque le paclitaxel est administré après le cisplatine, les patients présentent une myélosuppression plus profonde et une diminution d'environ 20 % de la clairance au paclitaxel. Les patients traités par paclitaxel et cisplatine peuvent présenter un risque accru d'atteinte rénale comparé au traitement par le cisplatine en monothérapie dans les cancers gynécologiques.

Du fait que l'élimination de la doxorubicine et de ses métabolites actifs peut être réduite lorsque l'administration de paclitaxel et doxorubicine est faite de façon rapprochée, le paclitaxel utilisé comme traitement initial du cancer du sein métastatique devrait être administré 24h après la doxorubicine (voir rubrique 5.2).

Le paclitaxel est partiellement métabolisé par les isoenzymes du cytochrome P450, CYP2C8 et CYP3A4. Par conséquent, en l’absence d’étude pharmacocinétique d’interactions médicamenteuses, il convient d’être prudent lors de l’administration de paclitaxel en association avec des médicaments inhibiteurs du CYP2C8 ou du CYP3A4 (kétoconazole et autres antifongiques imidazolés, érythromycine, fluoxétine, gemfibrozil, clopidogrel, cimétidine, ritonavir, saquinavir, indinavir et nelfinavir), car la toxicité du paclitaxel peut augmenter étant donné l’augmentation de l’exposition au paclitaxel. L’administration de paclitaxel en association avec des médicaments inducteurs du CYP2C8 ou du CYP3A4 (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, éfavirenz, névirapine) n’est pas recommandée, car l’efficacité peut être compromise étant donné la diminution de l’exposition au paclitaxel.

Des études menées sur des patients atteints de SK et prenant de nombreux médicaments concomitants démontrent que la clairance systémique du paclitaxel a été beaucoup plus faible en présence de nelfinavir et de ritonavir, mais pas avec l'indinavir. Les informations disponibles sur les interactions avec d'autres inhibiteurs de protéase demeurent insuffisantes. De fait, des précautions doivent être prises lors de l'administration du paclitaxel à des patients recevant un traitement concomitant par des inhibiteurs de protéase.

Ce médicament contenant de l'éthanol, des interactions peuvent se produire avec d'autres médicaments. Par conséquent, si d'autres médicaments sont co-administrés, il convient de vérifier s'il existe des interactions avec l'éthanol pour ceux-ci.

La co-administration de médicaments contenant par exemple du propylène glycol ou de l’éthanol peut entraîner une accumulation d’éthanol et induire des effets indésirables, en particulier chez les jeunes enfants ayant une capacité métabolique faible ou immature.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Le paclitaxel à la dose IV de 0,6 mg/kg/jour a entraîné une toxicité sur la fonction de reproduction et le développement fœtal chez le rat. Le paclitaxel s'est révélé embryotoxique et fœtotoxique chez le lapin, et a diminué la fertilité chez le rat.

Il n'existe aucune donnée pertinente sur l'utilisation de paclitaxel chez la femme enceinte. Comme les autres agents cytotoxiques, le paclitaxel est susceptible d'être toxique pour le fœtus. Le paclitaxel est donc contre-indiqué pendant la grossesse. Il doit être déconseillé aux patientes de débuter une grossesse pendant le traitement par paclitaxel. En cas de grossesse, la patiente doit en informer immédiatement son médecin traitant.

Allaitement

Le passage du paclitaxel dans le lait maternel n'est pas connu. Le paclitaxel est contre-indiqué pendant la période d'allaitement. L'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par paclitaxel.

Fertilité

Les patients masculins doivent être informés des possibilités de cryoconservation de sperme avant le traitement étant donné que le paclitaxel peut provoquer une stérilité définitive.

Les femmes et les hommes en âge de procréer et/ou leurs partenaires doivent utiliser des méthodes de contraception pendant au moins 6 mois après la fin du traitement par paclitaxel.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Il n'a pas été démontré que PACLITAXEL TEVA altère l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. Cependant, il est à noter que ce médicament contient de l'alcool (voir rubriques 4.4 et 6.1).

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Sauf indication contraire, les points abordés ci-après font référence aux données de tolérance recueillies auprès de 812 patients atteints de tumeurs solides et traités en monothérapie par du paclitaxel dans le cadre d'études cliniques. Dans la mesure où la population des patients atteints de SK est très spécifique, un chapitre à part centré sur une étude clinique incluant 107 patients est présenté à la fin de cette rubrique.

La fréquence et la sévérité des effets indésirables sont généralement identiques, sauf autrement mentionnés, entre les patients recevant du paclitaxel pour le traitement du carcinome de l'ovaire, du carcinome du sein ou du cancer bronchique non à petites cellules. Aucune des toxicités observées n'est clairement influencée par l'âge.

La myélosuppression est l'effet indésirable le plus fréquent du paclitaxel. Une neutropénie sévère (< 500 cellules/mm3) a été observée chez 28 % des patients sans être associée à des épisodes fébriles. 1 % seulement des patients a présenté une neutropénie sévère pendant 7 jours ou plus. Une thrombopénie a été rapportée chez 11 % des patients. 3 % de ces patients ont présenté un nadir plaquettaire < 50 000/mm3, et ce, au moins une fois au cours de l'étude. 64 % des patients ont présenté une anémie, considérée comme sévère (Hb < 5 mmol/l) chez seulement 6 % d'entre eux. L'incidence et la sévérité de l'anémie sont fonction du taux d'hémoglobine avant traitement.

