ANSM - Mis à jour le : 22/05/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

GENOTONORM 5,3 mg, poudre et solvant pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Une cartouche contient 5,3 mg de somatropine*. Après reconstitution, la concentration de somatropine est de 5,3 mg/mL.

*produite dans des cellules d’Escherichia coli par la technique de l’ADN recombinant.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre et solvant pour solution injectable.

Dans la cartouche à double compartiment, il y a une poudre blanche dans le compartiment avant et une solution limpide dans le compartiment arrière.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Chez l'enfant

Retard de croissance lié à un déficit somatotrope.

Retard de croissance lié à un syndrome de Turner.

Retard de croissance lié à une insuffisance rénale chronique.

Retard de croissance (taille actuelle < -2,5 DS et taille parentale ajustée < -1 DS) chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel avec un poids et/ou une taille de naissance < -2 DS, n'ayant pas rattrapé leur retard de croissance (vitesse de croissance < 0 DS au cours de la dernière année) à l'âge de 4 ans ou plus.

Syndrome de Prader-Willi (SPW), afin d'améliorer la croissance et la composition corporelle. Le diagnostic de SPW doit être confirmé par le test génétique approprié.

Chez l'adulte

Traitement substitutif chez les adultes présentant un déficit somatotrope sévère.

Déficit acquis à l’âge adulte : Les patients qui présentent un déficit somatotrope sévère associé à des déficits hormonaux multiples résultant d’une pathologie hypothalamique ou hypophysaire connue et ayant au moins un autre déficit hormonal hypophysaire, excepté la prolactine. Un test dynamique approprié sera pratiqué afin de diagnostiquer ou d'exclure un déficit en hormone de croissance.

Déficit acquis dans l’enfance : Chez les patients qui présentent un déficit somatotrope acquis dans l'enfance d’origine congénitale, génétique, acquise ou idiopathique. La capacité de sécrétion en hormone de croissance doit être réévaluée chez les patients ayant un déficit acquis dans l’enfance une fois leur croissance staturale achevée. Chez les patients présentant une forte probabilité de déficit somatotrope persistant, c'est-à-dire d’origine congénitale ou secondaire à une pathologie hypothalamo-hypophysaire ou un traumatisme hypothalamo-hypophysaire, un dosage d’Insulin-like growth factor (IGF-I) < -2DS, mesuré au moins quatre semaines après l’arrêt du traitement par hormone de croissance, doit être considéré comme une preuve suffisante d’un déficit somatotrope sévère.

Tous les autres patients auront besoin d’un dosage d’IGF-I et d’un test de stimulation à l’hormone de croissance.

4.2. Posologie et mode d'administration  

La posologie et le schéma d’administration doivent être adaptés à chaque patient.

L’injection doit être sous-cutanée et le point d’injection devra varier pour éviter l’apparition de lipoatrophies.

Retard de croissance lié à un déficit somatotrope chez l’enfant : en général, la posologie recommandée est de 0,025 à 0,035 mg/kg de poids corporel par jour ou de 0,7 à 1,0 mg/m² de surface corporelle par jour. Des doses plus élevées peuvent être utilisées.

Lorsque le déficit somatotrope acquis dans l’enfance persiste à l’adolescence, le traitement doit être continué jusqu’au développement somatique complet (concernant la composition corporelle, la densité osseuse). Pour le suivi, l’atteinte d’un pic normal de densité osseuse définie par un T-score > -1 (c’est-à-dire standardisé pour un pic normal de densité osseuse mesuré par absorptiométrie à rayons X en double énergie prenant en compte le sexe et l’ethnie) est un des objectifs thérapeutiques durant la période de transition. Pour des recommandations sur le dosage, voir ci-dessous la rubrique adulte.

Syndrome de Prader-Willi, afin d'améliorer la croissance et la composition corporelle chez l'enfant : en général, la posologie recommandée est de 0,035 mg/kg de poids corporel par jour soit 1,0 mg/m² de surface corporelle par jour. La dose quotidienne ne devra pas dépasser 2,7 mg. Les enfants dont la vitesse de croissance est inférieure à 1 cm par an et dont les épiphyses sont presque soudées ne devront pas être traités.

Retard de croissance dans le syndrome de Turner : la posologie recommandée est de 0,045 à 0,050 mg/kg de poids corporel par jour, soit 1,4 mg/m² de surface corporelle par jour.

Retard de croissance lié à une insuffisance rénale chronique : la posologie recommandée est de 0,045 à 0,050 mg/kg de poids corporel par jour (1,4 mg/m² de surface corporelle par jour)). Des doses plus élevées peuvent être utilisées si la vitesse de croissance est trop faible. Il est possible qu’un ajustement de la posologie soit nécessaire après 6 mois de traitement.

