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EXTENCILLINE 2,4 MUI, poudre et solvant pour suspension injectable IM - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 03/05/2023
EXTENCILLINE 2,4 MUI, poudre et solvant pour suspension injectable IM
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Benzathine benzylpénicilline ............................................................................................... 2 400 000 UI
Sous forme de benzathine benzylpénicilline enrobée Composition de l'enrobage: lécithine et polysorbate.
Pour un flacon de poudre.
Excipient(s) à effet notoire :
sodium, phospholipides de soja.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Poudre et solvant pour suspension injectable.
Poudre de couleur blanc à blanchâtre.
4.1. Indications thérapeutiques
Pour le traitement de :
· érysipèle,
· syphilis : syphilis précoce (primaire et secondaire),
· syphilis tardive (à l'exception de la neurosyphilis et d'anomalies du LCR),
· pian,
· pinta.
Pour la prophylaxie de :
· rhumatisme articulaire aigu (chorée, cardiopathie rhumatismale),
· glomérulonéphrite post-streptococcique,
· érysipèle.
Lors de l'utilisation de EXTENCILLINE, il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.
4.2. Posologie et mode d'administration
Les doses recommandées dépendent de la sévérité et du type d’infection, de l’âge et de la fonction hépatique et rénale du patient. Les recommandations internationales doivent être prises en compte en plus des recommandations nationales ou locales pour certaines indications spécifiques (par exemple : syphilis, prophylaxie du rhumatisme articulaire aigu).
Dose et durée du traitement
Traitement général :
Adultes et adolescents : 1,2 MUI une fois par semaine.
Enfants > 30 kg de poids corporel : 1,2 MUI une fois par semaine.
Enfants < 30 kg de poids corporel : 600 000 UI une fois par semaine. Durée du traitement : dose unique.
(Dans les maladies d’origine streptococcique, un traitement d’au moins 10 jours est conseillé pour éviter des complications secondaires. Une injection unique de EXTENCILLINE 600 000 UI, poudre et solvant pour suspension injectable (IM), EXTENCILLINE 1,2 MUI, poudre et solvant pour suspension injectable (IM) ou EXTENCILLINE 2,4 MUI, poudre et solvant pour suspension injectable (IM) est généralement suffisante).
Traitement de la syphilis :
o Stade primaire et secondaire
Adultes et adolescents : 1 x 2,4 MUI.
Enfants : 50 000 UI/kg de poids corporel, sans toutefois dépasser 2,4 MUI.
(Le traitement doit être répété si les symptômes cliniques réapparaissent ou si les résultats de laboratoire restent fortement positifs).
Durée du traitement : dose unique.
o Syphilis stade tardif (syphilis séropositive latente)
Adultes et adolescents : 2,4 MUI une fois par semaine.
Enfants : 50 000 UI/kg de poids corporel sans dépasser 2,4 MUI.
Durée du traitement : 3 semaines.
o Traitement de la syphilis congénitale : sans atteinte neurologique
Nouveau-nés et nourrissons : 1 x 50 000 UI/kg de poids corporel.
Durée du traitement : dose unique.
Traitement du pian et de la pinta :
Adultes et adolescents : 1 x 1,2 MUI.
Enfants > 30 kg de poids corporel : 1 x 1,2 MUI.
Enfants < 30 kg de poids corporel : 1 x 600 000 UI.
Durée du traitement : dose unique.
Prophylaxie du rhumatisme articulaire aigu, de la glomérulonéphrite post-streptococcique et de l'érysipèle :
Adultes et adolescents : 1 x 1,2 MUI toutes les 3 à 4 semaines.
Enfants > 30 kg de poids corporel : 1 x 1,2 MUI toutes les 3 à 4 semaines. Enfants < 30 kg de poids corporel : 1 x 600 000 UI toutes les 3 à 4 semaines. Durée du traitement :
a) sans atteinte cardiaque : au moins 5 ans ou jusqu'à l'âge de 21 ans (la durée la plus longue devra être retenue),
b) atteinte cardiaque transitoire : au moins 10 ans ou jusqu'à l'âge de 21 ans (la durée la plus longue devra être retenue),
c) atteinte cardiaque persistante : au moins 10 ans ou jusqu'à l'âge de 40 ans (la durée la plus longue devra être retenue) ; une prophylaxie à vie est parfois nécessaire.
