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CLEVIPREX 0,5 mg/ml, émulsion injectable - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 18/03/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

CLEVIPREX 0,5 mg/ml, émulsion injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

1 ml d’émulsion injectable contient .................................................................. 0,5 mg de clévidipine.

Un flacon de 50 ml d’émulsion contient ............................................................ 25 mg de clévidipine.

Un flacon de 100 ml d’émulsion contient .......................................................... 50 mg de clévidipine.

Excipients à effet notoires :

Contient 10 g d’huile de soja raffinée par flacon de 50 ml

Contient 20 g d’huile de soja raffinée par flacon de 100 ml.

Contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon c’est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Emulsion injectable

Emulsion huile dans eau, opaque d’un blanc laiteux.

pH : 6,0 - 8,0

Osmolalité : 341 mOsmols/kg

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

CLEVIPREX est indiqué pour la réduction rapide de la pression artérielle dans un contexte péri-opératoire chez l’adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Adulte/Personnes âgées

La clévidipine est destinée à être administrée par voie intraveineuse.

La dose doit être augmentée progressivement jusqu'à diminution de pression artérielle désirée. La posologie est individuelle en fonction de diminution de pression artérielle recherchée et de la réponse du patient.

La pression artérielle et la fréquence cardiaque doivent être surveillées en permanence pendant la perfusion et jusqu'à stabilisation des signes vitaux.

En raison d'un risque d'hypertension par effet rebond, les patients ayant reçu des perfusions prolongées de clévidipine non remplacées par un autre traitement antihypertenseur doivent faire l'objet d'une surveillance pendant au moins 8 heures après l'arrêt de la perfusion.

Dose initiale : instaurer la perfusion intraveineuse de clévidipine à raison de 4 ml/h (2 mg/h) ; la dose peut être doublée toutes les 90 secondes. Continuer à augmenter la dose jusqu’à ce que l'objectif tensionnel soit atteint.

Dose d’entretien : chez la plupart des patients, la réponse thérapeutique recherchée est obtenue avec des doses comprises entre 8 et 12 ml/h (4 6 mg/h).

Dose maximale : la plupart des patients traités dans le cadre d’études cliniques ont reçu des doses inférieures ou égales à 32 ml/h (16 mg/h). La dose maximale recommandée est de 64 ml/h (32 mg/h). L’expérience clinique concernant l’utilisation de doses dépassant 64 ml/h (32 mg/h) est limitée. Il est recommandé de ne pas perfuser plus de 1000 ml de clévidipine par période de 24 heures, en raison de la charge lipidique que cela représente. L’expérience clinique avec des perfusions de clévidipine pendant plus de 72 heures, quelle que soit la dose, est également limitée.

Passage à un antihypertenseur oral : l'arrêt de la clévidipine ou la diminution progressive de la posologie doivent être accompagnés d'une thérapie orale appropriée. Au moment d’instaurer le traitement antihypertenseur oral, tenir compte du délai d'action de celui-ci. Continuer la surveillance de la pression artérielle jusqu’à obtention de l'effet recherché. L’arrêt de CLEVIPREX se traduit par une réduction de l’effet antihypertenseur en 5 à 15 minutes.

Insuffisance hépatique

Les données concernant le schéma posologique chez les insuffisants hépatiques sont limitées et n’ont pas été étudiées de manière spécifique. Durant les essais cliniques, 78 (6,0 %) patients à fonction hépatique anormale (définie comme un taux total de bilirubine > 1,5 LSN, un taux d’AST/SGOT et/ou d’ALT/SGPT > 2 LSN pour des patients non chirurgicaux et > 3 LSN pour des patients chirurgicaux) ont été traités par la clévidipine. Il n’est pas nécessaire d’adapter la dose chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale

Les données concernant le schéma posologique chez les insuffisants rénaux sont limitées et n’ont pas été étudiées de manière spécifique. Durant les essais cliniques, 121 (9,2 %) patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère ont été traités par la clévidipine. Il n’est pas nécessaire d’adapter la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de la clévidipine chez des enfants de 0 à 18 ans n’ont pas encore été déterminées. Aucune donnée n’est disponible.