Retard de croissance chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel : la posologie habituellement recommandée est de 0,035 mg/kg de poids corporel par jour (1 mg/m² de surface corporelle par jour) jusqu'à ce que la taille finale soit atteinte (voir rubrique 5.1).

Le traitement devra être interrompu après la première année de traitement si la vitesse de croissance est inférieure à +1 DS. Le traitement devra être interrompu si la vitesse de croissance est < 2 cm/an et, si une confirmation est nécessaire, l'âge osseux est > 14 ans (pour les filles) et > 16 ans (pour les garçons), correspondant à la soudure des épiphyses.

Doses recommandées chez l’enfant :

Déficit en hormone de croissance chez l’adulte :

Chez les patients qui continuent le traitement par hormone de croissance après un déficit somatotrope acquis dans l’enfance, la dose recommandée pour redémarrer est de 0,2 à 0,5 mg par jour. La dose doit être progressivement augmentée ou diminuée en fonction des besoins individuels du patient, déterminés par le taux d’IGF-I.

Chez les patients qui ont un déficit somatotrope acquis à l’âge adulte, le traitement doit débuter avec une faible dose, de 0,15 à 0,3 mg par jour. La dose peut être augmentée progressivement en fonction des besoins individuels du patient, déterminés par le taux d'IGF‑I.

Dans les deux cas, le traitement doit conduire à obtenir des concentrations d’IGF-I, en fonction de l'âge, ne dépassant pas la limite de 2 DS. Les patients dont le taux d'IGF-I est normal au début du traitement devront recevoir de l'hormone de croissance jusqu'à atteindre un taux d'IGF-I dans les limites supérieures de la normale, sans excéder 2 DS. La réponse clinique, de même que les effets indésirables peuvent également guider l'adaptation de la posologie.

Certains patients qui ont un déficit somatotrope ne normalisent pas leur taux d’IGF-I, malgré une bonne réponse clinique. Ils n’ont donc pas besoin d’une escalade de dose. La dose d’entretien excède rarement 1,0 mg par jour. Les femmes peuvent nécessiter des doses plus élevées que les hommes ; les hommes montrant une sensibilité croissante à l’IGF-1 au fil du temps. Cela signifie qu’il y a un risque que les femmes, notamment celles qui reçoivent un traitement oestrogénique par voie orale, soient sous-traitées alors que les hommes sont sur-traités.

Par conséquent, la bonne adaptation de la dose d'hormone somatotrope devra être contrôlée tous les 6 mois. La sécrétion physiologique d'hormone de croissance diminuant avec l'âge, une réduction de la posologie est nécessaire. Chez les patients de plus de 60 ans, le traitement doit être initié à une dose de 0,1 à 0,2 mg par jour. Cette posologie doit être augmentée progressivement en fonction des besoins individuels du patient. La dose minimale efficace devra être utilisée. La dose d’entretien chez ces patients excède rarement 0,5 mg par jour.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

La somatropine ne doit pas être utilisée en présence d’une preuve quelconque d’activité d’une tumeur. Les tumeurs intracrâniennes doivent être inactives et tout traitement anti-tumoral doit être terminé avant de commencer un traitement par l’hormone de croissance. Le traitement doit être interrompu en présence d’une preuve de croissance tumorale.

GENOTONORM ne doit pas être utilisé pour améliorer la croissance des enfants dont les épiphyses sont soudées.

Les patients présentant un état critique aigu, souffrant de complications secondaires à une intervention chirurgicale à cœur ouvert, une intervention chirurgicale abdominale, un polytraumatisme, une insuffisance respiratoire aiguë ou à une situation similaire ne doivent pas être traités par GENOTONORM (pour les patients recevant un traitement de substitution, se reporter à la rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Le diagnostic et le traitement par GENOTONORM doivent être réalisés et suivis par un médecin spécialisé et expérimenté dans le diagnostic et la prise en charge des patients dans les indications thérapeutiques.

L’apparition d’une myosite constitue un effet secondaire très rare qui peut être lié à la présence du conservateur métacrésol. En cas de myalgie ou de douleur exagérée au niveau du site d’injection une myosite doit être suspectée et si elle est confirmée, une spécialité GENOTONORM ne contenant pas de métacrésol doit être utilisée.

La dose maximale quotidienne recommandée ne doit pas être dépassée (voir rubrique 4.2).