Populations particulières
· Patients insuffisants rénaux.
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EXTENCILLINE : dose pour adultes, adolescents et enfants selon la clairance de la créatinine |
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Clairance de la créatinine en ml/min |
100-60 |
50-10 |
< 10 |
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Créatinine sérique en mg % |
0,8-1,5 |
1,5-8,0 |
15 |
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Proportion de la dose quotidienne normale de EXTENCILLINE |
100 % |
75 % |
20-50% (1-3 MUI/j max.) |
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Intervalle d'administration |
en 1 administration unique |
en 1 administration unique |
en 2-3 administrations uniques |
• Patients hémodialysés
La benzathine benzylpénicilline peut être éliminée par hémodialyse. On ne dispose pas de données sur l'influence de la dialyse sur les niveaux plasmatiques de benzylpénicilline. La décision de traiter des patients dialysés avec EXTENCILLINE doit donc être évaluée au cas par cas.
• Patients insuffisants hépatiques
Dans les cas d'insuffisance hépatique et rénale très sévères, il peut exister un délai entre la dégradation et l'élimination des pénicillines.
Mode d’administration
La préparation est strictement destinée à l'injection intramusculaire (voir rubrique 4.4). L'injection ne doit pas être administrée dans des tissus mal perfusés (voir rubrique 4.4).
EXTENCILLINE doit être administrée par voie intramusculaire profonde dans le quadrant supéro- externe du muscle grand fessier ou dans la zone ventro-glutéale de Hochstetter avec l'aiguille orientée vers la crête iliaque ou selon la méthode de Hochstetter. L'aiguille doit être aussi verticale que possible par rapport à la surface de la peau et l'injection aussi loin que possible des principaux vaisseaux. Dans tous les cas, une aspiration doit être effectuée avant l'injection. Si une aspiration de sang ou une douleur surviennent pendant l'injection, celle-ci doit être arrêtée.
Chez les enfants, les muscles médio-latéraux de la cuisse (quadriceps fémoral) constituent le site d'injection recommandé.
L'injection dans le muscle deltoïde n'est appropriée que si la masse musculaire est adéquate ; dans ce cas, il convient de faire attention au nerf radial.
Chez les nourrissons et les jeunes enfants, la zone périphérique du quadrant supéro-externe de la région fessière ne doit être utilisée comme zone d'injection que dans des cas exceptionnels (par exemple brûlures étendues) afin d'éviter des lésions du nerf sciatique.
L'injection doit être effectuée le plus lentement possible et seulement en exerçant une faible pression. Il faut éviter de « frotter » après l'injection.
Des réactions locales sévères peuvent survenir pendant l'administration intramusculaire, en particulier chez les jeunes enfants. Dans la mesure du possible, en prenant notamment en compte les indications thérapeutiques et les schémas d'administration et en estimant le rapport bénéfice-risque, des traitements alternatifs tel qu'un traitement intraveineux avec une pénicilline appropriée, devraient être pris en considération (voir également rubrique 4.4).
En cas d’utilisation d’une solution de lidocaïne :
Il doit être tenu compte de la sécurité d’emploi liée à l’utilisation de cet anesthésique local. Compte tenu des indications thérapeutiques de l’EXTENCILLINE qui peuvent nécessiter des administrations au long cours, afin de ne pas utiliser la lidocaïne à dose élevée de façon prolongée, particulièrement chez l’enfant, il convient de recourir à la plus faible concentration possible d’anesthésique local en utilisant une solution de lidocaïne injectable à 0.5%
Si le solvant de reconstitution utilisé est une solution de lidocaïne injectable, la suspension obtenue ne doit jamais être administrée par voie intraveineuse. Pour éviter le risque d’administrer par voie intraveineuse, aspirez avant d’injecter afin de s’assurer que l’administration n’est pas une injection intra-vasculaire.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.