Les neurotoxicités, principalement les neuropathies périphériques, semblent être plus fréquentes et sévères avec une perfusion de 175 mg/m2 sur 3 heures (85 % de neurotoxicité, 15 % de sévères) qu'avec une perfusion de 135 mg/m2 sur 24 heures (25 % de neuropathies périphériques, 3 % de sévères) lorsque le paclitaxel est associé au cisplatine. On observe une augmentation apparente de l'incidence des neurotoxicités sévères chez les patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules et chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire, traitées par paclitaxel sur 3 heures, suivi de cisplatine. Une neuropathie périphérique peut survenir à la suite de la première cure de paclitaxel et s'aggraver lors des cures suivantes. En outre, il a été démontré que les neuropathies périphériques peuvent persister au-delà de 6 mois après l’arrêt du paclitaxel. La neuropathie périphérique a motivé l'arrêt du traitement dans quelques cas. Les troubles sensitifs ont habituellement régressé ou disparu quelques mois après la fin du traitement. Une neuropathie préexistante résultant de thérapies antérieures ne contre-indique pas le traitement par paclitaxel.

Des myalgies et arthralgies ont affecté 60 % des patients et ont été considérées comme sévères chez 13 % d'entre eux.

Des réactions d'hypersensibilité sévères, parfois fatales (hypotension nécessitant un traitement, angio-œdème, détresse respiratoire nécessitant un traitement bronchodilatateur, ou urticaire généralisée) sont survenues chez 2 patients (< 1 %). Des réactions d'hypersensibilité mineures ont été observées chez 34 % des patients (17 % des cures administrées).

Ces réactions d'hypersensibilité mineures, principalement bouffées vasomotrices et rash, n'ont pas nécessité de mesures thérapeutiques spécifiques, ni d'arrêt du traitement par paclitaxel.

Des réactions au site d'injection durant l'administration intraveineuse peuvent conduire à des œdèmes localisés, des douleurs, un érythème et une induration ; selon les cas, une extravasation peut conduire à une cellulite. Des cas d'escarres cutanés et/ou de desquamation peuvent aussi apparaître. Une décoloration de la peau peut aussi apparaître. Une récurrence de réactions cutanées au site précédent d'extravasation après administration de paclitaxel à un autre endroit, c'est-à-dire un « rappel », a été rarement rapportée. Il n'est pas connu, à ce jour, de traitement spécifique des réactions d'extravasation.

Dans certains cas, le début de la réaction au site d'injection se produit suite à une perfusion prolongée ou est retardée d’une semaine à 10 jours.

Des cas de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), souvent associés à une septicémie ou une défaillance multiviscérale, ont été rapportés.

Une alopécie d’apparition soudaine a été observée chez 87 % des patients. Une perte de cheveux prononcée ≥ 50 % est attendue chez la majorité des patients présentant une alopécie.

Le tableau ci-après dresse une liste des effets indésirables, quelle qu’en soit la gravité, survenus lors de l’administration de paclitaxel en monothérapie en perfusion de 3 heures dans un schéma métastatique (286 patients traités dans les études cliniques du paclitaxel et 812 patients traités dans d’autres études cliniques) et des effets indésirables issus de l’expérience post-commercialisation*. Ces derniers peuvent être attribués au paclitaxel, quel que soit le schéma thérapeutique.

La fréquence des effets indésirables listés ci-après est définie à l'aide de la convention suivante :

Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, ces effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité :

Infections et infestations :

Très fréquent : infection (principalement infections urinaires et respiratoires hautes incluant herpès simplex, candidose orale, pharyngite, rhinite), avec cas d'issue fatale rapportés

Fréquent : syndrome grippal

Peu fréquent : infection sévère, choc septique

Rare*: pneumonie, péritonite, septicémie

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Très fréquent : myélosuppression, neutropénie sévère, anémie, thrombopénie, leucopénie sévère, saignement

Fréquent : fièvre, neutropénie

Peu fréquent : anémie sévère

Rare* : neutropénie fébrile

Très rare*: leucémie myéloïde aigüe, syndrome myélodysplasique

Affections du système immunitaire :

Très fréquent : réactions d'hypersensibilité mineures (principalement bouffées vasomotrices et éruption cutanée transitoire)

Peu fréquent : hypersensibilité (retardée), réactions d'hypersensibilité importantes nécessitant un traitement (par exemple hypotension, œdème de Quincke, détresse respiratoire, urticaire généralisée, frissons, douleur du dos, douleur thoracique, tachycardie, douleur abdominale, douleurs aux extrémités, diaphorèse et hypertension)

Rare* : réactions anaphylactiques

Très rare* : choc anaphylactique (incluant hypersensibilité fatale)

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Très fréquent* : anorexie

Peu fréquent : prise ou perte de poids

Fréquence indéterminée : syndrome de lyse tumorale

Affections psychiatriques :

Très rare* : état confusionnel

Affections du système nerveux :

Très fréquent : neurotoxicité (principalement : neuropathie périphérique, pouvant persister au-delà de 6 mois après l’arrêt du paclitaxel), paresthésie, somnolence

Fréquent : dépression, sévère neuropathie (principalement périphérique), nervosité, insomnie, pensées anormales, hypokinésie, anomalie de la marche, hypoesthésie, modification du goût

Rare* : neuropathie des nerfs moteurs (avec une faiblesse distale résultante mineure),

Très rare*: neuropathie du système autonome (résultant en un iléus paralytique et une hypotension orthostatique), crises épileptiques tonico-cloniques, convulsions, encéphalopathie, vertiges, céphalées, ataxie

Affections oculaires :

Peu fréquent : sécheresse des yeux, amblyopie, atteinte du champ de vision

Très rare*: troubles du nerf optique et/ou de la vue (scotome scintillant), plus particulièrement chez les patients ayant reçu des doses supérieures à celles recommandées