Sensibilité à l’insuline

La somatropine peut réduire la sensibilité à l’insuline. Chez les patients atteints de diabète sucré, la dose d’insuline peut nécessiter un ajustement après la mise en place d’un traitement par la somatropine. Les patients atteints de diabète, d’intolérance au glucose ou tout autre facteur de risque de diabète doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par la somatropine.

Fonction thyroïdienne

L’hormone de croissance augmente la conversion extrathyroïdienne de T4 en T3 ce qui peut entraîner une diminution de la concentration sérique en T4 et une augmentation de la concentration sérique en T3. Bien que les taux périphériques d’hormones thyroïdiennes restent dans les fourchettes de référence chez la majorité des sujets sains, une hypothyroïdie peut en théorie se développer chez les sujets ayant une hypothyroïdie infraclinique. En conséquence, une surveillance de la fonction thyroïdienne doit être effectuée chez tous les patients. Chez les patients souffrant d’un hypopituitarisme et recevant un traitement substitutif, l’effet potentiel du traitement par l’hormone de croissance sur la fonction thyroïdienne doit être étroitement surveillé.

Hypoadrénalisme

L'initiation du traitement par la somatropine peut entraîner une inhibition de la 11βHSD-1 et réduire les concentrations sériques de cortisol. Chez les patients traités par la somatropine, une insuffisance surrénale centrale (secondaire) non diagnostiquée auparavant peut être découverte et un traitement substitutif par glucocorticoïde peut être nécessaire. De plus, les patients traités par glucocorticoïde pour une insuffisance surrénalienne préalablement diagnostiquée peuvent nécessiter une augmentation de leurs doses d'entretien ou de stress, après le début du traitement par la somatropine (voir rubrique 4.5).

Utilisation avec un traitement œstrogénique oral

Si une femme traitée par somatropine débute un traitement œstrogénique par voie orale, il peut être nécessaire d'augmenter la dose de somatropine pour maintenir les taux sériques d'IGF-1 dans l’intervalle normal pour l'âge. Inversement, si une femme sous somatropine interrompt un traitement œstrogénique oral, il se peut que la dose de somatropine doive être réduite pour éviter un excès d'hormone de croissance et / ou des effets indésirables (voir rubrique 4.5).

En cas de déficit somatotrope secondaire à un traitement antitumoral, il est recommandé de surveiller les signes éventuels de récidive du processus tumoral. Parmi les patients ayant survécu à une tumeur pendant l’enfance, il a été rapporté un risque accru de tumeur secondaire chez les patients traités par la somatropine suite à leur première tumeur. Les tumeurs secondaires les plus fréquentes étaient les tumeurs intracrâniennes, et en particulier les méningiomes, chez les patients traités pour leur tumeur initiale par des radiations à la tête.

Chez les patients présentant des troubles endocriniens y compris ceux relatifs à un déficit en hormone de croissance, la survenue d'une épiphysiolyse de la hanche peut être plus fréquente que dans la population générale. Tout enfant présentant une claudication au cours du traitement par la somatropine devra être examiné.

Hypertension intracrânienne bénigne

En cas de céphalées sévères ou répétées, de troubles visuels, de nausées et/ou de vomissements, il est recommandé d'effectuer un fond d'œil afin de dépister un éventuel œdème papillaire. Si celui-ci est confirmé, un diagnostic d'hypertension intracrânienne bénigne devra être considéré et s'il y a lieu, le traitement par la somatropine devra être interrompu. L'état actuel des connaissances ne permet pas de recommander la poursuite du traitement par l’hormone de croissance chez des patients ayant une hypertension intracrânienne résolue. Si le traitement par l'hormone de croissance est ré-instauré, une surveillance attentive de la survenue de symptômes d'hypertension intracrânienne est nécessaire.

Leucémie

Des cas de leucémie ont été rapportés chez un petit nombre de patients présentant un déficit en hormone de croissance, certains d’entre eux ayant été traités par la somatropine. Toutefois, il n'a pas été démontré que l’incidence de la leucémie est augmentée chez les patients sans facteurs de risque receveurs d'hormone de croissance.

Anticorps

Comme pour tous les produits contenant de la somatropine, un faible pourcentage de patients peut développer des anticorps contre GENOTONORM. GENOTONORM entraine la formation d'anticorps chez environ 1 % des patients. La capacité de liaison de ces anticorps est faible et il n'y a pas d'effet sur le taux de croissance. La recherche d’anticorps à la somatropine doit être réalisée chez tout patient non répondeur.

Patients âgés

Chez les patients âgés de plus de 80 ans, l’expérience est limitée. Les patients âgés peuvent être plus sensibles à l’action de GENOTONORM, et peuvent donc être plus sujets à l’apparition d’effets indésirables.