Patients sous d’autres traitements lipidiques

CLEVIPREX contient environ 0,2 g de lipides par ml (8,4 kJ/2,0 kcal). Chez les patients suivant un régime avec restriction lipidique, compte tenu de la quantité de lipides administrés lors de la perfusion de CLEVIPREX, il peut être nécessaire de limiter les apports complémentaires en lipides.

Mode d’administration

CLEVIPREX doit toujours être manipulé dans le strict respect des règles d'asepsie. CLEVIPREX est une spécialité injectable unidose contenant des phospholipides, ce qui peut favoriser la prolifération microbienne. Ne pas utiliser si une contamination est suspectée. Au-delà de 12 heures de perfusion, tout flacon entamé doit être remplacé, même s'il reste du produit.

CLEVIPREX est une émulsion d’un blanc opaque et stérile. Examiner le produit visuellement avant toute utilisation afin de vérifier l’absence de particules ou de décoloration. Ne pas utiliser les solutions qui se sont décolorées ou qui contiennent des particules.

Retourner doucement le flacon avant de l'utiliser afin d'obtenir une émulsion uniforme avant toute administration.

L'administration de la clévidipine doit se faire à l'aide d'un perforateur avec prise d'air et un dispositif de perfusion.

La clévidipine peut être administrée avec une seringue ou une pompe volumétrique. Il est possible d'utiliser les dispositifs standards de perfusion en plastique pour administrer le produit. La clévidipine peut être administrée au moyen d’un cathéter central ou périphérique.

Ne pas administrer la clévidipine dans le même cathéter intraveineux que d’autres médicaments.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Hypersensibilité à la substance active, aux graines de soja, à l’huile de soja raffinée, aux produits à base de soja, aux arachides, aux œufs et aux produits à base d’œufs, ou à tout autre excipient de la liste figurant en rubrique 6.1.

Ne pas utiliser la clévidipine chez les patients présentant un dysfonctionnement du métabolisme lipidique, par exemple une hyperlipémie, une néphrose lipoïde, ou une pancréatite aiguë accompagnée d’hyperlipidémie.

Cleviprex ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une sténose aortique sévère car une réduction excessive de la postcharge peut réduire l'apport myocardique d'oxygène chez ces patients.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

CLEVIPREX doit toujours être manipulé dans le strict respect des règles d'asepsie. Au-delà de 12 heures de perfusion, tout flacon entamé doit être remplacé, même s'il reste du produit. Le non respect des mesures d’asepsie appropriées pourrait mener à la contamination du produit perfusé et à un risque d’infection systémique.

Hypotension et tachycardie réflexe

La baisse pharmacologique rapide de la pression artérielle peut entraîner une hypotension systémique ou une tachycardie réflexe. Si un de ces événements se produit, il peut être nécessaire de réduire la dose de moitié ou d’interrompre la perfusion.

Les patients présentant une sténose aortique, une cardiomyopathie obstructive hypertrophique, une sténose mitrale, une dissection aortique ou un phéochromocytome n’ont pas été inclus dans les essais cliniques avec la clévidipine.

HypoxieNe pas utiliser la clévidipine chez des patients présentant une sténose aortique critique non traitée car une baisse excessive de la pression diastolique peut diminuer l’apport d’oxygène au myocarde. Chez les patients subissant une intervention chirurgicale de remplacement valvulaire en vue de traiter une sténose, la clévidipine peut être utile durant la période post-opératoire à condition qu'une compensation de la baisse de la pression artérielle soit de nouveau possible.

Les patients présentant une cardiomyopathie obstructive hypertrophique et une sténose mitrale peuvent également être exposés au risque d’un apport réduit en oxygène.