Fréquence indéterminée : œdème maculaire, photopsie, corps flottants du vitré

Affections de l'oreille et du labyrinthe :

Très rare* : ototoxicité, perte de l'ouïe, acouphènes, vertige

Affections cardiaques :

Fréquent : bradycardie, tachycardie, palpitations, syncope

Peu fréquent : Insuffisance cardiaque congestive, infarctus du myocarde, bloc auriculo-ventriculaire et syncope, cardiomyopathie, tachycardie ventriculaire asymptomatique, tachycardie à rythme bigéminé

Rare : insuffisance cardiaque

Très rare*: fibrillation auriculaire, tachycardie supraventriculaire

Affections vasculaires :

Très fréquent : hypotension

Fréquent : vasodilatation (bouffées)

Peu fréquent : hypertension, thrombose, thrombophlébite

Très rare* : choc

Fréquence indéterminée* : phlébite

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Fréquent : épistaxis

Rare*: dépression respiratoire, embolie pulmonaire, fibrose pulmonaire, pneumonie interstitielle, dyspnée, épanchement pleural

Très rare* : toux, hypertension pulmonaire

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : nausées, vomissements, diarrhée, inflammation des muqueuses, stomatite, douleurs abdominales

Fréquent : bouche sèche, ulcération buccale, melaena, dyspepsie.

Rare* : obstruction intestinale, perforation intestinale, colite ischémique, pancréatite aiguë

Très rare* : thrombose mésentérique, colite pseudomembraneuse, colite neutropénique, entérocolite nécrosante, ascite, œsophagite, constipation

Affections hépatobiliaires :

Très rare*: nécrose hépatique, encéphalopathie hépatique (avec cas d'issue fatale rapportés pour ces deux effets)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Très fréquent : alopécie

Fréquent : modifications transitoires et légères des ongles et de la peau, sécheresse cutanée, acné

Peu fréquent : décoloration des ongles ou du lit unguéal

Rare* : prurit, éruption cutanée transitoire, érythème

Très rare* : syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, érythème multiforme, dermatite exfoliative, urticaire, onycholyse (les patients sous traitement doivent protéger leurs pieds et leurs mains avec une protection solaire), folliculite

Fréquence indéterminée : sclérodermie, érythrodysesthésie palmo-plantaire*

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Très fréquent : arthralgie, myalgie

Fréquent : douleurs osseuses, crampes dans les jambes, myasthénie, douleurs dorsales.

Fréquence indéterminée* : lupus érythémateux systémique

Affections du rein et des voies urinaires :

Fréquent : dysurie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Très fréquent : asthénie, douleur, œdème périphérique et de la face

Fréquent : réactions légères au site d'injection (incluant œdème localisé, douleur, érythème, induration ; décoloration ou gonflement de la peau dans certains cas, une extravasation pouvant conduire à une cellulite, fibrose cutanée et nécrose cutanée), douleurs thoraciques, frissons

Rare*: asthénie, pyrexie, déshydratation, œdème, malaise

Investigations :

Fréquent : élévation importante des ASAT (SGOT), élévation importante des phosphatases alcalines

Peu fréquent : élévation importante de la bilirubine

Rare*: augmentation de la créatininémie

*Comme rapporté lors de la surveillance post-commercialisation du paclitaxel.

Chez les patientes présentant un cancer du sein traitées par paclitaxel en traitement adjuvant après AC, une atteinte des nerfs neurosensitifs, des réactions d'hypersensibilité, une arthralgie/myalgie, une anémie, une infection, une fièvre, des nausées/vomissements et une diarrhée ont été plus souvent rapportés que chez les patientes recevant le traitement AC seul. Cependant, la fréquence de ces effets était identique à celle des effets ci-dessus rapportés lors de l'usage de paclitaxel en monothérapie.

Traitement en association

Les points abordés ci-après font référence aux deux principaux essais cliniques de traitement de première intention du cancer de l'ovaire (paclitaxel + cisplatine : plus de 1 050 patientes), deux essais de phase III portant sur le traitement de première intention du cancer du sein métastatique : l'un sur l'association avec doxorubicine (paclitaxel + doxorubicine : 267 patientes), l'autre sur l'association avec trastuzumab (analyse prévue en sous-groupe paclitaxel + trastuzumab : 188 patientes) et deux essais de phase III portant sur le traitement du cancer bronchique non à petites cellules avancé, ou CBNPC, (paclitaxel + cisplatine : plus de 360 patients) (voir rubrique 5.1).

Administré en perfusion de 3 heures en chimiothérapie de première intention du cancer de l'ovaire, les neurotoxicités, arthralgies/myalgies et hypersensibilités rapportées étaient plus fréquentes et plus sévères chez les patients traités par paclitaxel suivi de cisplatine que chez les patients traités par cyclophosphamide suivi de cisplatine. Les myélosuppressions semblent moins fréquentes et moins sévères avec le paclitaxel en perfusion de 3 heures suivi de cisplatine qu'avec le cyclophosphamide suivi de cisplatine.

Au cours du traitement de première intention du cancer du sein métastatique, anémie, neutropénie, neuropathie périphérique, arthralgie/myalgie, asthénie, fièvre et diarrhée ont été plus fréquemment rapportées et de façon plus sévère avec paclitaxel (220 mg/m2) administré en perfusion de 3h, 24h après doxorubicine (50 mg/m2), qu'avec le protocole standard FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicine 50 mg/m2, cyclophosphamide 500 mg/m2). Les nausées et vomissements semblaient être moins fréquents et sévères avec l'association paclitaxel (220 mg/m2) / doxorubicine (50 mg/m2) par rapport au protocole standard FAC. L'usage de corticoïdes dans le bras paclitaxel/doxorubicine a pu contribuer à diminuer la fréquence et la sévérité des nausées et vomissements.