Etat critique aigu

Les effets de GENOTONORM sur l'évolution d'un état critique ont été étudiés dans deux études contrôlées versus placebo chez 522 patients adultes présentant des complications secondaires à une intervention chirurgicale à cœur ouvert, une intervention chirurgicale abdominale, un polytraumatisme ou une insuffisance respiratoire aiguë. La mortalité était plus élevée chez les patients traités par 5,3 ou 8 mg de GENOTONORM par jour comparativement aux patients recevant le placebo, soit 42 % contre 19 %. Compte tenu de ces résultats, ces patients ne devront pas être traités par GENOTONORM.

Etant donné l’absence d’information disponible sur la sécurité d’un traitement substitutif par l’hormone de croissance chez les patients présentant un état critique aigu, les bénéfices de la poursuite du traitement dans cette situation doivent être mis en balance avec les risques potentiels.

Chez tous les patients qui développent un état critique aigu autre ou similaire, le bénéfice possible d’un traitement par GENOTONORM doit être mis en balance avec le risque potentiel.

Pancréatite

Bien que rare, il faut prendre en considération l’éventualité d’une pancréatite chez les patients, et particulièrement les enfants, traités par la somatropine qui présentent une douleur abdominale.

Syndrome de Prader-Willi

Chez les patients présentant un syndrome de Prader-Willi, le traitement devra toujours être associé à un régime hypocalorique.

Des cas de décès associés à l’utilisation de l’hormone de croissance ont été rapportés chez des enfants atteints d’un syndrome de Prader-Willi et qui présentaient un ou plusieurs des facteurs de risque suivants : obésité sévère (c’est-à-dire les enfants dont le rapport poids/taille excède 200%), antécédents d’insuffisance respiratoire ou d’apnée du sommeil, ou infection respiratoire non spécifiée. Les patients avec un ou plusieurs de ces facteurs pourraient présenter un risque accru.

Avant de débuter le traitement par la somatropine chez les patients atteints d’un syndrome de Prader-Willi, une recherche des signes d’obstruction des voies aériennes supérieures, d'apnée du sommeil ou d’infection respiratoire devra être effectuée.

Si lors de la recherche d'obstruction des voies aériennes supérieures, des anomalies sont observées, alors les enfants devront être orientés vers un spécialiste en Oto-Rhino-Laryngologie (ORL) pour le traitement et l’éradication des troubles respiratoires avant d’initier le traitement par l’hormone de croissance.

La recherche d'apnée du sommeil devra être effectuée avant l’instauration du traitement par l’hormone de croissance par des méthodes reconnues telles que la polysomnographie ou l’oxymétrie durant la nuit, et surveillée si celle-ci est suspectée.

Si lors du traitement par l’hormone de croissance, les patients présentent des signes d’obstruction des voies aériennes supérieures (incluant la survenue ou l’aggravation d’un ronflement), le traitement devra être interrompu, et un nouvel examen ORL devra être réalisé.

Tous les patients atteints d’un syndrome de Prader-Willi devront être suivis si une apnée du sommeil est suspectée.

Les patients devront être suivis pour les signes d’infections respiratoires, qui devront être diagnostiqués aussi précocement que possible et traités efficacement.

Tous les patients atteints d’un syndrome de Prader-Willi devront également faire l’objet d’un contrôle pondéral efficace avant et pendant le traitement par l’hormone de croissance.

Une scoliose est fréquemment observée chez les patients présentant un syndrome de Prader-Willi. Chez tous les enfants, la scoliose est susceptible d'évoluer lors d'une croissance rapide. Les signes de scoliose devront être recherchés au cours du traitement.

L'expérience d'un traitement au long cours par l’hormone de croissance chez l’adulte et les patients présentant un syndrome de Prader-Willi est limitée.

Enfants nés petits pour l’âge gestationnel

Chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel, les autres causes ou traitements pouvant expliquer un retard de croissance doivent être exclus avant de commencer le traitement.

Chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel, il est recommandé de mesurer l'insulinémie et la glycémie à jeun avant de commencer le traitement puis annuellement. Chez les patients ayant un risque accru de diabète (antécédents familiaux de diabète, obésité, insulino-résistance sévère, acanthosis nigricans), un test d'hyperglycémie provoquée par voie orale doit être réalisé. Si un diabète clinique apparaît, l'hormone de croissance ne devra pas être administrée.

Chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel, il est recommandé de mesurer le taux d'IGF-I avant d'initier le traitement, et par la suite 2 fois par an. Si sur des mesures répétées, les taux d'IGF-I sont supérieurs à + 2 DS comparés aux valeurs standard pour l'âge et le stade pubertaire, le ratio IGF-I/IGFBP-3 devrait être pris en considération pour l'ajustement de la dose.