Antécédents de réactions d’hypersensibilité immédiate sévère (par exemple une anaphylaxie) aux autres bêta-lactamines (exemples : céphalosporines, carbapénèmes ou monobactames).
Lorsque le solvant de reconstitution utilisé est une solution de lidocaïne injectable, avant d’envisager une administration par injection intramusculaire d’EXTENCILLINE, les contre-indications liées à la lidocaïne doivent être respectées (voir section 4.4 et section 6.5):
· hypersensibilité à la lidocaïne ou aux autres anesthésiques locaux de type amide,
· porphyries,
· bloc auriculo-ventriculaire non appareillé,
· choc cardiogénique,
· enfant âgé de moins de 12 mois
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
EXTENCILLINE ne doit pas être utilisée dans des tissus dont la perfusion est réduite.
Avant de débuter un traitement par EXTENCILLINE, il convient de rechercher attentivement l’existence d’antécédents de réactions allergiques aux pénicillines, céphalosporines ou autres bêta- lactamines (voir rubriques 4.3 et 4.8).
Des réactions d'hypersensibilité sévères et parfois fatales ont été observées chez des patients traités par les pénicillines. Ces réactions sont plus fréquentes chez des individus présentant des antécédents d’allergie à la pénicilline et chez des sujets atopiques. La survenue de toute manifestation allergique impose l'arrêt du traitement par EXTENCILLINE et la mise en place d'un traitement adapté. Si possible, un test d'hypersensibilité devrait être pratiqué avant le traitement. Le patient doit être informé de la possibilité de survenue de symptômes allergiques et de la nécessité de les signaler. Il convient d’être prudent chez les patients atteints des pathologies suivantes :
· terrain allergique ou asthme bronchique : il existe un risque accru de réaction d'hypersensibilité,
· insuffisance rénale (voir rubrique 4.2 pour l'ajustement posologique),
· insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).
De manière générale, en particulier chez certains patients exposés, une surveillance médicale doit être assurée si possible pendant au moins une demi-heure après l’administration de l’antibiotique étant donné que des réactions allergiques immédiates sévères graves peuvent survenir même après la première administration.
Les bêta-lactamines exposent au risque d’encéphalopathie (confusion, troubles de la conscience, épilepsie, ou mouvements anormaux) et, particulièrement, en cas de surdosage ou d’insuffisance rénale.
Lors du traitement de la syphilis, une réaction de Jarisch-Herxheimer peut survenir en raison de l'action bactéricide de la pénicilline sur les bactéries. 2 à 12 heures après l'administration, des céphalées, de la fièvre, des sueurs, des frissons, des myalgies, des arthralgies, des nausées, une tachycardie, une hypertension suivie d'une hypotension peuvent survenir. Ces symptômes disparaissent au bout de 10 à 12 heures. Les patients doivent être informés qu'il s'agit d'une réaction habituelle, transitoire de l'antibiothérapie. Un traitement approprié doit être instauré pour mettre fin ou atténuer une réaction de Jarisch-Herxheimer (voir rubrique 4.8).
En cas de traitement à long terme (plus de 5 jours), une surveillance de la formule sanguine et des tests de la fonction rénale sont recommandés.
Une vigilance est requise pour éviter la prolifération de germes résistants. Des mesures appropriées doivent être prises en cas de survenue d'infections secondaires.
En cas de diarrhée sévère et persistante, une colite pseudomembraneuse associée aux antibiotiques (diarrhée sanglante/mucoïde, aqueuse, douleurs abdominales sourdes diffuses à spasmodiques, fièvre, ténesme occasionnel) doit être envisagée, celle-ci pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Dans ces cas, le traitement par EXTENCILLINE doit être immédiatement arrêté et un traitement doit être instauré en fonction des résultats microbiologiques. Il ne faut pas administrer de médicaments inhibant le péristaltisme.
