ANSM - Mis à jour le : 07/12/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

DETICENE 100 mg, poudre et solvant pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Dacarbazine..................................................................................................................... 100,00 mg

Pour un flacon de 259 mg de poudre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre et solvant pour solution pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

· Mélanomes malins.

· En chimiothérapie d'association dans les lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens, et dans les sarcomes des tissus mous de l'adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Ce médicament doit être administré en perfusion intra-veineuse ou, dans certaines localisations tumorales, en perfusion intra-artérielle.

La posologie varie selon que le produit est utilisé en monothérapie ou en association:

· En monothérapie: les doses utilisées varient de 2,4 à 4,5 mg/kg/j pendant 4 à 5 jours. (N.B.: des doses plus élevées ont également été testées).

· En polychimiothérapie: dans les protocoles standards, la posologie usuelle est de 250 mg/m2/j en perfusion I.V. pendant 5 jours toutes les 3 à 4 semaines.

Mode d’administration

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

Modalités de manipulation:

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 n° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

4.3. Contre-indications  

· Chez les patients présentant une hypersensibilité connue à la dacarbazine ou à l'un des excipients.

· Chez les femmes enceintes.

· Chez les femmes qui allaitent.

· Chez les femmes en âge de procréer et les hommes qui n'utilisent pas de méthode contraceptive efficace.

· Administration du vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Des cas de dépression médullaire, de thrombopénie, d’anémie, de pancytopénie et de leucopénie incluant agranulocytose, neutropénie, neutropénie fébrile ont été rapportés avec le traitement par DETICENE. Une surveillance hématologique stricte (numération - formule sanguine et plaquettes) permet de contrôler efficacement les manifestations d'hématotoxicité.

Des troubles hépato-biliaires (voir rubrique 4.8) peuvent se produire plus tard qu’avec d’autres agents alkylants (environ 21 jours), une surveillance des analyses de la fonction hépatique (transaminases) est recommandée.

Mesures contraceptives chez les femmes en âge de procréer et chez les hommes :

Dacarbazine fait partie des agents antinéoplasiques alkylants connus pour leurs effets tératogènes chez l’Homme et suspectés d’être la cause de malformations congénitales quand administrés pendant la grossesse. En conséquence, une contraception est recommandée pendant toute la durée du traitement et pendant une durée supplémentaire de six mois après la fin du traitement chez les femmes en âge de procréer et de trois mois après la fin du traitement chez les hommes. Les patients qui envisagent une grossesse doivent demander un conseil génétique après la période d'utilisation de la contraception (voir rubrique 4.6).

Des réactions d’hypersensibilité incluant un choc anaphylactique peuvent se produire pendant le traitement par DETICENE, les patients doivent donc être étroitement surveillés en ce qui concerne les signes et symptômes d’anaphylaxie. Le traitement par DETICENE doit être arrêté si des signes et symptômes d’anaphylaxie surviennent.

Des cas de toxicité rénale, incluant une insuffisance rénale aigüe, ont été rapportés avec l’utilisation de DETICENE. La toxicité rénale peut survenir plus tardivement qu’avec d’autres agents alkylants, une surveillance étroite prolongée de la fonction rénale est donc recommandée.

Des secondes tumeurs malignes primitives, y compris une leucémie et des tumeurs solides ont été rapportées chez des patients recevant des schémas thérapeutiques contenant de la dacarbazine. Les patients doivent être surveillés pour rechercher des secondes tumeurs malignes primitives qui pourraient survenir plusieurs mois ou années après la fin du traitement.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Interactions communes à tous les cytotoxiques :

+ Anticoagulants oraux

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

Associations contre-indiquées

+ Vaccin antiamarile

L’administration du vaccin contre la fièvre jaune pendant le traitement comporte un risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (voir rubrique 4.3).

Associations déconseillées

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsion par diminution de l’absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité, ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+ Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile)

L’administration d’un vaccin vivant atténué pendant le traitement comporte un risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Ce risque est majoré chez les patients immunodéprimés. L'intervalle entre la vaccination et l'initiation du traitement par DETICENE 100 mg, poudre et solvant pour solution pour perfusion doit être conforme aux recommandations vaccinales en vigueur.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Associations à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

Interactions liées à la dacarbazine :

Associations faisant l’objet de précautions d'emploi

+ Fotémustine

Un risque de toxicité pulmonaire (syndrome de détresse respiratoire aiguë de l'adulte) a été rapporté lorsque la dacarbazine est suivie d’une administration de fotémustine le même jour.

Ne pas utiliser simultanément mais respecter un délai d’une semaine entre la dernière administration de fotémustine et le premier jour de la cure de dacarbazine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Mesures contraceptives chez les femmes en âge de procréer et chez les hommes :

Une contraception est recommandée pendant toute la durée du traitement et pendant une durée supplémentaire de six mois après la fin du traitement chez les femmes en âge de procréer et de trois mois après la fin du traitement chez les hommes.

