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ELSEP 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 05/12/2019
ELSEP 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Chaque ml de ELSEP contient 2 mg de mitoxantrone (sous forme de chlorhydrate).
Excipient(s) à effet notoire : Métabisulfite de sodium (E223)
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution à diluer pour perfusion
4.1. Indications thérapeutiques
La mitoxantrone est indiquée dans le traitement du cancer du sein métastatique.
La mitoxantrone est indiquée dans le traitement du lymphome non hodgkinien.
La mitoxantrone est indiquée dans le traitement de la leucémie myéloïde aiguë (LMA) chez l'adulte.
La mitoxantrone, en traitement combiné, est indiquée dans le traitement d'induction de la rémission de la crise blastique dans la leucémie myéloïde chronique.
La mitoxantrone est indiquée en association à des corticostéroïdes pour le traitement palliatif (par ex., soulagement de la douleur) lié au cancer avancé de la prostate résistant à la castration.
La mitoxantrone est indiquée dans le traitement des patients atteints de sclérose en plaques récurrente hautement active associée à une invalidité évoluant rapidement lorsqu'aucune alternative thérapeutique n'existe (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
4.2. Posologie et mode d'administration
La mitoxantrone doit être administrée sous la supervision d'un médecin expérimenté dans l'utilisation d'agents chimiothérapeutiques cytotoxiques.
Cancer du sein métastatique, lymphome non hodgkinien
En monothérapie
La dose initiale recommandée de mitoxantrone, utilisée en monothérapie, est de 14 mg/m² de surface corporelle, administrée en une dose intraveineuse unique pouvant être renouvelée à 21 jours d'intervalle. Une dose initiale plus faible (12 mg/m² ou moins) est recommandée chez les patients présentant une réserve médullaire inadéquate, par ex. en raison d'une chimiothérapie antérieure ou d'un mauvais état général.
La modification de la posologie et le calendrier des administrations ultérieures seront déterminés par l'évaluation clinique qui se basera sur le degré et la durée de la myélosuppression. Pour les cycles de traitement ultérieurs, la dose précédente peut généralement être répétée si le nombre de globules blancs et de plaquettes est revenu à la normale après 21 jours.
Le tableau suivant propose quelques recommandations quant à l'ajustement posologique, dans le traitement du cancer du sein métastatique et du lymphome non hodgkinien, en fonction du nadir hématologique (qui est généralement atteint 10 jours environ après l'administration).
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Nadir des globules blancs et des plaquettes |
Délai de récupération |
Administration suivante |
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Si le nadir des globules blancs est > 1.500 µl et le nadir des plaquettes est > 50.000 µl |
La récupération est ≤ 21 jours |
Répéter la dose antérieure |
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Si le nadir des globules blancs est > 1.500 µl et le nadir des plaquettes est > 50.000 µl |
La récupération est > 21 jours |
Attendre jusqu'à la récupération ; ensuite répéter la dose antérieure |
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Si le nadir des globules blancs est < 1.500 µl ou le nadir des plaquettes est < 50.000 µl |
Quelle que soit la durée |
Diminuer de 2 mg/m2 par rapport à la dose antérieure, après la récupération. |
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Si le nadir des globules blancs est < 1.000 µl ou le nadir des plaquettes est < 25.000 µl |
Quelle que soit la durée |
Diminuer de 4 mg/m2 par rapport à la dose antérieure, après la récupération. |
Traitement combiné
La mitoxantrone a été administrée dans le cadre d'un traitement combiné. Dans le cancer du sein métastatique, les associations de la mitoxantrone et d'autres agents cytotoxiques, dont le cyclophosphamide et le 5 fluorouracil ou le méthotrexate et la mitomycine C, se sont révélées efficaces.
La mitoxantrone a également été utilisée dans de nombreuses associations dans le traitement du lymphome non hodgkinien ; toutefois, les données sont actuellement limitées et des schémas spécifiques ne peuvent être recommandés.
Dans les traitements combinés, la mitoxantrone s'est révélée efficace aux doses initiales comprises entre 7 à 8, 8 à 10 et 10 à 12 mg/m², selon l'association et la fréquence utilisée.