Si une atteinte neurologique ne peut être exclue chez les patients ayant une syphilis congénitale, des pénicillines qui permettent d’atteindre des concentrations plus élevées dans le liquide céphalo- rachidien doivent être utilisées.
Dans des maladies telles que la pneumonie sévère, l’empyème, la septicémie, la méningite ou la péritonite qui nécessitent des concentrations sériques de pénicilline plus élevées, un traitement alternatif tel qu’un sel alcalin hydrosoluble de la benzylpénicilline devrait être envisagé.
Ce médicament contient environ 22 mg de sodium, soit moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon de 2,4 MUI, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
Ce médicament contient des phospholipides de soja et peut provoquer des réactions d’hypersensibilité (urticaire, choc anaphylactique).
Remarques sur l'administration de EXTENCILLINE
Une induration douloureuse peut survenir en cas d'administration sous-cutanée accidentelle. Des poches de glace sont utiles dans de tels cas.
Un syndrome de Hoigné peut survenir en cas d'injection intravasculaire involontaire (symptômes de choc avec sensation de mort, confusion, hallucinations, éventuellement cyanose, tachycardie et troubles moteurs, mais sans collapsus circulatoire), provoqué par des micro-emboles de la suspension. Les symptômes régressent en une heure. Si l'aggravation est importante, l'administration parentérale de sédatifs est indiquée.
En cas d'injection intra-artérielle involontaire, en particulier chez les enfants, des complications graves peuvent survenir telles qu’une occlusion vasculaire, une thrombose et une gangrène. Les signes initiaux sont des plaques pâles dans la zone cutanée de la région fessière. Suite à une forte pression lors de l'injection, une administration rétrograde du liquide injecté dans l'artère iliaque commune, l'aorte ou les artères spinales peut se produire.
Les injections répétées dans une zone limitée du tissu musculaire, associées au traitement à long terme avec des pénicillines-retard (par exemple dans le traitement de la syphilis) peuvent induire des lésions tissulaires et une vascularisation locale accrue. Les injections suivantes favorisent la pénétration de la substance dans le sang, soit par injection directe dans un vaisseau sanguin, soit provoquée par la pression de l'injection elle-même, soit par « frottement » du dépôt. Pendant le traitement à long terme il est donc recommandé d'administrer chaque injection à bonne distance de l'injection précédente.
Une diminution de l'élimination de la povidone (PVP) doit être envisagée en cas de dysfonctionnement de la fonction rénale. En raison de la quantité de povidone, il n’est pas exclu que l'administration fréquente ou prolongée puisse entraîner dans de très rares cas une accumulation de povidone dans le système réticulo-endothélial (SRE), ou un dépôt localisé et une formation de granulomes qui pourraient être confondus avec des tumeurs.
Effet sur les tests de diagnostic de laboratoire :
· Un test de Coombs direct positif se produit souvent (≥ 1 % à < 10 %) chez les patients recevant 10 MUI (équivalent à 6 g) de benzylpénicilline ou davantage par jour. Après l'arrêt de la pénicilline, le test direct à l'antiglobuline peut rester encore positif pendant 6 à 8 semaines (voir rubriques 4.8).
· La détermination des protéines urinaires avec les techniques de précipitation (acide sulfosalicylique, acide trichloroacétique), la méthode de Folin-Ciocalteu-Lowry ou la méthode du biuret peuvent donner des résultats faussement positifs. Les protéines urinaires doivent donc être déterminées par d'autres méthodes.
· La détermination des acides aminés urinaires par la méthode à la ninhydrine peut de la même manière, donner des résultats faussement positifs.
· Les pénicillines se lient à l'albumine. Une pseudo-bisalbuminémie peut donc être simulée lors de l’utilisation de méthodes électrophorétiques de détermination de l'albumine
· Pendant le traitement par EXTENCILLINE, la détection non-enzymatique du glucose urinaire et la détection de l'urobilinogène peuvent s'avérer faussement positives.