Utiliser la clévidipine avec prudence lorsque l'augmentation de la fréquence cardiaque ne peut compenser de manière suffisante la baisse de pression artérielle, comme c'est le cas chez les patients présentant une anomalie de type bloc de branche gauche ou un entraînement ventriculaire primaire par exemple.

Les données concernant l’utilisation de la clévidipine en présence d’un infarctus du myocarde ou d’un syndrome coronaire aigu sont limitées.

Cleviprex contient du sodium.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Aucune étude sur les interactions médicamenteuses n’a été réalisée puisque des interactions médicamenteuses pharmacocinétiques sont très peu susceptibles de se produire, étant donné que la clévidipine est métabolisée par hydrolyse in vivo.

Une inhibition des isoformes de CYP a été détectée dans les études in vitro à des concentrations équivalant à au moins 10 fois la concentration la plus forte observée en clinique. Aux doses recommandées, la clévidipine et son principal métabolite, la dihydropyridine, ne sont pas des inhibiteurs ou des inducteurs enzymatiques du CYP quel que soit l’isoforme.

Il convient de surveiller étroitement les patients recevant des antihypertenseurs oraux ou IV, notamment des bêta-bloquants, en association à la clévidipine en raison du risque de majoration de l'effet antihypertenseur.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de la clévidipine chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence des effets sur le développement embryo-fœtal et sur l'accouchement (voir rubrique 5.3).

Ne pas utiliser la clévidipine durant la grossesse, à moins qu’elle ne soit absolument nécessaire.

Allaitement

Il n’a pas été déterminé si la clévidipine passe dans le lait maternel. L’excrétion de la clévidipine dans le lait n’a pas été étudiée chez l'animal. La décision de continuer ou d'arrêter l'allaitement ou de continuer ou interrompre le traitement par la clévidipine doit être prise en prenant en compte le bénéfice qu’apporte l’allaitement à l’enfant, comparé à celui que la mère retire du traitement par la clévidipine.

Fertilité

La clévidipine n’a eu aucun effet néfaste sur la fécondité ou le comportement sexuel du rat mâle. Des pseudos grossesses et des modifications du cycle œstrogénique ont été observées chez la rate.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

CLEVIPREX a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Sur la base des effets indésirables rapportés avec la clevidipine tels que les étourdissements, l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être altérée. Néanmoins, les patients recevant CLEVIPREX devront rester hospitalisés pendant toute la durée du traitement.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

La sécurité d'emploi de la clévidipine a été évaluée chez 1423 patients hypertendus. Le taux de perfusion a été évalué pour 1326 patients ; 6 % d’entre eux ont reçu la dose moyenne > 32 ml/h (16 mg/h) et jusqu'à la dose thérapeutique maximale recommandée de 64 ml/h (32 mg/h). La durée de la perfusion continue a été évaluée pour 1380 patients ; 20 % d’entre eux ont reçu une perfusion continue pendant plus de 15 heures et jusqu'à la durée maximum de 72 heures. L’incidence des effets indésirables n'a montré aucune relation avec les facteurs tels que le sexe, l’âge, la race ou l’ethnicité.

Les effets indésirables suivants ont été fréquemment observés dans la population péri-opératoire: fibrillation auriculaire, tachycardie sinusale et hypotension. Ces événements peuvent être associés au traitement par ce médicament mais aussi aux interventions chirurgicales réalisées. Dans les études cliniques, une réduction de la saturation en oxygène (rapportée comme une hypoxie) a été observée chez un total de 2,5% de patients recevant la clévidipine, contre 1,5 % recevant la trinitrine (TNT), 5,1 % le nitroprussiate de sodium (SNP) et 5,7 % la nicardipine (NIC).