Grossesse :

Les agents antinéoplasiques alkylants sont connus pour être tératogènes chez l'Homme et sont suspectés de causer des malformations congénitales lorsqu'ils sont administrés pendant la grossesse. Les études chez l’animal ont montré que la dacarbazine avait une toxicité sur la reproduction et était génotoxique (voir rubrique 5.3). Par conséquent, DETICENE 100 mg, poudre et solvant pour solution pour perfusion ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Fertilité :

Des troubles de la fertilité tels que la ménopause précoce, l’aménorrhée, l’oligospermie et l’azoospermie ont été rapportés chez des patients traités par des protocoles de chimiothérapie contenant de la dacarbazine (voir rubrique 4.8). En raison de la possibilité d'une stérilité irréversible, il est recommandé aux patients de demander conseil sur les options de préservation de la fertilité avant de commencer un traitement par la dacarbazine. Après le traitement avec la dacarbazine, il est conseillé aux patientes qui prévoient une grossesse de solliciter un conseil génétique.

Allaitement :

Il n’est pas connu si la dacarbazine est excrétée dans le lait maternel. Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. Par conséquent, DETICENE 100 mg, poudre et solvant pour solution pour perfusion ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

La dacarbazine pourrait affecter l’aptitude à conduire un véhicule et à utiliser des machines.

Il doit être conseillé aux patients de ne pas conduire un véhicule sans l’avis d’un professionnel de santé.

4.8. Effets indésirables  

Réaction immédiate

· Diarrhée (fréquence indéterminée) ; Nausées etvomissements débutant 1 à 3 h après l'injection et durant jusqu'à 12 h chez près de 90 % des patients.
L'intensité de ces effets indésirables diminue progressivement les jours suivant la perfusion.

· Syndrome pseudogrippal avec fatigue, myalgies, malaises et fièvre a été rapporté chez près de 2 % des patients.

· Plus rarement : paresthésies faciales, bouffées congestives, réactions allergiques.

· Si une extravasation apparaît au cours de la perfusion intraveineuse : douleur au point d’injection et risque de lésions tissulaires.

· Des réactions de photosensibilisation ont été rapportées jusqu’à 3 jours suivants l'injection. Le malade doit être prévenu des risques de récidive et de l'intérêt des mesures de photoprotection dans les jours suivants les cures ultérieures.

Réaction retardée

· Insuffisance médullaire : pancytopénie, leucopénie incluant agranulocytose, neutropénie et neutropénie fébrile (fréquence indéterminée), thrombopénie, anémie (voir rubrique 4.4).

· Comme avec les autres alkylants, des cas de syndrome myélodysplasique pouvant évoluer vers une leucémie aigüe ont été rapportés chez des patients recevant un traitement par dacarbazine en association avec d’autres cytotoxiques, en particulier des nitroso-urées.

· Réactions allergiques incluant un choc anaphylactique (fréquence indéterminée).

· Hyperéosinophilie (fréquence indéterminée).

· Toxicité rénale incluant une insuffisance rénale aigüe (fréquence indéterminée) (voir rubrique 4.4). La toxicité rénale pouvant survenir plus tardivement que pour les autres alkylants (environ 21 jours).

· Alopécie.

Affections du système nerveux :

· Une toxicité sur le système nerveux central avec crises d’épilepsie et démence a été rapportée avec des doses élevées de dacarbazine.

· Neuropathie périphérique (fréquence indéterminée)

Troubles de la reproduction et du sein :

· Ménopause précoce, aménorrhée, oligospermie, azoospermie (fréquence indéterminée) (voir rubrique 4.6).

Troubles vasculaires :

· Hypotension (fréquence indéterminée).

Des troubles hépato-biliaires ont été rapportés (voir rubrique 4.4) :

· Augmentation des transaminases sériques (fréquence indéterminée).

· Des lésions hépatocellulaires de différents degrés de sévérité, y compris une insuffisance hépatique aigüe et une nécrose hépatique ont été rapportées (fréquence indéterminée). Dans certains cas, l’atteinte hépatique a été associée avec une hyperéosinophilie (voir rubrique 4.4).

· Maladie veino-occlusive du foie ou syndrome de Budd-Chiari (fréquence indéterminée).

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant les Kystes et les polypes) :

· Secondes tumeurs malignes primitives (fréquence indéterminée, voir Rubrique 5).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

En cas de surdosage, une augmentation des effets indésirables est attendue. Une numération de la formule sanguine doit donc être réalisée quotidiennement pour guider d'éventuels traitements symptomatiques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasique, Code ATC: L01AX04.

(L: Antinéoplasiques et immunomodulateurs).

Antinéoplasique cytostatique, analogue structural de l'amino-5 imidazole-4 carboxamide. La dacarbazine est inactive par elle-même mais, après N-déméthylation par les microsomes hépatiques, elle donne naissance à un ion méthyldiazonium, le diazométhane, lui-même agent alkylant, et à un métabolite principal inactif appelé AIC (amino-5 imidazole-4 carboxamide).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

La décroissance plasmatique est rapide: demi-vie de distribution de 3 minutes et demi-vie d'élimination de 40 minutes.