En règle générale, lorsque la mitoxantrone est utilisée dans une chimiothérapie combinée avec un autre agent myélosuppresseur, la dose initiale de mitoxantrone doit être réduite de 2 à 4 mg/m² par rapport aux doses recommandées en monothérapie ; le dosage ultérieur, comme détaillé dans le tableau ci-dessus, sera en fonction du degré et de la durée de la myélosuppression.
Leucémie myéloïde aiguë
En monothérapie dans le cadre d'une récidive
La dose initiale recommandée de mitoxantrone, pour l'induction d'une rémission, est de 12 mg/m² de surface corporelle, administrée en une dose intraveineuse unique par jour pendant cinq jours consécutifs (au total, 60 mg/m²). Dans les études cliniques portant sur une dose de 12 mg/m² par jour pendant 5 jours, les patients qui ont obtenu une rémission complète ont présenté ce résultat après le premier cycle d'induction.
Traitement combiné
Pour une induction, la dose recommandée est de 12 mg/m² de mitoxantrone par jour aux Jours 1 à 3, administrée en perfusion intraveineuse, et de 100 mg/m² de cytarabine pendant 7 jours administrée en perfusion intraveineuse continue de 24 heures aux Jours 1 à 7.
La plupart des rémissions complètes surviendront après le premier cycle de traitement d'induction. Dans le cas d'une réponse anti-leucémique incomplète, un second cycle d'induction peut être proposé en administrant la mitoxantrone pendant 2 jours et la cytarabine pendant 5 jours selon les mêmes niveaux de doses journaliers. Si l'on observe une toxicité non hématologique sévère ou menaçant le pronostic vital durant le premier cycle d’induction, le second cycle d'induction ne doit pas être proposé tant que la toxicité n'est pas résolue.
Le traitement de consolidation utilisé dans deux vastes études multicentriques randomisées consistait en l'administration d'une perfusion de 12 mg/m² de mitoxantrone par jour aux Jours 1 à 2 et de 100 mg/m² de cytarabine pendant 5 jours en perfusion intraveineuse continue de 24 heures aux Jours 1 à 5. Le premier cycle de consolidation était administré environ 6 semaines après le dernier cycle d'induction et le second cycle, généralement 4 semaines après le premier.
Un cycle unique de mitoxantrone 6 mg/m² en bolus intraveineux (IV), d'étoposide 80 mg/m² par voie intraveineuse sur une période de 1 heure, et de cytarabine (Ara-C) 1 g/m² par voie intraveineuse pendant une période de 6 heures par jour pendant 6 jours (MEC) a révélé une activité anti-leucémique salvatrice dans le cas d'une LMC réfractaire.
Traitement de la crise blastique dans la leucémie myéloïde (chronique)
En dose unique dans le cadre d'une récidive
La dose initiale recommandée, dans le cadre d'une récidive, est de 10 à 12 mg/m² de surface corporelle, administrée en une dose intraveineuse unique par jour pendant 5 jours consécutifs (au total, 50 à 60 mg/m²).
Cancer avancé de la prostate résistant à la castration
Selon les données issues de deux études comparant la mitoxantrone plus corticostéroïdes et les corticostéroïdes seuls, la dose recommandée de mitoxantrone est de 12 à 14 mg/m² administrée en perfusion intraveineuse courte tous les 21 jours, en association avec de faibles doses de corticostéroïdes par voie orale.
Les patients cancéreux ayant reçu des doses cumulées de 140 mg/m², seules ou en association à d'autres agents chimiothérapeutiques, présentaient un risque cumulé d'insuffisance cardiaque congestive clinique de 2,6%. Pour cette raison, les patients doivent être surveillés afin de déceler tout signe de toxicité cardiaque et ils seront interrogés sur les symptômes d'insuffisance cardiaque avant l'instauration du traitement et pendant celui-ci.
Sclérose en plaques
Le traitement par mitoxantrone doit être administré sous la supervision d'un médecin expérimenté dans l'utilisation d'agents chimiothérapeutiques cytotoxiques dans le traitement de la sclérose en plaques.