L'expérience en ce qui concerne l'initiation du traitement juste avant la puberté chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel est limitée. Par conséquent, il n'est pas recommandé d'initier le traitement juste avant la puberté.

L'expérience chez les patients atteints du syndrome de Silver-Russell est limitée.

Une partie du gain de taille chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel traités par l'hormone de croissance pourrait disparaître si le traitement est arrêté avant que la taille finale ne soit atteinte.

Insuffisance rénale chronique

Dans le cas d'une insuffisance rénale chronique, la fonction rénale devra être diminuée de 50 % par rapport à la normale. Afin de confirmer le retard de croissance, la croissance aura dû être suivie au préalable pendant 1 an avant de mettre en route le traitement. Au cours de cette période, un traitement de l’insuffisance rénale chronique (incluant le contrôle de l’acidose, de l’hyperparathyroïdie et de l’état nutritionnel) devra avoir été instauré et devra être maintenu pendant la durée du traitement. Le traitement devra être interrompu en cas de transplantation rénale.

Il n’existe pas à ce jour, de données disponibles sur la taille définitive des patients atteints d’insuffisance rénale chronique traités par GENOTONORM.

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose. Les patients suivant un régime hyposodé peuvent être informés que ce médicament est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Un traitement concomitant par des glucocorticoïdes inhibe les effets stimulants de la croissance des produits contenant de la somatropine. Le traitement substitutif par glucorticoïdes des patients présentant un déficit en hormone adrénocorticotrope (ACTH) doit être ajusté avec précaution afin d’éviter tout effet inhibiteur sur la croissance. Par conséquent, chez les patients traités par les glucocorticoïdes, une surveillance de la croissance doit être effectuée afin d’évaluer l'impact potentiel du traitement par les glucocorticoïdes sur la croissance.

L'hormone de croissance diminue la conversion de la cortisone en cortisol et peut mettre en évidence une insuffisance surrénale centrale non encore diagnostiquée ou rendre inefficaces de faibles doses des glucocorticoïdes (voir rubrique 4.4).

Selon les résultats d’une étude d’interaction réalisée chez des adultes atteints d’un déficit en hormone de croissance, l’administration de somatropine peut augmenter la clairance des composés métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450. En particulier, la clairance des composés métabolisés par le cytochrome P450 3A4 (exemples : hormones sexuelles stéroïdes, corticostéroïdes, anticonvulsivants et ciclosporine) peut être augmentée entraînant une diminution des taux plasmatiques de ces composés. La conséquence clinique de cet effet est inconnue.

Se reporter à la rubrique 4.4. concernant le diabète et les troubles thyroïdiens.

Chez les femmes sous traitement œstrogénique substitutif par voie orale, une dose plus élevée d'hormone de croissance peut être nécessaire pour atteindre l’objectif du traitement (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Les études chez l'animal sont insuffisantes en ce qui concerne les effets sur la grossesse, le développement embryofœtal, la parturition ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3). Aucune étude clinique sur les grossesses exposées n'est disponible. Ainsi, les produits contenant de la somatropine ne sont pas recommandés pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement

Aucune étude clinique n’a été réalisée avec des produits contenant de la somatropine chez les femmes qui allaitent. On ne sait pas si la somatropine passe dans le lait maternel, cependant l’absorption gastro-intestinale de la protéine chez l’enfant est très improbable. Une attention particulière doit donc être apportée lorsque les produits contenant de la somatropine sont administrés aux femmes qui allaitent.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

GENOTONORM n’a aucune influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Une diminution du volume extracellulaire est observée chez les patients atteints d’un déficit en hormone de croissance. Lorsqu’un traitement par la somatropine est initié, cette diminution est rapidement corrigée. Les effets indésirables liés à la rétention hydrique, tels qu’œdème périphérique, œdème facial, rigidité musculo-squelettique des extrémités, arthralgies, myalgies, paresthésies sont fréquents chez les patients adultes. En général, ces effets indésirables sont peu sévères à modérés, ils surviennent dans les premiers mois du traitement et diminuent spontanément ou après une diminution de dose.

La fréquence de ces effets indésirables est liée à la dose administrée et à l’âge des patients ; elle peut être inversement liée à l’âge des patients lors de l’apparition du déficit en hormone de croissance. Chez les enfants de tels effets indésirables ne sont pas fréquents.