Lors de l'administration de paclitaxel en perfusion de 3 heures en association avec le trastuzumab en traitement de première intention de patientes atteintes de carcinome du sein métastatique, les évènements suivants (quel que soit leur lien avec paclitaxel ou le trastuzumab) ont été rapportés plus fréquemment qu'avec paclitaxel administré seul : insuffisance cardiaque (8 % versus 1 %), infection (46 % versus 27 %), frissons (42 % versus 4 %), fièvre (47 % versus 23 %), toux (42 % versus 22 %), éruption cutanée transitoire (39 % versus 18 %), arthralgie (37 % versus 21 %), tachycardie (12 % versus 4 %), diarrhée (45 % versus 30 %), hypertonie (11 % versus 3 %), épistaxis (18 % versus 4 %), acné (11 % versus 3 %), herpès simplex (12 % versus 3 %), blessure accidentelle (13 % versus 3 %), insomnie (25 % versus 13 %), rhinite (22 % versus 5 %), sinusite (21 % versus 7 %), et réaction au site d'injection (7 % versus 1 %). Ces différences de fréquence, pourraient pour certaines résulter de l'augmentation du nombre et de la durée des traitements par l'association paclitaxel/trastuzumab versus paclitaxel administré seul. La fréquence de l'observation des effets sévères a été similaire pour l'association paclitaxel/trastuzumab et le paclitaxel administré seul.

Lors de l'association de paclitaxel et doxorubicine dans le traitement du carcinome métastatique du sein, des anomalies de la contraction cardiaque (≥ 20 % de réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche) ont été observées chez 15 % des patientes contre 10 % sous un traitement FAC classique. Une insuffisance cardiaque congestive a été observée à < 1 % dans le bras paclitaxel/doxorubicine et dans le bras FAC classique.

Suite à l'administration de trastuzumab en association avec le paclitaxel chez des patientes préalablement traitées par les anthracyclines, il a été observé une augmentation de la fréquence et de la sévérité du dysfonctionnement cardiaque comparé aux patientes traitées par le paclitaxel seul (Classe I/II de la New York Heart Association (NYHA) : 10 % versus 0 % ; Classe III/IV : 2 % versus 1 %) et rarement une issue fatale (voir résumé des caractéristiques du produit de trastuzumab). A part ces cas rares, les patientes ont réagi à un traitement médical approprié.

Dans huit essais cliniques publiés (8 essais de phase III) incluant 4 735 patients atteints de cancer de l'ovaire avancé et dans douze essais cliniques publiés (une grande phase II et onze essais de phase III) incluant 4 315 patients atteints de CBNPC traités avec le paclitaxel et des régimes contenant du platine, des effets indésirables semblables ont été observés par rapport à un seul agent de traitement de paclitaxel. De plus, des iléus, des effets sur la clairance de la créatinine, des électrolytes anormaux (par exemple, hyponatrémie, hypomagnésémie), une hyperglycémie, une toux et une pneumonie sont survenus très rarement.

Des cas de pneumopathie radique ont été rapportés chez des patients recevant une radiothérapie concomitante.

Sarcome de Kaposi lié au SIDA

Selon les données issues d'une étude clinique incluant 107 patients traités avec 100 mg/m² de paclitaxel administré durant une perfusion de 3 heures comme chimiothérapie de seconde intention, à l'exception des effets indésirables hématologiques et hépatiques (voir ci-dessous), la fréquence et la gravité des effets indésirables sont généralement similaires entre les patients atteints de SK et les patients sous paclitaxel en monothérapie pour d'autres tumeurs solides.

Troubles du système sanguin et lymphatique

La myélosuppression a été l'effet toxique dose-limitant le plus important. La neutropénie représente la toxicité hématologique la plus importante. Lors de la première cure du traitement, une neutropénie sévère (< 500 cellules/mm3) a été observée chez 20 % des patients. Durant toute la durée du traitement, une neutropénie sévère a été observée chez 39 % des patients. 41 % des patients ont présenté une neutropénie sévère pendant plus de 7 jours et 8 % des patients ont présenté une neutropénie sévère pendant 30 à 35 jours. Chez tous les patients ayant été suivis, la neutropénie a disparu en 35 jours. L'incidence de la neutropénie de grade 4 durant 7 jours ou plus a été de 22 %.

Une neutropénie fébrile liée au paclitaxel a été rapporté chez 14 % des patients et dans 1,3 % des cures.

Lors de l'administration de paclitaxel, il y a eu 3 épisodes septiques (2,8 %) liés au médicament qui se sont avérés fatals.

Une thrombopénie a été observée chez 50 % des patients ; elle était sévère (< 50 000 cellules/mm3) chez 9 %. Seulement 14 % ont présenté une diminution du nombre des plaquettes < 75 000 cellules/mm3, au moins une fois lors du traitement. Des hémorragies liées au paclitaxel ont été rapportées chez moins de 3 % des patients mais elles ont été localisées.

Une anémie (Hb < 11 g/dl) a été observée chez 61 % des patients ; elle était sévère ((Hb < 8 g/dl) chez 10 %. Des transfusions de globules rouges ont été nécessaires chez 21 % des patients.