Ce traitement ne doit être utilisé qu'après évaluation des risques et des bénéfices, en particulier les risques hématologiques et cardiaques (voir rubrique 4.4).
Le traitement ne doit pas être instauré chez des patients qui ont déjà été traités par mitoxantrone.
La dose recommandée de mitoxantrone est généralement de 12 mg/m² de surface corporelle, administrée en perfusion intraveineuse de courte durée (environ 5 à 15 minutes) pouvant être répétée tous les 1 à 3 mois. La dose cumulée maximale pendant toute la vie du patient, ne doit pas dépasser 72 mg/m² (voir rubrique 5.1).
Si la mitoxantrone est administrée de manière répétée, les ajustements posologiques doivent être guidés par l'importance et la durée de la myélosuppression.
Numération sanguine différentielle dans les 21 jours qui suivent la perfusion de mitoxantrone
Signes et symptômes d'une infection et numération sanguine différentielle de grade 3 selon l'OMS : dose suivante, 10 mg/m²
Signes et symptômes d'une infection et numération sanguine différentielle de grade 4 selon l'OMS : dose suivante, 8 mg/m²
Numération sanguine différentielle 7 jours avant la perfusion de mitoxantrone
Signes et symptômes d'une infection et numération sanguine différentielle de grade 1 selon l'OMS : dose suivante, 9 mg/m²
Signes et symptômes d'une infection et numération sanguine différentielle de grade 2 selon l'OMS : dose suivante, 6 mg/m²
Signes et symptômes d'une infection et numération sanguine différentielle de grade 3 à 4 selon l'OMS : arrêter le traitement
En cas de toxicité non hématologique de grade 2 à 3 selon l'OMS, la dose suivante doit être ajustée à 10 mg/m² ; en cas de toxicité hématologique de grade 4, le traitement doit être arrêté.
Populations particulières
Patients âgés
En règle générale, pour un patient âgé, le choix de dose initiale se portera sur les doses les plus faibles et tiendra compte de la fréquence accrue de la diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque ainsi que des maladies concomitantes ou du traitement par d'autres médicaments.
Insuffisance rénale
La sécurité de la mitoxantrone chez les patients insuffisants rénaux n'est pas établie. La mitoxantrone doit être utilisée avec prudence.
Insuffisance hépatique
La sécurité de la mitoxantrone chez les patients insuffisants hépatique n'est pas établie. Pour les patients souffrant d'insuffisance hépatique, un ajustement de la dose peut être nécessaire étant donné que la clairance de la mitoxantrone est réduite par l'insuffisance hépatique. Les données sont insuffisantes pour permettre de formuler des recommandations en matière d'ajustement de la dose. Les analyses de laboratoire ne permettent pas de prévoir la clairance de la substance active et des ajustements de la dose (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies. Il n'existe pas d'utilisation justifiée de la mitoxantrone dans la population pédiatrique.
Mode d’administration
La solution à diluer de ELSEP doit être administré uniquement par perfusion intraveineuse.
La solution à diluer de ELSEP doit être injecté lentement dans une perfusion intraveineuse continue de solution saline isotonique ou une solution de glucose à 5% sur une période d'au minimum 3 à 5 minutes. La tubulure doit être insérée de préférence dans une grosse veine. Il convient d'éviter, si possible, les veines au-dessus des articulations ou dans les membres dont le drainage veineux ou lymphatique est compromis.
La solution à diluer de ELSEP peut également être administré en perfusion courte (15 à 30 minutes) diluée dans 50 à 100 ml de solution saline isotonique ou une solution de glucose à 5%.
La solution à diluer de ELSEP ne doit pas être administré par voie sous-cutanée, intramusculaire ou intra-artérielle. Des lésions tissulaires locales sévères peuvent se produire si une extravasation se produit pendant l'administration. Le médicament ne doit pas non plus être administré par injection intrathécale.