Dans tous les essais cliniques de Phase III menés avec des patients en chirurgie cardiaque, l’incidence de la fibrillation auriculaire chez les patients traités avec CLEVIPREX, par rapport à ceux recevant un comparateur ou un placebo, était de 32,8 %, 32,9 % et 12,0 %, respectivement, cette incidence ayant été jugée associée au traitement dans 3,9 %, 2,5 % et 0,0 % des cas. L’incidence de la tachycardie sinusale chez les patients traités par CLEVIPREX dans le contexte péri-opératoire, comparé à ceux recevant un comparateur actif ou un placebo, était de 25,5 %, 30,5 % et 0,0 %, respectivement, cette incidence ayant été jugée associée au traitement dans 1,3 %, 1,2 % et 0,0 % des cas. L’incidence de l’hypotension chez les patients traités par CLEVIPREX dans le contexte péri-opératoire, comparé à ceux recevant un comparateur actif ou un placebo, était de 15,1 %, 14,9 % et 1,0 %, respectivement, cette incidence ayant été jugée associée au traitement dans 2,5 %, 2,5 % et 0,0 % des cas.

Les effets indésirables (Tableau 1: hypertension périopératoire) rapportés dans le cadre d'essais cliniques contrôlés, en excès (> 0,5 %) chez les patients recevant un placebo , ou supérieurs à un cas isolé chez les patients recevant la clévidipine sont indiqués ci-dessous, en adoptant le terme préconisé par MedDRA, par classe de systèmes d’organes et en fréquence absolue.

Les fréquences sont définies ainsi : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Classe d’organe

Effet indésirable

Fréquence

Affections du système nerveux

Etourdissements, maux de tête

Peu fréquent

Affections cardiaques

Fibrillation auriculaire, tachycardie sinusale

Fréquent

Flutter auriculaire, tachycardie, insuffisance cardiaque congestive, bradycardie, bloc auriculo-ventriculaire complet, bloc de branche

Peu fréquent

Affections vasculaires

Hypotension

Fréquent

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Hypoxie

Fréquent

Congestion pulmonaire

Peu fréquent

Affections gastro-intestinales

Constipation, nausées, vomissements

Peu fréquent

iléus

Rare

Affections du rein et des voies urinaires

Atteinte rénale aiguë

Fréquent

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

œdème, douleurs thoraciques

Fréquent

Tableau 1 : Effets indésirables du médicament chez les patients hypertendus dans le contexte periopératoire

Dans les études cliniques avec des patients traités en milieu non péri-opératoire (n = 294), les effets indésirables supplémentaires suivants ont été observés chez des patients traités par la clévidipine : hypersensibilité (peu fréquent), bouffées congestives (fréquent), sensation de chaleur (fréquent) et polyurie (fréquent).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

La dose maximale recommandée est de 64 ml/h (32 mg/h). Durant les essais cliniques, un volontaire sain ayant reçu jusqu'à 212 ml/h (106 mg/h) de clévidipine a eu de légères bouffées vasomotrices et une légère augmentation transitoire du taux sérique de créatinine.

Selon les résultats d'un schéma posologique en fonction du poids, chez 49 patients ayant reçu des perfusions à une vitesse maximale dépassant 64 ml/h (32 mg/h), on n'observe aucune différence clinique sur l’incidence des effets indésirables par rapport aux patients ayant reçu des perfusions à une vitesse inférieure ou égale à 64 ml/h (32 mg/h). Chez ces patients, la dose moyenne était de 82 ml/h (41 mg/h) et la dose maximale a atteint 120 ml/h (60 mg/h).

Un patient en chirurgie cardiaque ayant reçu une dose de clévidipine sous forme de bolus avant une canulation aortique a eu une hypotension.

Un surdosage à la clévidipine peut entraîner une tachycardie ou une baisse excessive de la pression artérielle. Si l’un de ces effets se produit avec la clévidipine, il convient d’envisager de réduire la dose de moitié ou d’interrompre la perfusion. L’interruption de la clévidipine entraîne une réduction des effets antihypertenseurs dans les 5 à 15 minutes qui suivent.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : dérivés de la dihydropyridine, code ATC : C08CA16.