· Lors de la détermination des 17-cétostéroïdes (par la réaction de Zimmermann) dans l'urine, des valeurs augmentées peuvent être observées pendant le traitement par EXTENCILLINE.
Utilisation de la lidocaïne
Lorsqu’une solution de lidocaïne injectable est utilisée comme solvant de reconstitution (voir rubrique 6.5), les contre-indications liées à la lidocaïne, mises en garde et autres informations importantes mentionnées dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de la lidocaïne injectable doivent être prises en compte avant utilisation (voir rubrique 4.3).
A ce titre, la lidocaïne doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints de myasthénie, d’épilepsie, de troubles de la conduction cardiaque, d’insuffisance cardiaque congestive, de bradycardie ou de dépression respiratoire. La lidocaïne doit également être utilisée avec prudence dans les cas où des facteurs sont connus pour interagir avec la lidocaïne, soit en augmentant sa disponibilité ou ayant des effets additifs (par exemple, la phénytoïne), ou en prolongeant son élimination (par exemple, insuffisance hépatique ou rénale où les métabolites de la lidocaïne sont susceptibles de s’accumuler).
La lidocaïne intramusculaire peut augmenter les concentrations de créatinine phosphokinase, ce qui peut interférer avec le diagnostic d’infarctus du myocarde en phase aiguë. Il a été démontré que la lidocaïne est porphyrinogène chez les animaux et elle doit être évitée chez les personnes présentant une porphyrie.
Chez les nouveau-nés, la concentration sérique optimale de lidocaïne requise pour éviter la toxicité (comme les convulsions et les arythmies cardiaques) dans ce groupe d’âge n’est pas connue.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L'administration concomitante de benzathine benzylpénicilline est déconseillée avec :
Sur la base du principe général de ne pas associer des antibiotiques bactéricides et bactériostatiques, EXTENCILLINE ne doit pas être associée avec des antibiotiques bactériostatiques.
La prudence est requise lors de la co-administration des médicaments suivants :
Probénécide : l'administration de probénécide entraîne l'inhibition de la sécrétion tubulaire de la benzylpénicilline, avec comme résultat une augmentation de la concentration sérique et une prolongation de la demi-vie d'élimination. Le probénécide inhibe également le transport de la pénicilline à partir du liquide céphalo-rachidien, ce qui fait que l'administration concomitante de probénécide réduit encore davantage la pénétration de la benzylpénicilline dans le tissu cérébral.
Méthotrexate : lors d’une administration avec la benzathine benzylpénicilline, l’excrétion du méthotrexate est réduite. Cela peut entraîner une augmentation des effets de la toxicité du méthotrexate. L’association avec le méthotrexate n’est pas recommandée.
Anticoagulants : l’utilisation concomitante avec des anticoagulants oraux peut augmenter l’effet des anti-vitamines K et le risque de saignement. Il est recommandé de contrôler régulièrement l’International Normalized Ratio (INR) et d’ajuster la posologie des anti-vitamines K en conséquence, pendant et après le traitement avec EXTENCILLINE.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
La benzathine benzylpénicilline traverse le placenta. Les études menées chez l'animal ne révèlent aucun effet toxique direct ou indirect sur la reproduction. EXTENCILLINE peut être utilisé pendant la grossesse si l'indication est justifiée et avec une évaluation soigneuse des bénéfices et des risques.
La benzathine benzylpénicilline est excrétée en petites quantités dans le lait maternel. La concentration dans le lait maternel peut atteindre 2 à 15 % des concentrations sériques de la mère.
Bien qu'aucun effet indésirable chez les nourrissons allaités au lait maternel n'ait été rapporté jusqu'ici, il faut cependant tenir compte de la possibilité d'une sensibilisation ou d'une interférence avec la flore intestinale. L’allaitement devra être interrompu en cas de survenue de diarrhée, candidose ou d’éruption cutanée chez l’enfant.