Troubles hépatobiliaires

Parmi les patients (> 50 % recevant des inhibiteurs de protéase) avec une fonction hépatique initiale normale, respectivement 28 %, 43 % et 44 % des patients ont eu une augmentation de la bilirubine, de la phosphatase alcaline et d'ASAT (SGOT). Les augmentations étaient sévères dans 1 % des cas pour chacun de ces paramètres.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage en paclitaxel. En cas de surdosage, le patient doit être étroitement surveillé. Le traitement doit être orienté sur les toxicités majeures attendues qui sont dépression médullaire, neuropathie périphérique et mucite. Les surdosages dans la population pédiatrique peuvent être associés à une toxicité aiguë à l’éthanol.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : ANTINEOPLASIQUES/TAXANES, code ATC : L01CD01.

Mécanisme d’action

Le paclitaxel est un nouvel agent antimicrotubules ; il stimule l'assemblage des dimères de tubuline en microtubules et stabilise les microtubules en empêchant leur dépolymérisation. Cette stabilité inhibe la réorganisation dynamique normale du réseau de microtubules, un phénomène essentiel aux fonctions vitales des cellules au cours de l'interphase et de la mitose. De plus, le paclitaxel induit la formation anormale de groupements ou de faisceaux de microtubules pendant toute la durée du cycle cellulaire, et la constitution de multiples asters de microtubules pendant la mitose.

Efficacité et sécurité clinique

En traitement de première intention du cancer de l'ovaire, la tolérance et l'efficacité du paclitaxel ont été évaluées lors de deux essais majeurs, randomisés, contrôlés (vs cyclophosphamide 750 mg/m2/cisplatine 75 mg/m2). Dans l'essai Intergroupe (BMS CA 139-209), plus de 650 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire (stades IIb-c, III ou IV) ont reçu un maximum de 9 cycles de traitement de paclitaxel (175 mg/m2 pendant 3 heures) suivi de l'administration de cisplatine (75 mg/m2) ou de comparateur. L'autre essai majeur (GOG-111/BMS CA139-022) a évalué un maximum de 6 cycles de traitement paclitaxel (135 mg/m2 pendant 24 heures) suivi de l'administration de cisplatine (75 mg/m2) ou de comparateur sur plus de 400 patientes présentant un cancer primitif de l'ovaire (stades III/IV) avec une maladie résiduelle (> 1 cm) après laparotomie à visée diagnostique (staging), ou des métastases à distance. Bien que les 2 posologies différentes de paclitaxel n'aient pas été comparées entre elles directement, dans les 2 essais, les patientes traitées avec du paclitaxel en association avec le cisplatine ont présenté un taux de réponse significativement plus élevé, des temps jusqu'à progression et temps de survie plus longs, comparés aux traitements standards. Des neurotoxicités et des arthralgies/myalgies plus importantes mais des myélosuppressions réduites ont été observées chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé et traitées par paclitaxel/cisplatine pendant 3 heures par rapport aux patientes ayant reçu du cyclophosphamide/cisplatine.

En traitement adjuvant du carcinome du sein, 3 121 patientes présentant un carcinome du sein avec envahissement ganglionnaire ont reçu un traitement adjuvant par paclitaxel ou n'ont pas reçu de chimiothérapie après avoir reçu quatre cures de doxorubicine et cyclophosphamide (CALGB 9344, BMS CA 139-223). La médiane de suivi a été de 69 mois. Globalement, les patientes recevant paclitaxel ont présenté une réduction significative du risque de récidive de la maladie de 18 % comparé aux patientes recevant AC seul (p = 0,0014) ainsi qu'une réduction significative du risque des décès de 19 % (p = 0,0044) comparé aux patientes recevant AC seul. Les analyses rétrospectives ont montré un bénéfice dans tous les sous-groupes de patientes. Chez des patientes présentant une tumeur avec récepteur hormonal négatif/inconnu, le risque de récidive de la maladie a été réduit de 28 % (IC à 95 % : 0,59-0,86). Dans le sous-groupe de patientes présentant une tumeur avec récepteur hormonal positif, le risque de récidive de la maladie a été réduit de 9 % (IC à 95 % : 0,78-1,07).

Cependant, le schéma de l'étude n'a pas permis d'évaluer l'effet d'une prolongation du traitement par AC au-delà de 4 cures.

On ne peut pas exclure sur la base de cette étude seule, que les effets observés puissent être en partie liés à la différence de durée de traitement entre les deux bras (AC 4 cures ; AC + paclitaxel 8 cures). Donc, le traitement adjuvant par paclitaxel doit être considéré comme une alternative à une prolongation de traitement par AC.

Dans une seconde grande étude clinique dans le traitement adjuvant du cancer du sein avec envahissement ganglionnaire (NSABP B-28, BMS CA139-270) présentant un schéma similaire, 3 060 patientes ont été randomisées pour recevoir ou non 4 cures de paclitaxel à une posologie plus élevée de 225 mg/m2 après 4 cures d'AC. A une médiane de suivi de 64 mois, les patientes recevant paclitaxel ont présenté une réduction significative du risque de récidive de la maladie de 17 % comparé aux patientes recevant AC seul (p = 0,006). Les patientes traitées par paclitaxel ont présenté une réduction du risque de décès de 7 % (IC à 95 % : 0,78-1,12). Toutes les analyses en sous-groupe ont été en faveur du bras paclitaxel. Dans cette étude, les patientes présentant une tumeur avec récepteur hormonal positif ont présenté une réduction du risque de récidive de la maladie de 23 % (IC à 95 % : 0,6-0,92). Dans le sous-groupe de patientes présentant une tumeur avec récepteur hormonal négatif, la réduction du risque de récidive a été de 10 % (IC à 95 % : 0,7-1,11).

En traitement de première intention du carcinome métastatique du sein, la tolérance et l'efficacité de paclitaxel ont été évaluées lors de deux essais pivots de phase III, randomisés, contrôlés et en ouvert.