Mécanisme d’action

La clévidipine est un inhibiteur des canaux calciques de type L de la classe des dihydropyridines. Les inhibiteurs des canaux calciques de type L sont les médiateurs de l’influx de calcium durant la dépolarisation dans le muscle lisse artériel.

Les expériences menées chez le chat et le chien anesthésiés montrent que la clévidipine fait baisser la pression artérielle moyenne en diminuant la résistance vasculaire systémique. La clévidipine ne réduit pas la pression de remplissage cardiaque (pression de précharge), ce qui confirme l’absence d’effets sur les vaisseaux capacitifs veineux.

Effets pharmacodynamiques

La dose de clévidipine est déterminée en fonction de diminution de la pression artérielle recherchée.

Chez la population de patients traités dans le contexte péri-opératoire, la clévidipine apporte une réduction de 4 à 5 % de la pression artérielle systolique (PAS) dans les 2 à 4 minutes suivant l’instauration d’une perfusion de 0,4 microgrammes/kg/minute (approximativement 2-4 ml/h [1-2 mg/h]). Dans des études avec perfusion d’une durée maximale de 72 heures, aucun effet indésirable n’a été observé.

Chez la majorité des patients, la pression artérielle redevient complètement normale en 5 à 15 minutes après l’arrêt de la perfusion. Dans des études avec perfusion continue d’une durée maximale de 72 heures, chez des patients dont les perfusions n’ont pas été remplacées par d’autres traitements antihypertenseurs, on a observé certains signes d’hypertension par effet rebond après avoir arrêté la clévidipine.

Hémodynamique

La clévidipine induit une diminution dose-dépendante de la résistance vasculaire systémique.

Une accélération de la fréquence cardiaque peut être une réponse normale aux baisses rapides de la pression artérielle ; chez certains patients, cet effet peut être prononcé.

L’effet de la clévidipine a été étudié chez des patients en chirurgie cardiaque sous anesthésie sur l’hémodynamique, le flux sanguin myocardique et le métabolisme. Chez ces patients, le débit cardiaque et le débit systolique ont augmenté de 10 %. Au fur et à mesure que la dose de clévidipine augmentait, l’extraction d’oxygène myocardique a diminué significativement, ce qui indique que la perfusion myocardique est préservée et qu’il se produit un effet vasodilatateur coronaire direct. On n’a pas observé de production nette de lactate dans le sang sinusal coronaire, ce qui confirme l’absence d’ischémie myocardique liée à un détournement coronaire.

Efficacité et sécurité clinique

Patients traités dans le contexte péri-opératoire

La clévidipine a été évaluée dans le cadre de deux essais cliniques de Phase 3, réalisés en double aveugle, randomisés, contrôlés versus placebo ayant inclus 105 et 110 patients en chirurgie cardiaque (ESCAPE-1, préopératoire, et ESCAPE-2, post-opératoire, respectivement) et présentant une hypertension dans le contexte péri-opératoire (PAS ≥ 160 mmHg et PAS ≥ 140 mmHg, respectivement). La durée moyenne de la perfusion continue était de 30 minutes (minimum de 4 minutes et maximum d’1 heure). Le critère d’évaluation primaire était « le taux d’abandon », défini comme l’arrêt prématuré et définitif du médicament étudié, les patients passant ensuite à un autre traitement en ouvert.

Chez plus de 90 % des patients traités par la clévidipine, la pression artérielle a été réduite de ≥ 15 % en 30 minutes. Dans l’étude ESCAPE-1, le taux d’abandon dans le bras sous clévidipine était de 7,5 % et de 82,7 % dans celui sous placebo. De même, dans l’étude ESCAPE-2, le taux d’abandon était de 8,2 % dans le groupe clévidipine et de 79,6 % dans celui du placebo.