Si des signes ou symptômes d'extravasation sont apparus, notamment une brûlure, une douleur, un prurit, un érythème, un gonflement, une coloration bleue anormale ou une ulcération, l'administration doit être immédiatement interrompue (voir rubrique 4.4).
La mitoxantrone est contre-indiquée chez les femmes qui allaitent (voir rubriques 4.4 et 4.6).
La mitoxantrone ne doit pas être utilisée pour le traitement de la sclérose en plaques chez la femme enceinte (voir rubrique 4.6).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament
La mitoxantrone doit être administrée lentement en perfusion intraveineuse continue. La mitoxantrone ne doit pas être administrée par voie sous-cutanée, intramusculaire ou intra-artérielle. Des cas de neuropathie locale/régionale, dont certains étaient irréversibles, ont été rapportés après une administration intra-artérielle. Des lésions tissulaires locales sévères peuvent se produire si une extravasation se produit pendant l'administration. À ce jour, seuls des cas isolés de réactions locales sévères (nécroses) ont été décrits suite à une extravasation. La mitoxantrone ne doit pas être administrée par injection intrathécale. Une administration intrathécale peut provoquer des lésions sévères avec séquelles permanentes. Des cas de neuropathie et de neurotoxicité, tant centrale que périphérique, ont été rapportés après une injection intrathécale.
Il s'agissait notamment de crises convulsives ayant induit un coma et de graves séquelles neurologiques, ainsi que d'une paralysie intestinale et d'un dysfonctionnement de la vessie.
Fonction cardiaque
Une toxicité myocardique, dont la forme la plus sévère est l'insuffisance cardiaque congestive (ICC) potentiellement irréversible et fatale, peut se produire pendant le traitement par mitoxantrone, voire des mois ou des années après la fin du traitement. Ce risque augmente en fonction de la dose cumulée. Les patients cancéreux ayant reçu des doses cumulées de 140 mg/m2, seules ou en association à d'autres agents chimiothérapeutiques, présentaient un risque cumulé d'insuffisance cardiaque congestive clinique de 2,6%. Dans des études oncologiques comparatives, le taux de probabilité cumulée global de réduction modérée ou sévère de la FEVG à cette dose était de 13%.
Une maladie cardiovasculaire active ou latente, une radiothérapie antérieure ou concomitante dans la zone médiastinale/péricardique, un traitement antérieur par d'autres anthracyclines ou anthracènediones ou l'utilisation concomitante d’autres médicaments cardiotoxiques peuvent augmenter le risque de toxicité cardiaque. Chez les patients cancéreux, l'évaluation de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par échocardiographie ou scanner MUGA (multiple-gated acquisition) est recommandée avant l'administration de la première dose de mitoxantrone. La fonction cardiaque des patients cancéreux doit être attentivement surveillée pendant le traitement. L'évaluation de la FEVG est recommandée à intervalles réguliers et/ou si des signes ou des symptômes d'insuffisance cardiaque congestive apparaissent. Une cardiotoxicité peut se manifester à tout moment au cours d'un traitement par mitoxantrone, et le risque augmente en fonction de la dose cumulée. Une toxicité cardiaque par mitoxantrone peut apparaître à de faibles doses cumulées, que des facteurs de risque cardiaques soient présents ou non.
Puisque le risque cardiaque existe chez les patients traités antérieurement par daunorubicine ou doxorubicine, le rapport risque‑bénéfice d'un traitement par mitoxantrone doit être déterminé chez ces patients avant de débuter le traitement.
Une insuffisance cardiaque congestive aiguë peut occasionnellement se produire chez les patients traités par mitoxantrone pour une leucémie myéloïde aiguë.