Dans la première étude (BMS CA139-278), l'association de doxorubicine en bolus (50 mg/m2) suivi 24h après par paclitaxel (220 mg/m2 en perfusion sur 3h) (AT), a été comparée avec un traitement FAC classique (5-FU 500 mg/m2, doxorubicine 50 mg/m2, cyclophosphamide 500 mg/m2), les deux traitements ayant été administrés toutes les 3 semaines pendant 8 cures. Dans cette étude randomisée, ont été incluses 267 patientes atteintes d'un carcinome métastatique du sein, n'ayant pas reçu de chimiothérapie au préalable ou ayant reçu seulement une chimiothérapie ne comportant pas d'anthracycline en traitement adjuvant. Les résultats ont montré une différence significative du temps jusqu'à progression pour les patientes recevant de l'AT comparées à celles recevant le traitement FAC (8,2 mois versus 6,2 mois ; p = 0,029). La médiane de survie était en faveur de paclitaxel/doxorubicine versus FAC (23,0 versus 18,3 mois ; p = 0,004).

Dans le bras AT et FAC, 44 % et 48 % des patientes respectivement ont reçu une chimiothérapie complémentaire comprenant des taxanes dans 7 % et 50 % des cas respectivement. Le taux de réponse objective a été significativement plus élevé dans le bras AT comparé au bras FAC (68 % versus 55 %). Les réponses complètes ont été constatées chez 19 % des patientes dans le bras paclitaxel/doxorubicine versus 8 % des patientes dans le bras FAC. Tous les résultats d'efficacité ont été confirmés par une revue indépendante en aveugle.

Dans la deuxième étude pivot, la tolérance et l'efficacité de paclitaxel et de trastuzumab ont été évaluées lors d'une analyse planifiée de sous-groupe (patientes atteintes d'un carcinome métastatique du sein et ayant reçu des anthracyclines en traitement adjuvant) lors de l'étude HO648g. L'efficacité du trastuzumab en association avec le paclitaxel n'a pas été prouvée chez les patientes n'ayant pas reçu des anthracyclines en traitement adjuvant.

L'association de trastuzumab (4 mg/kg dose de charge puis 2 mg/kg/semaine) et paclitaxel (175 mg/m2) en perfusion de 3 heures toutes les 3 semaines a été comparée au paclitaxel (175 mg/m2) administré seul en perfusion de 3 heures toutes les 3 semaines chez 188 patientes présentant un carcinome métastatique du sein avec surexpression HER2 (classée 2+ ou 3+ par immunohistochimie) et ayant été préalablement traitées par des anthracyclines. Paclitaxel a été administré toutes les trois semaines pendant au moins 6 cycles de traitement tandis que le trastuzumab a été administré une fois par semaine jusqu'à progression de la maladie.

L'étude a démontré un bénéfice significatif pour l'association trastuzumab/paclitaxel en ce qui concerne le temps jusqu'à progression (6,9 versus 3,0 mois), le taux de réponse (41 % versus 17 %), et la durée de la réponse (10,5 versus 4,5 mois) comparés au paclitaxel administré seul.

Le dysfonctionnement cardiaque a été la toxicité la plus significative observée pour l'association trastuzumab/paclitaxel (voir rubrique 4.8).

Le paclitaxel à la dose de 175 mg/m2 suivi par le cisplatine à la dose de 80 mg/m2 a été évalué au cours de deux essais randomisés de phase III sur le cancer bronchique non à petites cellules avancé (367 patients ont reçu du paclitaxel). Dans l'un il était comparé à un traitement avec le cisplatine à une posologie de 100 mg/m2, dans l'autre le téniposide à la dose de 100 mg/m2 suivi par le cisplatine à la dose de 80 mg/m2 utilisé comme comparateur (367 patients ont reçu le comparateur). Les résultats dans chacun des essais étaient équivalents. Pour le premier critère d'évaluation de la mortalité, il n'y a pas eu de différence significative entre le bras paclitaxel et le comparateur (durée médiane de survie : 8,1 et 9,5 mois avec paclitaxel, 8,6 et 9,9 mois pour le comparateur). De même, pour le délai de survie sans progression, il n'y a pas eu de différence significative entre les traitements. Il y a eu un bénéfice significatif en termes de taux de réponse clinique. Les résultats sur la qualité de vie laissent suggérer un bénéfice pour le traitement à base de paclitaxel en termes de perte d'appétit et mettent clairement en évidence l'infériorité du traitement à base de paclitaxel en termes de neuropathie périphérique (p < 0,008).

Lors du traitement du sarcome de Kaposi lié au SIDA, la tolérance et l'efficacité de paclitaxel ont été étudiées dans une étude non comparative chez des patients atteints de sarcome de Kaposi avancé traités antérieurement par chimiothérapie systémique. Le critère principal était la meilleure réponse tumorale. Sur les 107 patients de l'étude, 63 étaient considérés comme résistants aux anthracyclines liposomales. Ce sous-groupe a été considéré pour constituer la population cible. Le taux global de succès (réponse complète / partielle) après 15 cycles de traitement était de 57 % (IC de 44 à 70 %) chez les patients résistant aux anthracyclines liposomales. Plus de 50 % des réponses étaient observées après les 3 premiers cycles. Chez les patients résistant aux anthracyclines liposomales, les taux de réponse étaient comparables pour les patients qui n'avaient jamais reçu un inhibiteur de protéase (55,6 %) et pour ceux qui avaient reçu un inhibiteur de protéase au moins 2 mois avant le traitement par paclitaxel (60,9 %). Le temps moyen jusqu'à la progression était de 468 jours (IC à 95 % 257-NE) dans la population cible. La médiane de survie n'a pas pu être évaluée mais la borne inférieure de l'intervalle de confiance à 95 % était de 617 jours dans la population cible.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Après administration intraveineuse, la concentration plasmatique de paclitaxel diminue en suivant une courbe biphasique.