Le volume de distribution est de 0,6 l/kg.

La clairance totale du produit est de 15,4 ml/kg/min, alors que la clairance rénale est de 7 ml/kg/min (50% de la dose IV est retrouvée dans les urines).

Les aires sous la courbe sont comparables quel que soit le schéma d'administration.

Le métabolite AIC apparaît dans le plasma dès la fin de l'injection en bolus et atteint un pic en 15 minutes. Sa demi-vie d'élimination est d'environ 75 minutes avec une clairance rénale d'environ 4 ml/kg/min.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Toxicité des doses répétées :

La dose létale rapportée dans une étude de 28 jours et une étude de 6 semaines, menées par voie intraveineuse chez des chiens, était respectivement de 10 mg/kg et 5 mg/kg. La dose la plus élevée non gravement toxique (ou dose maximale tolérée) était de 2,5 mg/kg pour les deux durées de traitement. La dose létale et la dose la plus élevée non gravement toxique (ou dose maximale tolérée) rapportées dans une étude de 4 semaines sur des primates non humains (voie intraveineuse) étaient respectivement de 50 mg/kg et 30 mg/kg.

Les signes observés lors des études à doses répétées comprenaient une perte de poids, des hémorragies, une hypoplasie de la moelle osseuse entraînant une thrombopénie, une leucopénie et des lésions de la muqueuse gastro-intestinale.

Génotoxicité :

La dacarbazine s'est avérée mutagène dans différents tests in vitro sur des cellules bactériennes et des cellules de mammifère. La dacarbazine a induit une aberration chromosomique sur les cellules de la moelle osseuse chez les souris après administration intrapéritonéale (test du micronoyau in vivo).

Cancérogénicité :

La dacarbazine est cancérigène chez les rats et les souris.

Toxicité sur la reproduction et le développement :

Lorsque la dacarbazine a été administrée à des rats mâles et femelles avant l'accouplement, elle n'a pas affecté le comportement d'accouplement ni réduit le nombre de corps jaunes ou de sites d'implantation chez les femelles. Les rats mâles traités avec 50 mg/kg deux fois par semaine pendant 9 semaines et les rats femelles traités avec 15 et 30 mg/kg/jour pendant 2 semaines avant la cohabitation et pendant les périodes d'accouplement et de gestation ont montré une augmentation significative du nombre de résorptions (femelles non traitées).

Après administration intrapéritonéale de doses inférieures à la MHRD (dose maximale recommandée chez l'homme ; sur une base de mg/m2), la dacarbazine s'est révélée embryolétale et fœtotoxique chez le rat, et tératogène chez le rat et le lapin. Des malformations squelettiques ont été les principales anomalies fœtales observées. Une diminution de la survie des ratons et de la croissance postnatale a été rapportée dans une étude péri- et post-natale réalisée chez le rat à des niveaux de dose similaires.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Poudre : Acide citrique monohydraté, mannitol.

Solvant : eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

DETICENE 100 mg, poudre et solvant pour solution pour perfusion ne doit pas être injecté conjointement à l'hémisuccinate d'hydrocortisone. En solution concentrée, DETICENE 100 mg, poudre et solvant pour solution pour perfusion ne doit pas être associé à l'héparine.

6.3. Durée de conservation  

Avant reconstitution : 2 ans.

Après reconstitution : voir rubrique 6.4.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Avant reconstitution: à conserver à température inférieure à 25°C, à l'abri de la lumière.

Après reconstitution: 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C. Après dilution de la solution reconstituée, la solution à perfuser doit être utilisée extemporanément.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon de poudre en verre brun de type I de 24 ml fermé par un bouchon en caoutchouc halogénobutyle + ampoule bouteille de solvant avec système de rupture OPC (One Point Cut) en verre incolore de type I de 10 ml. Boîte de 1 ou 10 flacons et ampoules.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Ce médicament doit être manipulé et préparé avec précaution. L'emploi de gants, de lunette de protection et d'un masque est recommandé.

En cas de contact cutané avec la solution à. diluer ou la solution à perfuser, il convient d'éliminer soigneusement et immédiatement le produit à l'eau et au savon.

En cas de contact avec une muqueuse avec la solution à diluer ou à perfuser, celle-ci doit être lavée immédiatement à grande eau.

Lors de la perfusion, flacon et tubulure doivent être tenus à l'abri de la chaleur et de la lumière

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 562 011 5 0 : flacon de poudre (verre brun) + ampoule (verre incolore) de 10 ml de solvant. Boîte de 1 flacon et ampoule.

· 34009 562 012 1 1 : flacon de poudre (verre brun) + ampoule (verre incolore) de 10 ml de solvant. Boîte de 10 flacons et ampoules.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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