Chez les nourrissons qui sont également alimentés avec des aliments infantiles, les mères doivent tirer et jeter le lait maternel pendant le traitement par la benzathine benzylpénicilline. L'allaitement maternel peut être repris 24 heures après l'arrêt du traitement.
Fertilité
Aucune étude sur la fertilité n'a été menée chez les humains. Les études sur les fonctions de reproduction chez les souris, les rats et les lapins n'ont pas montré d'effet nocif sur la fertilité. On ne dispose d'aucune étude de fertilité à long terme menée sur des animaux.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets indésirables sont classés par système d'organe et leur fréquence est classée de la manière suivante :
Très fréquent : ≥ 1/10. Fréquent : ≥ 1/100, < 1/10.
Peu fréquent : ≥ 1/1 000, < 1/100. Rare : ≥ 1/10 000, < 1/1 000.
Très rare : < 1/10 000.
Indéterminée : ne peut être estimée à partir des données disponibles.
Infections et infestations
Fréquent : candidoses.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très rare : anémie hémolytique, leucopénie, thrombopénie, agranulocytose.
Affections du système immunitaire
Rare : réactions allergiques : urticaire, angioedème, érythème polymorphe, dermatite exfoliative, fièvre, arthralgie, choc anaphylactique avec collapsus et réactions anaphylactoïdes (asthme, purpura, symptômes gastro-intestinaux).
Indéterminée : maladie sérique. Lors du traitement de la syphilis, une réaction de Jarisch-Herxheimer peut survenir en raison de la lyse bactérienne, caractérisée par de la fièvre, des frissons, des symptômes généraux et focaux. Chez les patients atteints de mycose cutanée, des réactions para- allergiques peuvent survenir, étant donné qu'une antigénicité commune peut exister entre les pénicillines et les métabolites des dermatophytes.
Affections gastro-intestinales
Fréquent : diarrhées, nausées.
Peu fréquent : stomatite et glossite, vomissements.
Indéterminée : colite pseudomembraneuse (voir rubrique 4.4).
Affections hépato-biliaires
Inconnu : hépatite, cholestase.
Affections du rein et des voies urinaires
Rare : néphropathie, néphrite interstitielle.
Affections du système nerveux
Indéterminée : Les bêta-lactamines exposent au risque d’encéphalopathie (confusion, troubles de la conscience, épilepsie, ou mouvements anormaux) et, particulièrement, en cas de surdosage ou d’insuffisance rénale.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Indéterminée : douleur au site d'injection, infiltrats au site d'injection. Syndrome de Hoigné et Syndrome de Nicolau.
Investigations
Fréquent :
· test de Coombs direct positif,
· tests de détermination des protéines urinaires faussement positifs avec des techniques de précipitation (méthode de Folin-Ciocalteu-Lowry, méthode du biuret),
· tests de détermination des acides aminés urinaires faussement positifs (méthode à la ninhydrine),
· simulation de pseudo-bisalbuminémie lors de la détermination de l'albumine par des méthodes électrophorétiques,
· tests non-enzymatiques de la détection du glucose urinaire et tests de l'urobilinogène faussement positifs,
· valeurs élevées lors de la détermination des 17-cétostéroïdes dans l'urine (lorsque la réaction de Zimmermann est utilisée) (voir rubrique 4.5).
Des réactions locales sont possibles chez les nourrissons.
On ne peut exclure que dans de très rares cas et en raison de la teneur en povidone, il y ait une accumulation de la povidone dans le système réticulo-endothélial (SRE) ou un dépôt localisé et une formation de granulomes qui pourraient être confondus avec des tumeurs.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.
Les bêta-lactamines exposent au risque d’encéphalopathie (confusion, troubles de la conscience, épilepsie, ou mouvements anormaux) et, particulièrement, en cas de surdosage ou d’insuffisance rénale.