L’effet hypotenseur de la clévidipine a été observé en 2 minutes. Le temps médian requis pour atteindre la PAS cible était de 6 minutes dans ESCAPE-1 et de 5,3 minutes dans ESCAPE-2.

Aucun effet indésirable n’est apparu durant le traitement au cours de l’essai ESCAPE-1. Durant l’étude ESCAPE-2, les effets indésirables apparus durant le traitement étaient : fibrillation auriculaire (clévidipine - 1,6 % ; placebo - 0 %) et insomnie (clévidipine - 1,6 % ; placebo - 0,0 %).

Dans trois essais cliniques de phase III, réalisés en ouvert et contrôlés versus substance active (ECLIPSE), 1506 patients ont été randomisés afin de recevoir de la clévidipine (n = 752), de la trinitrine (péri-opératoire, n = 278), du nitroprussiate de sodium (péri-opératoire, n = 283) ou de la nicardipine (post-opératoire, n = 193). La durée moyenne de la perfusion continue était de 4 heures (1 minute au minimum et 127 heures au maximum). Le critère d’évaluation primaire de sécurité d'emploi était l'évaluation des événements cliniques : décès, infarctus du myocarde (IM), AVC et insuffisance rénale à 30 jours post-chirurgie. Le critère d’évaluation primaire d'efficacité était le contrôle de la pression artérielle, défini comme l’aire sous la courbe (ASC) représentant la magnitude et la durée des variations de la pression artérielle dépassant certaines limites prédéfinies.

Les résultats concernant le critère d’évaluation primaire de sécurité d'emploi sont présentés dans le Tableau suivant.

Tableau 2. Résultats relatifs au critère d’évaluation primaire dans les essais ECLIPSE

Clévidipine (N = 752)

Tous les comparateurs actifs (N = 754)

Décès

20/719 (2,8 %)

28/729 (3,8 %)

AVC

8/700 (1,1 %)

12/705 (1,7 %)

IM

16/700 (2,3 %)

17/707 (2,4 %)

Insuffisance rénale

56/712 (7,9 %)

56/710 (7,9 %)

En ce qui concerne l’efficacité, la clévidipine a permis de mieux contrôler la pression artérielle par rapport à la trinitrine (ASCPAS médiane 4,14 vs. 8,87 mmHg x min/h, respectivement, p = 0,0006) et au nitroprussiate (médiane 4,37 vs. 10,50 mmHg x min/h, respectivement, p = 0,0027). CLEVIPREX ne s’est pas montré supérieur à la nicardipine au niveau du contrôle de la pression artérielle dans le contexte post-opératoire (médiane 1,76 vs. 1,69 mmHg x min/h, respectivement, p = 0,8508).

Les effets indésirables observés durant la période de perfusion du médicament et jusqu’à 1 heure après la fin de celle-ci, étaient similaires chez les patients qui avaient reçu la clévidipine et chez ceux qui avaient reçu les comparateurs actifs. L’incidence des effets indésirables ayant mené à l’arrêt du médicament étudié chez les patients présentant une hypertension péri-opératoire recevant la clévidipine était de 5,9 %, comparé à 3,2 % pour tous les comparateurs actifs.

Autres essais

D’autres études préliminaires ont été réalisées chez des patients présentant une hypertension artérielle essentielle ou une hypertension sévère, ainsi que chez des patients hypertendus atteints d’hémorragie intracérébrale aiguë.

La relation pharmacodynamique entre la clévidipine et la pression artérielle a été évaluée dans le cadre d’un essai randomisé, en simple aveugle, contre placebo ayant inclus 61 patients présentant une hypertension légère à modérée (pression artérielle moyenne PA de 151/86). Les résultats ont montré que la clévidipine avait une clairance élevée, qu’elle induisait des réductions dose-dépendantes de la PA systolique (PAS), diastolique (PAD) et de la pression artérielle moyenne (PAM), et qu’il existait une relation entre la concentration et la réduction de PA.