Cette possibilité a été également rapportée chez des patients atteints de SEP et traités par mitoxantrone. Des modifications de la fonction cardiaque peuvent se manifester chez des patients atteints de sclérose en plaques et traités par mitoxantrone. Chez les patients souffrant de sclérose en plaques, l'évaluation de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par échographie ou scanner MUGA (multiple-gated acquisition) est recommandée avant l'administration de la première dose de mixantrone et avant chaque dose, de même que chaque année jusqu'à 5 ans après la fin du traitement. Une cardiotoxicité peut se manifester à tout moment au cours d'un traitement par mitoxantrone, et le risque augmente en fonction de la dose cumulée. Une toxicité cardiaque par mitoxantrone peut apparaître à de faibles doses cumulées, que des facteurs de risque cardiaques soient présents ou non. En règle générale, les patients atteints de sclérose en plaques ne devront pas recevoir, pendant toute leur vie, une dose cumulée supérieure à 72 mg/m2. Généralement, la mitoxantrone ne doit pas être administrée à des patients souffrant de sclérose en plaques qui présentent également soit une FEVG < 50%, soit une réduction cliniquement significative de la FEVG.
Dépression médullaire
Le traitement par mitoxantrone doit s'accompagner d'une surveillance étroite et fréquente des paramètres de laboratoire hématologiques et chimiques ainsi qu'une observation fréquente du patient. Une numération sanguine complète incluant les plaquettes doit être obtenue avant la première administration de mitoxantrone, 10 jours après l'administration et avant chaque perfusion ultérieure, de même qu'en cas de signes et de symptômes d'apparition d'une infection. Les patients doivent être informés des risques, des symptômes et des signes d'une leucémie aiguë et de la nécessité de consulter un médecin si l'un de ces symptômes apparaît, même lorsque la période de cinq ans se sera écoulée.
La myélosuppression peut être plus sévère et plus longue chez les patients dont l'état général est mauvais, ou avant une chimiothérapie et/ou une radiothérapie.
Excepté pour le traitement de la leucémie myéloïde aiguë, un traitement par mitoxantrone ne doit pas être administré à des patients présentant un taux de neutrophiles initial inférieur à 1 500 cellules/mm3. Il est recommandé de contrôler fréquemment la numération sanguine périphérique chez tous les patients traités par mitoxantrone afin de déceler l'apparition d'une dépression médullaire, principalement une neutropénie, qui peut être sévère et entraîner une infection.
Lorsque la mitoxantrone est utilisée à de fortes doses (> 14 mg/m2/j x 3 jours), comme indiqué pour le traitement de la leucémie, elle provoque une dépression médullaire sévère.
Il convient de s’assurer tout particulièrement que la rémission hématologique soit complète avant d'entreprendre le traitement de consolidation (si ce traitement est utilisé) et de surveiller étroitement les patients pendant cette phase. Quelle que soit la dose à laquelle la mitoxantrone est administrée, elle peut provoquer une dépression médullaire.
Leucémie myéloïde aiguë et syndrome myéloblastique secondaires
Lorsqu'ils sont utilisés en monothérapie ou en particulier avec d'autres agents antinéoplasiques et/ou une radiothérapie, les inhibiteurs de la topoisomérase II, notamment la mitoxantrone, ont été associés à l'apparition d'une leucémie myéloïde aiguë ou d'un syndrome myélodysplasique. En raison du risque d'apparition de tumeurs malignes secondaires, le rapport risque‑bénéfice d'un traitement par mitoxantrone doit être déterminé chez ces patients avant de débuter le traitement.
Utilisation après d'autres traitements spécifiques de la SEP
La sécurité et l'efficacité de la mitoxantrone n'ont pas été étudiées après un traitement par natalizumab, fingolimod, alemtuzumab, fumarate de diméthyle ou teriflunomide.
Cancer du sein non métastatique
En l'absence de données d’efficacité suffisantes dans le traitement adjuvant du cancer du sein et compte-tenu du risque accru de leucémie, la mitoxantrone ne doit être utilisée que pour le cancer du sein métastatique.
Infections
Les patients traités par immunosuppresseurs tels que la mitoxantrone présentent une réponse immunologique réduite à l'infection. Les infections systémiques doivent être traitées pendant ou juste avant de débuter le traitement par mitoxantrone.