À des doses extrêmement élevées, les pénicillines peuvent induire une excitabilité neuro-musculaire ou des convulsions épileptiformes. En cas de suspicion de surdosage, une surveillance clinique et des mesures symptomatiques sont indiquées.La benzylpénicilline peut être hémodialysée.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Mécanisme d’action
Le mécanisme d'action de la benzathine benzylpénicilline repose sur une inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne (pendant la phase de croissance) par fixation aux protéines de liaison à la pénicilline (PLPs), telles que l’inhibition des transpeptidases. Il en résulte une action bactéricide.
Relations entre la pharmacocinétique et la pharmacodynamie
L'efficacité dépend dans une grande mesure du temps pendant lequel la concentration de l’antibiotique se situe au-dessus de la CMI de la bactérie.
Mécanismes de résistance
La résistance à la benzathine benzylpénicilline peut être due aux mécanismes suivants :
· inactivation par les bêta-lactamases : la benzathine benzylpénicilline n'est pas résistante aux bêta-lactamases et n'a donc pas d'effet contre les bactéries productrices de bêta-lactamases (par exemple staphylocoques ou gonocoques),
· affinité réduite des PLPs pour la benzathine benzylpénicilline : la résistance acquise chez les pneumocoques et quelques autres streptocoques à la benzathine benzylpénicilline est due à des modifications des PLPs existantes par mutation. Toutefois, la formation d'une PLP supplémentaire avec une affinité réduite pour la benzathine benzylpénicilline est responsable de la résistance chez les staphylocoques résistant à la méticilline (oxacilline),
· chez les bactéries à Gram négatif, la pénétration inadéquate de la benzathine benzylpénicilline à travers la paroi cellulaire externe peut entraîner une inhibition insuffisante des PLPs,
· la benzathine benzylpénicilline peut être transportée activement hors de la cellule par des pompes d'efflux,
· la benzathine benzylpénicilline est partiellement ou totalement cross-résistante aux autres pénicillines et céphalosporines.
Concentrations critiques
La détermination de la sensibilité à la benzylpénicilline est effectuée en utilisant des dilutions en série standards. Les résultats sont évalués sur la base des concentrations critiques établies pour la benzylpénicilline. Les concentrations minimales inhibitrices suivantes ont été établies pour les bactéries sensibles et résistantes :
Concentrations critiques EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing).
|
Micro-organismes |
Sensible |
Résistant |
|
Staphylococcus spp. |
£ 0,12 mg/l |
> 0,12 mg/l |
|
Streptococcus spp. (Groupes A, B, C, G) |
£ 0,25 mg/l |
> 0,25 mg/l |
|
Streptococcus pneumoniae # |
£ 0,06 mg/l |
> 2 mg/l |
|
Streptocoques du groupe « Viridans » |
£ 0,25 mg/l |
> 2 mg/l |
|
Neisseria meningitidis |
£ 0,06 mg/l |
> 0,25 mg/l |
|
Neisseria gonorrhoeae |
£ 0,06 mg/l |
> 1 mg/l |
|
Anaérobies à Gram négatif |
£ 0,25 mg/l |
> 0,5 mg/l |
|
Anaérobies à Gram positif |
£ 0,25 mg/l |
> 0,5 mg/l |
|
Concentrations critiques non spécifiques d'espèces* |
£ 0,25 mg/l |
> 2 mg/l |
* Basées essentiellement sur la pharmacocinétique sérique.
# Infections autres que méningite.
Prévalence de la résistance acquise
La prévalence de la résistance acquise pour une espèce peut varier en fonction de la géographie et du temps. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé lorsque l'intérêt du médicament peut être mis en cause du fait du niveau des prévalences de la résistance locale dans certains types d'infections, en particulier dans des infections graves ou lors de traitements inefficaces, situations pour lesquelles un diagnostic microbiologique devrait être posé, avec l'identification de la bactérie et de sa sensibilité à la benzylpénicilline.
|
Espèces habituellement sensibles |
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Micro-organismes aérobies à Gram positif |
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Streptococcus pyogenes |
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Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis ° (streptocoques Groupe C et G) |
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Streptocoques du groupe « Viridans » ° ^ |
|
Autres micro-organismes |
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Treponema pallidum ° |
° Information recueillie des données de la littérature, de l’expérience clinique et des recommandations thérapeutiques.