L’effet de la clévidipine sur l’hypertension sévère (PA >180/115) a été étudié dans le cadre d’un essai ouvert ayant inclus 126 patients (VELOCITY). La durée moyenne de la perfusion était de 21 heures. Une baisse moyenne de 21,1 % de la PAS a été obtenue au cours des 30 premières minutes chez 89 % des patients ; le délai médian requis pour atteindre la PAS cible était de 10,9 minutes ; la dose médiane requise pour obtenir la PA cible était de 8 mg/h.

L’utilisation de la clévidipine chez 33 patients atteints d’hémorragie intracérébrale et présentant une hypertension aiguë a été étudiée dans le cadre d’un essai clinique ouvert (ACCELERATE). Dans les 30 minutes suivant l’instauration de la perfusion de clévidipine, la pression artérielle systolique a été réduite et est tombée entre les limites cibles (≥140 mmHg à ≤160 mmHg) en une durée médiane de 5,5 minutes. La pression artérielle systolique a été réduite à ≤160 mmHg au cours des 30 premières minutes suivant l’instauration de la perfusion de clévidipine chez 97 % (32/33) patients.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

La clévidipine est rapidement distribuée et métabolisée. La concentration en clévidipine dans le sang artériel diminue de manière multiphasique dès l’arrêt de la perfusion. La demi-vie de la phase initiale est de l’ordre d’une minute et correspond à 85 à 90 % de l’élimination de la clévidipine. La demi-vie terminale est d’environ 15 minutes.

Distribution

La clévidipine se lie à plus de 99,5 % aux protéines, dans le plasma à 37° C. Le volume de distribution à l’état d'équilibre est de 0,17 litre/kg dans le sang artériel.

Métabolisme et Élimination

La clévidipine est rapidement métabolisée par hydrolyse de la liaison estérique, principalement par les estérases du sang et des tissus extravasculaires, ce qui signifie que son élimination est peu susceptible d’être affectée par une insuffisance hépatique ou rénale. Les métabolites primaires sont l’acide carboxylique et le formaldéhyde formés par hydrolyse du groupe ester.

L’acide carboxylique est un métabolite qui n’exerce aucun effet antihypertenseur. Ce même métabolite est ultérieurement métabolisé par glucoronidation ou oxydation du dérivé pyridine correspondant. La clairance du métabolite primaire, la dihydropyridine, est de 0,03 litre/h/kg et sa demi-vie terminale est d’approximativement 9 heures.

Les études in vitro montrent que, aux concentrations atteintes dans la pratique clinique, la clévidipine et son métabolite n’inhibent ou n’induisent aucune enzyme CYP.

Dans une étude clinique utilisant de la clévidipine radiomarquée, 83 % du médicament sont excrétés dans les urines et les selles. La majeure partie, équivalant à 63 – 74 %, est excrétée dans les urines et 7 à 22 % dans les selles. Plus de 90 % de la radioactivité récupérée sont excrétés au cours des premières 72 heures du recueil.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Les données non cliniques ne laissent entrevoir aucun risque particulier pour l'homme, selon les études de pharmacologie portant sur la sécurité d'emploi, de toxicité avec doses répétées et de génotoxicité.

Les résultats des études avec doses répétées étaient, en général, liés à la pharmacologie de la clévidipine et/ou à l’administration de fortes quantités d’excipient liquide. On considère que ces effets sont peu pertinents pour l'usage clinique à plus court terme. Les essais in vitro (test d’Ames, épreuve du locus de la thymidine kinase des lymphomes de souris, test des aberrations chromosomiques) ont révélé un pouvoir génotoxique positif de la clevidipine, mais non retrouvé dans le test in vivo du micronoyau chez la souris.