La pharmacocinétique du paclitaxel a été déterminée pour une période de perfusion de 3 heures et de 24 heures, et des doses de 135 et 175 mg/m2. La demi-vie terminale moyenne du produit a été estimée à des valeurs situées entre 3,0 et 52,7 heures et la moyenne de la clairance corporelle totale, dérivée d'un modèle non compartimental, a varié entre 11,6 et 24 l/h/m2. La clairance corporelle totale semble diminuer en présence de grande concentration plasmatique de paclitaxel.

Son volume moyen de distribution à l'état d'équilibre se situe dans un intervalle variant de 198 à 688 l/m2, ce qui témoigne de l'importance de la diffusion extravasculaire et/ou de la fixation tissulaire du paclitaxel. Lors d'une perfusion de 3 heures, une augmentation de doses a montré une pharmacocinétique non linéaire. Avec une augmentation de 30 % des doses, de 135 à 175 mg/m2, les valeurs de la Cmax et de l’ASC augmentaient respectivement de 75 % et de 81 %.

Absorption

Après administration intraveineuse d'une dose de 100 mg/m2 en perfusion de 3 heures chez 19 patients atteints du sarcome de Kaposi, les valeurs moyennes de Cmax étaient de 1 530 ng/mL (761 - 2 860 ng/mL) et les valeurs moyennes de l’ASC étaient de 5 619 ng.h/mL (2 609 - 9 428 ng.h/mL). La clairance était de 20,6 l/h/m2 (11 - 38) et le volume de distribution était de 291 l/m2 (121 - 638). La demi-vie d'élimination finale était en moyenne de 23,7 heures (12 - 33).

La variabilité intrapatient lors de l'exposition systémique au paclitaxel était minimale. Il n'a pas été mis en évidence d'accumulation de paclitaxel lors de l'administration de multiples cures.

Distribution

Les études effectuées in vitro sur des protéines sériques humaines ont montré que le taux de liaison protéique moyen était de 89 à 98 %. En présence de cimétidine, ranitidine, dexaméthasone ou diphénhydramine, la fixation protéique du paclitaxel n'était pas affectée.

Biotransformation et élimination

Les modalités d'élimination du paclitaxel chez l'Homme ne sont pas entièrement connues. Le taux d'élimination urinaire moyen cumulé du médicament sous forme inchangée a varié en moyenne entre 1,3 % et 12,6 % de la dose reçue, indiquant l'importance de la clairance extrarénale. Le métabolisme hépatique et l'élimination biliaire semblent constituer le principal mécanisme d'élimination du paclitaxel. Il apparaît que le paclitaxel est principalement métabolisé par les enzymes du cytochrome P450. Après administration de paclitaxel radiomarqué, la radioactivité retrouvée au niveau des fèces correspondait à une excrétion moyenne de 26 % sous forme de 6α-hydroxypaclitaxel, 2 % sous forme de 3'-p-hydroxypaclitaxel et 6 % sous forme de 6α-3'-p-dihydroxypaclitaxel. La formation de ces métabolites hydroxylés est catalysée respectivement par CYP2C8, -3A4 et -2C8, et -3A4.

Les conséquences d'un dysfonctionnement rénal ou hépatique sur le devenir métabolique du paclitaxel après une perfusion de 3 heures n'ont pas été recherchées. Les paramètres pharmacocinétiques obtenus chez un patient hémodialysé qui avait reçu une perfusion de 3 heures de paclitaxel à une dose de 135 mg/m2 correspondaient à ceux définis chez les patients non dialysés.

Lors des essais cliniques comportant une administration concomitante de paclitaxel et doxorubicine, la distribution et l'élimination de la doxorubicine et de ses métabolites ont été prolongées. L'exposition plasmatique totale à la doxorubicine était plus élevée de 30 % lorsque paclitaxel était administré immédiatement après doxorubicine que lorsqu'il y avait un intervalle de 24h entre l'administration des médicaments.

Pour l'utilisation de paclitaxel en association avec d'autres traitements, veuillez consulter le résumé des caractéristiques du produit du cisplatine, de la doxorubicine ou du trastuzumab pour l'information concernant l'utilisation de ces médicaments.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Le potentiel carcinogène du paclitaxel n'a pas été étudié. Cependant, le paclitaxel est un agent carcinogénique et génotoxique en raison de son mécanisme d'action pharmacodynamique. Le paclitaxel s'est révélé mutagène in vitro et in vivo lors des tests sur cellules de mammifères.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Ethanol anhydre (396 mg/mL), acide citrique (E330), huile de ricin polyoxyéthylénée (527 mg/mL).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Dans des récipients en polychlorure de vinyl (PVC), l'huile de ricin polyoxyéthylénée peut provoquer la libération de DEHP [di-(2-éthylhexyl)phtalate] par le PVC, en quantité croissante avec le temps et la concentration. Par conséquent, la préparation, la conservation et l'administration de solutions de paclitaxel diluées doit être effectuée à l'aide d'équipements sans PVC.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

Avant ouverture : 2 ans

Après ouverture et avant dilution :

La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 28 jours à une température inférieure à 25°C après multiples prises.