Chez environ 1 % des patients GENOTONORM a entraîné la formation d’anticorps. La capacité de liaison de ces anticorps est faible et aucune modification clinique n’a été associée à leur présence, voir rubrique 4.4.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau 1 montre les effets indésirables par Classe de Système d’Organe et par fréquence, chez les enfants et les adultes selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 : Liste tabulée des effets indésirables
Classe de Système d’Organe	Très fréquent (³ 1/10)	Fréquent (³ 1/100 à < 1/10)	Peu fréquent (³ 1/1 000 à < 1/100)	Rare (³ 1/10 000 à < 1/1 000)	Très rare (< 1/10 000)	Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)			(Enfants) Leucémie†
Troubles du métabolisme et de la nutrition						(Adultes et enfants) Diabète sucré de type 2
Affections du système nerveux		(Adultes) Paresthésie* (Adultes) Syndrome du canal carpien	(Enfants) Hypertension intracrânienne bénigne (Enfants) Paresthésie*			(Adultes) Hypertension intracrânienne bénigne (Adultes et enfants) Céphalée
Affections de la peau et du tissu sous-cutané			(Enfants) Éruption cutanée** Prurit** Urticaire**			(Adultes) Éruption cutanée** Prurit** Urticaire**
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif	(Adultes) Arthralgie*	(Adultes) Myalgie* (Adultes) Rigidité musculo-squelettique* (Enfants) Arthralgie*	(Enfants) Myalgie*			(Enfants) Rigidité musculo-squelettique*
Affections des organes de reproduction et du sein			(Adultes et enfants) Gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	(Adultes) Œdème périphérique*	(Enfants) Réaction au site d’injection$	(Enfants) Œdème périphérique*			(Adultes et enfants) Œdème facial* (Adultes) Réaction au site d’injection$
Investigations						(Adultes et enfants) Cortisolémie diminuée‡
* En règle générale, ces effets indésirables sont d’intensité légère à modérée, surviennent au cours des premiers mois de traitement et disparaissent spontanément ou avec une diminution de la dose. L’incidence de ces effets indésirables est liée à la dose administrée, à l’âge des patients, et il se peut qu’elle soit inversement liée à l’âge des patients à l’apparition du déficit en hormone de croissance. ** Effets Indésirables du Médicament (EIM) identifiés après la commercialisation. $ Des réactions transitoires au site d’injection ont été rapportées chez l’enfant. ‡ Signification clinique indéterminée. † Rapportée chez des enfants souffrant d’un déficit en hormone de croissance traités par somatropine, cependant, l’incidence semble similaire à celle retrouvée chez les enfants ne présentant pas de déficit en hormone de croissance.

Diminution des taux de cortisol sérique

Une diminution des taux de cortisol sérique a été rapportée avec la somatropine ; cette diminution peut être liée à la modification des protéines de transport ou à une augmentation de la clairance hépatique. Il est possible que la signification clinique de ces observations soit limitée. Toutefois, la corticothérapie de substitution devra être optimisée avant d’instaurer le traitement par GENOTONORM.

Syndrome de Prader-Willi

Lors de la surveillance après commercialisation, de rares cas de mort subite ont été rapportés chez les patients présentant un syndrome de Prader-Willi et traités par la somatropine, bien que la relation de causalité n’ait pas été démontrée.

Leucémie

Des cas de leucémie ont été rapportés chez les enfants atteints d’un déficit en hormone de croissance, dont certains étaient traités par somatropine et inclus dans l’expérience post-commercialisation. Cependant, il n’y a pas de preuve d’une augmentation du risque de leucémie sans facteurs prédisposants, tels que les radiations de la tête et du cerveau.

Épiphysiolyse fémorale supérieure et maladie de Legg-Calve-Perthes

Des cas d’épiphysiolyse fémorale supérieure et de maladie de Legg-Calve-Perthes ont été rapportés chez des enfants traités par hormone de croissance recombinantes. L’épiphysiolyse fémorale supérieure est plus fréquente en cas de troubles endocriniens, et la maladie de Legg-Calve-Perthes est plus fréquente en cas d’insuffisance staturale. Mais on ne sait pas si ces deux pathologies sont ou non plus fréquentes pendant le traitement par somatropine. Leur diagnostic doit être envisagé chez un enfant présentant une gêne ou une douleur au niveau de la hanche ou du genou.

Autres effets indésirables médicamenteux

D’autres effets indésirables médicamenteux peuvent être considérés comme des effets de classe de la somatropine, tels qu’une éventuelle hyperglycémie due à une baisse de la sensibilité à l’insuline, une diminution du taux de thyroxine libre et une hypertension intracrânienne bénigne.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

Symptômes

Le surdosage aigu peut conduire initialement à une hypoglycémie, puis secondairement à une hyperglycémie.