Vaccination
L'immunisation par un vaccin vivant (par ex., le vaccin contre la fièvre jaune) augmente le risque d'infection et d'autres effets indésirables tels que la vaccine nécrotique et la vaccine généralisée, chez les patients dont l'immunité est réduite, comme lors d'un traitement par mitoxantrone. Par conséquent, les vaccins vivants ne doivent pas être administrés pendant le traitement. Il est conseillé d'utiliser les vaccins à virus vivants avec prudence après l'arrêt d'une chimiothérapie et de ne procéder à une vaccination qu'après un délai de 3 mois après la dernière dose de chimiothérapie (voir rubrique 4.5).
Contraception chez les hommes et chez les femmes
La mitoxantrone est génotoxique et est considérée comme un agent tératogène potentiel pour l'homme. Par conséquent, il doit être conseillé aux hommes sous traitement de ne pas concevoir d'enfant et d'utiliser des mesures contraceptives pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après la fin de celui-ci. Les femmes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse négatif avant chaque administration de dose et utiliser une contraception efficace pendant le traitement ainsi que pendant au moins 4 mois après l'arrêt du traitement.
Allaitement
La mitoxantrone a été détectée dans le lait maternel pendant une période allant jusqu'à un mois après la dernière administration. Puisque la mitoxantrone peut provoquer de graves effets indésirables chez le nourrisson, l'allaitement est contre-indiqué (voir rubrique 4.3) et il doit être arrêté avant de démarrer le traitement.
Fertilité
Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque accru d'aménorrhée passagère ou persistante (voir rubrique 4.6).
Mutagénicité et carcinogénicité
La mitoxantrone s'est révélée mutagène dans les systèmes bactériens et mammifères, ainsi que in vivo chez le rat. La substance active était carcinogène dans les études sur les animaux aux doses inférieures aux doses cliniques proposées. C'est pourquoi la mitoxantrone est susceptible d'être carcinogène chez l'homme.
Syndrome de lyse tumorale
Des cas de syndrome de lyse tumorale ont été rapportés lors de l'utilisation de la mitoxantrone. Les taux d'acide urique, d'électrolytes et d'urée doivent être surveillés.
Coloration anormale de l'urine et des autres tissus
La mitoxantrone peut provoquer une coloration bleu-vert de l'urine pendant 24 heures après l'administration. Les patients doivent être avertis de cette possibilité pendant le traitement. Une coloration bleuâtre de la sclérotique, de la peau et des ongles est également possible.
Avertissements concernant les excipients (voir rubrique 6.1)
ELSEP contient du métabisulfite de sodium (E223). Des réactions d’hypersensibilité sévères et un bronchospasme peuvent rarement être provoqués.
Ce médicament contient du sodium. La teneur totale de sodium est de 0,14 mmol (3,21 mg) de sodium par ml de solution stérile à diluer. La concentration de sodium dans le flacon de 5 ml est inférieure à 1 mmol (17 mg de sodium), par conséquent il peut être considéré comme essentiellement « sans sodium ». ELSEP contient 33 mg de sodium dans le flacon de 10 ml, équivalent à 1,65 % de la dose quotidienne maximale de 2 g de sodium recommandée par l’OMS pour un adulte.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Lorsqu'ils sont utilisés avec d'autres agents antinéoplasiques et/ou une radiothérapie, les inhibiteurs de la topoisomérase II, notamment la mitoxantrone, ont été associés à l'apparition d'une leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou d'un syndrome myélodysplasique (SMD) (voir rubrique 4.8).
La mitoxantrone provoque une dépression médullaire comme prolongement de son activité pharmacologique. La myélosuppression peut être augmentée lorsque la mitoxantrone est utilisée en association avec une chimiothérapie par un autre agent myélosuppresseur comme pour le traitement du cancer du sein.
L'association de la mitoxantrone et d'autre immunosuppresseur peut augmenter le risque d'une dépression médullaire excessive et d'un syndrome lymphoprolifératif.
L'immunisation par des vaccins à virus vivants (par ex., le vaccin contre la fièvre jaune) augmente le risque d'infection et d'autres effets indésirables tels que la vaccine nécrotique et la vaccine généralisée, chez les patients dont l'immunité est réduite, comme lors d'un traitement par mitoxantrone. Par conséquent, les vaccins vivants ne doivent pas être administrés pendant le traitement. Il est conseillé d'utiliser les vaccins à virus vivants avec prudence après l'arrêt d'une chimiothérapie et de ne procéder à une vaccination qu'après un délai de 3 mois après la dernière dose de chimiothérapie (voir rubrique 4.4).