D'un point de vue microbiologique, après la première ouverture, le produit peut être conservé pendant une période maximale de 28 jours à une température inférieure à 25°C. Les autres temps et conditions de conservation utilisés relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

Après dilution :

La stabilité physico-chimique de la solution pour perfusion a été démontrée pendant 27 heures à 25°C lorsque diluée dans un mélange chlorure de sodium à 0,9 % et glucose 5 %, ou dans une solution de Ringer contenant 50 mg/mL (5 %) de glucose.

La stabilité physico-chimique de la solution pour perfusion a été démontrée à 5°C et à 25°C pendant 14 jours lorsque diluée dans une solution glucosée de 50 mg/mL (5 %), ou dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %).

D'un point de vue microbiologique, la stabilité de la solution pour perfusion a été démontrée pendant 27 heures à 25°C. Les autres temps et conditions de conservation utilisés sont de la responsabilité de l'utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Pas d'exigences particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Flacon transparent de verre de type I, avec bouchon en caoutchouc (bromobutyl) avec revêtement en Teflon, joint en aluminium et capuchon à pression en plastique.

Flacons de 5 mL, 16,7 mL, 25 mL et 50 mL.

Toutes les présentations mentionnées peuvent ne pas être disponibles dans le commerce.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Manipulation

Comme tout antinéoplasique, PACLITAXEL TEVA doit être manipulé avec prudence. Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler les agents cytotoxiques (voir rubrique 4.6).

Ce produit doit être dilué par un personnel expérimenté, dans des conditions d'asepsie, dans un endroit désigné à cet effet. Il convient de porter des gants protecteurs adéquats et de prendre les précautions nécessaires pour éviter tout contact avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact avec la peau, laver à l'eau et au savon. Après une exposition topique, des picotements, des rougeurs et des brûlures ont pu être observés. En cas de contact avec les muqueuses, rincer abondamment à l'eau. Des cas d'inhalation avec dyspnée, douleur thoracique, brûlure de la gorge et nausées ont été rapportés.

En cas de stockage au réfrigérateur ou au congélateur (avant ouverture des flacons), un précipité peut apparaître. Celui-ci doit normalement se dissoudre à température ambiante avec ou sans agitation. La qualité du produit n'est pas affectée. Si la solution demeure trouble ou si un précipité insoluble est observé, il conviendra d'éliminer le flacon.

En usage multiple, la stabilité physico-chimique des flacons est maintenue pendant 28 jours à température inférieure à 25°C. Les autres temps et conditions de conservation utilisés sont de la responsabilité de l'utilisateur.

Des stylos de chimiodispensation ou des systèmes analogues munis de pointes ne devront pas être utilisés étant donné qu'ils peuvent provoquer une dépression au niveau du bouchon du flacon, d'où une perte du caractère stérile.

Préparation pour l'administration intraveineuse

PACLITAXEL TEVA doit être dilué avant d'être perfusé, selon des techniques garantissant l'aseptie. Comme diluant, on peut utiliser les solutions pour perfusion suivantes : chlorure de sodium à 0,9 %, ou glucose à 5 %, ou un mélange de chlorure de sodium à 0,9 % et de glucose à 5 %, ou un mélange de glucose à 5 % et de solution de Ringer, pour obtenir une concentration finale de 0,3 à 1,2 mg/mL.

Concernant la stabilité physico-chimique et microbiologique des solutions diluées, voir rubrique 6.3.

Lors de la préparation, les solutions peuvent présenter une certaine turbidité attribuée à l'excipient du produit. Cette turbidité n'est pas éliminée lors de la filtration. PACLITAXEL TEVA doit être perfusé à l'aide d'une tubulure munie d'une membrane filtrante à micropores de diamètre ≤ 0,22 µm. Aucune perte notable d'activité n'a été constatée lors des études de perfusion simulée à l'aide d'une tubulure équipée d'un filtre.

On a rapporté, dans de rares cas, la présence d'un précipité au cours des perfusions de paclitaxel, habituellement à la fin d'une période de perfusion de 24 heures. Bien que la cause de ce phénomène physique n'ait pas été élucidée, celui-ci est probablement lié à la sursaturation de la solution diluée. En vue de réduire le risque d'apparition d'un précipité, PACLITAXEL TEVA doit être utilisé aussi tôt que possible après la dilution et toute agitation, vibration ou secousse devra être évitée. Les nécessaires à perfusion devront être rincés abondamment avant emploi. Au cours de la perfusion, l'aspect de la solution devra être régulièrement contrôlé et la perfusion devra être arrêtée, s'il se produit un précipité.

Les poches et tubulures pour perfusion plastifiées en PVC peuvent libérer du [di-(2-éthylhexyl) phtalate] (DEHP) au contact du paclitaxel. Afin de minimiser l'exposition du patient au DEHP, il est donc conseillé de conserver les solutions de PACLITAXEL TEVA diluées dans des bouteilles (de verre ou de polypropylène) ou des poches de plastique (en polypropylène ou polyoléfine) et de les administrer grâce à des systèmes de perfusion revêtus de polyéthylène. Le raccordement d'un filtre plastifié en PVC à l'entrée ou à la sortie des tubulures pour perfusion n'a pas provoqué une libération notable de DEHP.

Elimination des déchets

Tous les objets entrés en contact avec PACLITAXEL TEVA (ceux ayant servi à le reconstituer, à l'administrer et les autres) doivent être détruits conformément aux procédures hospitalières de traitement des déchets cytotoxiques.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

TEVA SANTE

100-110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 567 517 4 7: 5 mL en flacon (verre) ; boîte de 1.

· 34009 567 518 0 8 : 16,7 mL en flacon (verre) ; boîte de 1.

· 34009 569 958 8 2 : 25 mL en flacon (verre) ; boîte de 1.

· 34009 567 519 7 6 : 50 mL en flacon (verre) ; boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.


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