Un surdosage peut, à long terme, conduire à des signes et symptômes similaires aux effets connus de l'excès d'hormone de croissance chez l'homme.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Hormones de l’anté-hypophyse et analogues, code ATC : H01AC01.

La somatropine est une hormone métabolique puissante jouant un rôle important dans le métabolisme des lipides, des glucides et des protéines. La somatropine stimule la croissance linéaire et augmente la vitesse de croissance chez les enfants présentant un déficit en hormone de croissance. Chez les adultes, comme chez les enfants, la somatropine maintient la composition corporelle normale en augmentant la rétention azotée, en stimulant la croissance du muscle squelettique, et en mobilisant les graisses corporelles. Le tissu adipeux viscéral est très sensible à la somatropine. La somatropine augmente la lipolyse et diminue l’entrée des triglycérides dans les réserves lipidiques de l’organisme. La somatropine augmente les concentrations sériques d’IGF-I et IGFBP-3 (Insulin-like Growth Factor Binding Protein 3).

Par ailleurs, les actions suivantes ont été mises en évidence :

· Métabolisme lipidique : La somatropine est un inducteur des récepteurs hépatiques du LDL cholestérol, et modifie le profil des lipides et des lipoprotéines sériques. En général l’administration de somatropine chez les patients ayant un déficit en hormone de croissance entraîne une diminution des LDL et des apolipoprotéines B sériques. Une diminution du cholestérol total sérique peut aussi être observée.

· Métabolisme glucidique : La somatropine augmente le taux d’insuline mais la glycémie à jeun est généralement inchangée. Les enfants ayant un hypopituitarisme ont parfois des épisodes d’hypoglycémie lorsqu'ils sont à jeun qui peuvent être corrigés par l’administration de somatropine.

· Métabolisme hydroélectrolytique : Le déficit en hormone de croissance s’accompagne d’une diminution des volumes plasmatique et extracellulaire, qui augmentent rapidement avec un traitement par la somatropine. La somatropine entraîne une rétention sodée, potassique et du phosphore.

· Métabolisme osseux : La somatropine stimule le renouvellement osseux. Le contenu minéral osseux et la densité osseuse au niveau des sites de charge corporelle augmentent après une administration à long terme de somatropine à des patients ayant un déficit en hormone de croissance et ayant une ostéopénie.

· Capacité physique : La force musculaire et la capacité à l’exercice physique sont améliorées après un traitement à long terme avec la somatropine. La somatropine augmente aussi le débit cardiaque, mais le mécanisme n’a pas encore été élucidé. Une diminution de la résistance périphérique vasculaire peut contribuer à cet effet.

Lors d’études cliniques sur des enfants nés petits pour l'âge gestationnel, des dosages de 0,033 et 0,067 mg/kg/jour ont été utilisés jusqu'à la taille finale.

Pour 56 patients traités en continu et qui ont atteint (ou presque) leur taille finale, la variation moyenne de taille depuis le début du traitement est + 1,90 DS (0,033 mg/kg/jour) et + 2,19 DS (0,067 mg/kg/jour). Les données de la littérature suggèrent une croissance tardive de 0,5 DS chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel non traités et sans rattrapage spontané précoce de croissance.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

La biodisponibilité de GENOTONORM administré par voie sous-cutanée est environ de 80 % à la fois chez les sujets sains et les patients ayant un déficit en hormone de croissance. Le taux plasmatique des valeurs de C_max et t_max est de 13 à 35 ng/mL et 3 à 6 heures respectivement après une dose sous-cutanée de 0,035 mg/kg de GENOTONORM.

Elimination

La demi-vie terminale moyenne de GENOTONORM après administration intraveineuse chez des patients adultes ayant un déficit en hormone de croissance est d’environ 0,4 heure. Cependant, après une administration sous-cutanée, la demi-vie est de 2 à 3 heures. La différence observée est probablement liée à une absorption lente à partir du site d’injection après administration sous-cutanée.

Sous-populations

La biodisponibilité absolue de GENOTONORM semble similaire chez l’homme et la femme après administration sous-cutanée.

Les informations concernant la pharmacocinétique de la somatropine chez des populations âgées et chez des enfants, dans différentes races et chez des patients atteints d’insuffisance rénale, hépatique ou cardiaque sont soit inexistantes soit incomplètes.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Dans les études de toxicité générale, de tolérance locale et de toxicité sur la fonction de reproduction, aucun effet pertinent cliniquement n’a pu être observé. Les résultats des études de génotoxicité in-vivo et in-vitro portant sur des mutations génétiques et l’induction d’aberrations chromosomiques ont été négatives.