L'association d'antagonistes de la vitamine K et d'agents cytotoxiques peut entraîner une augmentation du risque de saignement. Chez les patients traités par anticoagulants oraux, le temps de prothrombine ou l'INR doit être étroitement surveillé lors de l'ajout et du retrait du traitement par mitoxantrone et il doit être réévalué plus fréquemment pendant un traitement concomitant. Des ajustements de la dose d'anticoagulants peuvent être nécessaires dans le but de maintenir le degré d'anticoagulation souhaité.
In vitro, la mitoxantrone s'est révélée être un substrat pour la protéine de transport BCRP. Les inhibiteurs du transporteur BCRP (par ex., eltrombopag, gefitinib) peuvent entraîner une biodisponibilité accrue. Dans une étude pharmacocinétique menée chez des enfants présentant une leucémie myéloïde aiguë de novo, un traitement concomitant par ciclosporine induit une réduction de 42% de la clairance de la mitoxantrone. Les inducteurs du transporteur BCRP sont susceptibles de réduire l'exposition à la mitoxantrone.
La mitoxantrone et ses métabolites sont excrétés dans la bile et l'urine, mais on ignore si les voies métaboliques ou d'élimination métabolique sont saturables, si elles peuvent être inhibées ou être induites, ou encore si la mitoxantrone et ses métabolites subissent un cycle entéro-hépatique (voir rubrique 5.2).
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Contraception chez les hommes et chez les femmes
La mitoxantrone est génotoxique et est considérée comme un agent tératogène potentiel pour l'homme. Il doit donc être conseillé aux hommes sous traitement de ne pas concevoir d'enfant et d'utiliser des mesures contraceptives pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après la fin de celui-ci. Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter de tomber enceintes ; elles doivent présenter un test de grossesse négatif avant chaque administration de dose et utiliser une contraception efficace pendant le traitement ainsi que pendant au moins 4 mois après l'arrêt du traitement.
Grossesse
Il existe des données très limitées sur l'utilisation de la mitoxantrone chez la femme enceinte. La mitoxantrone n'était pas tératogène dans les études chez l'animal aux doses inférieures à l'exposition chez l'homme, mais elle a provoqué des effets toxiques sur la reproduction (voir rubrique 5.3). La mitoxantrone est considérée comme un agent tératogène potentiel pour l'homme en raison de son mécanisme d'action et des effets sur le développement qui ont été démontrés par des agents similaires. Pour cette raison, l'utilisation de la mitoxantrone dans le traitement de la SEP est contre-indiquée chez la femme enceinte (voir rubrique 4.3). Utilisée pour d'autres indications, la mitoxantrone ne doit pas être administrée pendant la grossesse, en particulier au cours du premier trimestre de la grossesse. Dans chaque cas, le bénéfice du traitement doit être mis en balance par rapport au risque encouru par le fœtus. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente débute une grossesse pendant un traitement par mitoxantrone, il conviendra d'informer la patiente du risque potentiel pour le fœtus et de fournir un conseil génétique.
Allaitement
La mitoxantrone est excrétée dans le lait maternel et a été détectée dans le lait maternel pendant une période allant jusqu'à un mois après la dernière administration. Puisque la mitoxantrone peut provoquer de graves effets indésirables chez le nourrisson, l'allaitement est contre-indiqué (voir rubrique 4.3) et il doit être arrêté avant de démarrer le traitement.
Fertilité
Les femmes traitées par mitoxantrone présentent un risque accru d'aménorrhée passagère ou persistante, c'est pourquoi il est préférable d'envisager la conservation des gamètes avant le traitement. Pour les hommes, il n'existe pas de données disponibles, mais une atrophie tubulaire des testicules et un nombre réduit de spermatozoïdes ont été observés chez l'animal (voir rubrique 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus graves rapportés avec la mitoxantrone sont la toxicité myocardique et la myélosuppression. Les effets indésirables les plus fréquents associés à la mitoxantrone (observés chez plus de 1 patient sur 10) sont l'anémie, la leucopénie, la neutropénie, les infections, l'aménorrhée, l'alopécie, les nausées et les vomissements.