Les résultats positifs in vitro semblent liés à la formation de formaldéhyde, un métabolite mineur de la clévidipine, connu pour être un agent génotoxique in vitro et un cancérigène probable chez l’homme. Toutefois, l'exposition de l'homme in vivo au formaldéhyde aux doses cliniques maximales de clévidipine (64 ml/h [32 mg/h]) est au moins plusieurs centaines de fois inférieure à la production endogène quotidienne normale de formaldéhyde; elle n’a donc aucune signification clinique.

Les études de toxicité sur le développement et la reproduction n’ont mis en évidence aucun effet indésirable sur la fécondité ou le comportement sexuel du rat ; une pseudo grossesse et des modifications du cycle œstrogénique ont été observées chez la rate.

On a observé une augmentation des pertes post-implantation et des réductions dose-dépendantes de l'ossification chez le rat et le lapin. Chez le rat, une réduction de l'ossification des pattes a été vue ; les métacarpes, les métatarses et les phalanges étaient partiellement ossifiés, ce qui laisse entendre que le développement a été retardé. Une excavation pelvienne rénale a aussi été observée. En outre, une dystopie par rotation incomplète d’un membre arrière a été observée mais on a considéré qu’elle n’était pas associée à des altérations squelettiques.

Chez le lapin, il s’est produit une réduction de l'ossification des os sus-occipitaux, des sternèbres et des os des membres longs. En outre, on a observé une augmentation des sternèbres fusionnées et/ou mal alignées. Ces effets sont analogues aux changements rapportés avec les autres inhibiteurs calciques.

La rate traitée par la clévidipine à un stade tardif de la gestation et pendant la période d'allaitement a subi une augmentation dose-dépendante de la mortalité, de la durée de la gestation et une prolongation de l’accouchement.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Huile de soja raffinée, glycérol, phospholipides d’œuf, acide oléique, édétate disodique, eau pour préparations injectables, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

30 mois au réfrigérateur (entre 2° C et 8° C).

Du point de vue microbiologique, le bouchon doit être perforé immédiatement avant l'utilisation. Éliminer tout produit non utilisé après 12 heures.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver et transporter réfrigéré (entre 2° C et 8° C). Ne pas congeler1.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur d'origine, à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.

1Le point de congélation de CLEVIPREX se situe entre -1° C et 0° C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Flacons en verre de type 1, contenant 50 ml et 100 ml de pré-mélange, à usage unique, munis d’un bouchon en caoutchouc bromobutyl gris et d’un opercule détachable en aluminium.

Présentations : 10 flacons de 50 ml ou 10 flacons de 100 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

A usage unique.

Des filtres anti-lipides avec pores de 1,2 micron peuvent être utilisés pour administrer CLEVIPREX.

Ne pas diluer CLEVIPREX.

Ne pas administrer CLEVIPREX dans la même ligne de perfusion que d'autres médicaments. Par contre, CLEVIPREX peut être administré avec ce qui suit :

· Eau pour préparations injectables.

· Solution à 0,9 % de chlorure de sodium à injecter.

· Solution à 0,45 % de chlorure de sodium à injecter.

· Solution à 5 % de glucose.

· Solution à 5 % de glucose dans solution à 0,9 % de chlorure de sodium à injecter.

· Solution à 5 % de glucose dans liquide lacté de Ringer à injecter.

· Liquide de Ringer lacté à injecter.

· 40 mEq de chlorure de potassium dans solution à 0,9 % de chlorure de sodium.

· Solution à 10 % d’acides aminés.

La compatibilité peut varier entre produits provenant de diverses sources ; il est conseillé aux professionnels de santé d’effectuer les vérifications appropriées lors du mélange de CLEVIPREX émulsion injectable avec d'autres solutions parentérales.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

CHIESI SAS

17 AVENUE DE L’EUROPE

92270 BOIS-COLOMBES

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 219 976 7 5 : 50 ml en flacon (verre type I); boite de 10

· 34009 219 977 3 6 : 100 ml en flacon (verre type I) ; boite de 10

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}>

<Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}>

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.


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