Une augmentation de la fragilité des chromosomes a été observée dans une étude in-vitro sur des lymphocytes prélevés chez des patients après un traitement de longue durée par la somatropine et après addition d’un médicament radiomimétique, la bléomycine. La signification clinique de cette observation n’est pas connue.

Dans une autre étude, aucune augmentation d’anomalies chromosomiques n’a été retrouvée dans les lymphocytes des patients traités au long cours par la somatropine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Poudre (compartiment avant) : glycine (E640), phosphate monosodique anhydre (E339), phosphate disodique anhydre (E339), mannitol (E421).

Solvant (compartiment arrière) : eau pour préparations injectables, mannitol (E421), métacrésol.

6.2. Incompatibilités  

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 28 jours entre 2 °C et 8 °C.

D’un point de vue microbiologique, une fois reconstitué, le médicament peut être conservé 28 jours entre 2 °C et 8 °C.

Toutes autres durées et conditions de conservation sont de la responsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Avant reconstitution

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) ou jusqu’à un mois maximum à une température ne dépassant pas 25 °C. Conserver la cartouche à double compartiment/le stylo prérempli dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Après reconstitution

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Conserver la cartouche à double compartiment/le stylo prérempli dans l’emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Poudre et 1 mL de solvant en cartouche à double compartiment (verre de type I) séparés par un piston en caoutchouc (bromobutyl).

La cartouche est scellée à une extrémité par un disque en caoutchouc (bromobutyl) et une capsule en aluminium et à l’autre extrémité par un bouchon en caoutchouc (bromobutyl). La cartouche à double compartiment est fournie pour une utilisation avec le dispositif d’injection réutilisable GENOTONORM Pen ou insérée dans le stylo jetable multidose prérempli GoQuick

Les GENOTONORM Pen ont un code couleur et doivent être utilisés avec les cartouches à double compartiment de même code couleur afin de délivrer la dose appropriée. Le GENOTONORM Pen 5,3 (bleu) doit être utilisé avec la cartouche 5,3 mg (bleue).

Le stylo prérempli GoQuick 5,3 mg a un code couleur bleu.

Boîte de 1 x 5,3 mg, 5 x 5,3 mg, 1 x 5,3 mg stylo prérempli, 5 x 5,3 mg stylos préremplis.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Ne reconstituer la poudre qu’avec le solvant fourni.

La solution est préparée en vissant le dispositif d’injection ou les différentes parties du stylo prérempli GoQuick de sorte que le solvant se mélange à la poudre dans la cartouche à double compartiment. Dissoudre lentement la poudre en l’inclinant doucement d’avant en arrière.

Ne pas agiter vigoureusement car ceci peut entraîner la dénaturation de la substance active. La solution reconstituée est pratiquement incolore ou légèrement opalescente.

La solution injectable reconstituée doit être examinée avant utilisation et seules les solutions limpides exemptes de particules doivent être utilisées.

Des instructions détaillées pour la préparation et l’administration du produit reconstitué GENOTONORM sont fournies dans la notice, au niveau de la rubrique 3, paragraphe « Injections de GENOTONORM » ainsi que dans les instructions d’utilisation fournies avec le dispositif utilisé.

Lors de l’utilisation du dispositif d’injection, l’aiguille doit être mise en place avant reconstitution.

Instructions d’élimination :

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Les stylos préremplis GoQuick vides ne doivent jamais être remplis à nouveau et doivent être jetés de façon appropriée.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25, AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 349 755 0 9 : Poudre et solvant en cartouche à double compartiment (verre de type I) munie de pistons (caoutchouc bromobutyl) et d’une capsule (aluminium) avec un disque (caoutchouc bromobutyl) ; Boîte de 1.

· 34009 342 014 5 5 : Poudre et solvant en cartouche à double compartiment (verre de type I) munie de pistons (caoutchouc bromobutyl) et d’une capsule (aluminium) avec un disque (caoutchouc bromobutyl) ; Boîte de 5.

· 34009 497 418 2 3 : Poudre et solvant en cartouche à double compartiment (verre de type I) séparée par un piston en caoutchouc (bromobutyl) et insérée dans un stylo prérempli GoQuick 5,3 mg (couleur bleu) ; Boîte de 1.

· 34009 497 419 9 1 : Poudre et solvant en cartouche à double compartiment (verre de type I) séparée par un piston en caoutchouc (bromobutyl) et insérée dans un stylo prérempli GoQuick 5,3 mg (couleur bleu) ; Boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Prescription initiale hospitalière annuelle réservée aux spécialistes en pédiatrie et/ou en endocrinologie et maladies métaboliques exerçant dans les services spécialisés en pédiatrie et/ou en endocrinologie et maladies métaboliques.

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