^ Nom collectif pour un groupe hétérogène d'espèces de streptocoques. Le taux de résistance peut varier en fonction des espèces de streptocoques présentes.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Les informations sont basées sur des données anciennes.
Distribution
Après injection par voie IM profonde, la benzathine benzylpénicilline s'hydrolyse très lentement en libérant de la benzylpénicilline.
Le pic sérique est obtenu 12 à 24 h après l'injection. La longue demi-vie plasmatique assure une pénicillinémie stable et prolongée.
Au 14e jour après l'injection IM de 2 400 000 UI, le taux sérique est de 0,12 µg/ml.
Au 21e jour après l'injection de 1 200 000 UI, 89,0 à 97,4 % des sujets ont une pénicillinémie de 0,06 µg/ml (rappelons que 1 UI = 0,6 µg).
La diffusion humorale est bonne, la diffusion tissulaire est faible. La liaison aux protéines plasmatiques est de 40 à 60 %.
Biotransformation
La biotransformation est faible.
Élimination
L'élimination est essentiellement urinaire.
5.3. Données de sécurité préclinique
Carmellose sodique, citrate de sodium anhydre, povidone.
Ampoule de solvant : 5 mL d'eau pour préparations injectables.
Ce médicament contient des phospholipides de soja (provient de la lécithine).
Après première ouverture/reconstitution : le produit doit être utilisé immédiatement.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Solvant : ampoule en verre de type I de capacité nominale 5 ml d’eau pour préparations injectables.
Flacon de poudre de 20 mL en verre de type III (Ph.Eur.), fermé par un bouchon en chlorobutyle et une capsule en aluminium avec disque polypropylène jaune.
1 flacon de poudre à 2,4 MUI et 1 ampoule de solvant, boîte de 1.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
La poudre de benzathine benzylpénicilline contenue dans le flacon doit être reconstituée avec une solution de reconstitution pour obtenir une suspension.
Les suspensions reconstituées doivent être utilisées immédiatement .Pour les conditions de conservation de la suspension reconstituée, voir rubrique 6.3.
Les données de compatibilité de la suspension reconstituée ne sont disponibles qu’avec l’eau pour préparations injectables et une solution de lidocaïne à 1% ou à 0.5%.
EXTENCILLINE ne doit pas être mélangée dans la même seringue avec un médicament autre que l’eau pour préparations injectables ou une solution de lidocaïne pour l’injection intra-musculaire.
En cas d’utilisation d’une solution de lidocaïne, voir rubrique 4.2.
Instructions pour la préparation d’une injection intra-musculaire d’une dose de 2.4 MUI de benzathine benzylpénicilline :
La suspension doit être préparée aseptiquement.
1/ Avec une seringue graduée, prélever 5 mL d’eau pour préparations injectables dans l’ampoule de solvant contenue dans la boite ou 5 mL d’une solution de lidocaïne injectable à 0.5%.
2/ Introduire dans le flacon de poudre de 2.4 MUI, les 5 mL d'eau pour préparations injectables prélevés de l’ampoule de solvant ou 5 mL d’une solution de lidocaïne injectable à 0.5%.
La suspension ainsi préparée correspond à une dose de 2,4 MUI.
Pour une administration de doses plus faibles d’EXTENCILLINE, il convient de recourir à un dosage adapté.
3/ Agiter cette suspension soigneusement pendant au moins 20 secondes jusqu’à l’obtention d’une suspension homogène, puis utiliser la suspension immédiatement dès qu’elle est préparée.
Cette reconstitution doit être effectuée uniquement pour un seul prélèvement.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
49 RUE ROUELLE
75015 PARIS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· CIP 34009 303 909 5 5 : 1 flacon(s) - 1 ampoule(s) en verre de type I de 5 ml
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 08 janvier 1974
Date de dernier renouvellement : 30 septembre 2009
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
<{JJ mois AAAA}>
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I
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