Tableau des effets indésirables
Le tableau ci-dessous reprend les données de sécurité issues des études cliniques et les déclarations spontanées dans les indications oncologiques et les études cliniques, les études de sécurité après la commercialisation et les déclarations spontanées de patients traités pour une sclérose en plaques. Les fréquences sont établies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à< 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
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Fréquence |
Oncologie |
Sclérose en plaques |
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Infections et infestations |
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Très fréquent |
Infection (y compris avec issue fatale) |
Infection (y compris avec issue fatale) Infection des voies urinaires Infection des voies respiratoires supérieures |
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Peu fréquent |
Infection des voies urinaires Infection des voies respiratoires supérieures Septicémie Infections opportunistes |
Pneumonie Septicémie Infections opportunistes |
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Rare |
Pneumonie |
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Néoplasmes bénins et malins (y compris kystes et polypes) |
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Peu fréquent |
Leucémie myéloïde aiguë, syndrome myélodysplasique, leucémie aiguë |
Leucémie myéloïde aiguë, syndrome myélodysplasique, leucémie aiguë |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
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Très fréquent |
Anémie Neutropénie Leucopénie |
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Fréquent |
Thrombocytopénie Granulocytopénie |
Anémie Leucopénie Granulocytopénie Numération anormale des globules blancs |
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Peu fréquent |
Myélosuppression Insuffisance médullaire Numération anormale des globules blancs |
Insuffisance médullaire Myélosuppression Thrombocytopénie Neutropénie |
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Affections du système immunitaire |
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Peu fréquent |
Anaphylaxie/réactions anaphylactoïdes (y compris choc) |
Anaphylaxie/réactions anaphylactoïdes (y compris choc) |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
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Fréquent |
Anorexie |
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Peu fréquent |
Variations du poids Syndrome de lyse tumorale* |
Anorexie Variations du poids |
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* la leucémie lymphoblastique aiguë des types T et B et le lymphome non hodgkidien (LNH) sont les plus fréquemment associés au syndrome de lyse tumorale |
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Affections du système nerveux |
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Fréquent |
Léthargie |
Maux de tête |
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Peu fréquent |
Anxiété Confusion Maux de tête Paresthésie |
Anxiété Confusion Paresthésie Léthargie |
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Affections oculaires |
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Peu fréquent |
Coloration anormale de la sclère |
Coloration anormale de la sclère |
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Affections cardiaques |
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Fréquent |
Insuffisance cardiaque congestive Infarctus du myocarde (y compris avec issue fatale) |
Arythmies Électrocardiogramme anormal Diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche |
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Peu fréquent |
Arythmies Bradycardie sinusale Électrocardiogramme anormal Diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche |
Insuffisance cardiaque congestive Cardiomyopathie Bradycardie sinusale Infarctus du myocarde (y compris avec issue fatale) |
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Rare |
Cardiomyopathie |
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Affections vasculaires |
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Peu fréquent |
Contusion Hémorragie Hypotension |
Contusion Hémorragie Hypotension |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
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Fréquent |
Dyspnée |
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Peu fréquent |
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Dyspnée |
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Affections gastro-intestinales |
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Très fréquent |
Nausées Vomissements |
Nausées |
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Fréquent |
Constipation Diarrhée Stomatite |
Constipation Diarrhée Stomatite Vomissements |
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Peu fréquent |
Douleurs abdominales Hémorragie gastro-intestinale Inflammation des muqueuses Pancréatite |
Douleurs abdominales Hémorragie gastro-intestinale Inflammation des muqueuses Pancréatite |
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Affections hépatobiliaires |
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Fréquent |
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Taux élevé d'aspartate aminotransférase |
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Peu fréquent |
Toxicité hépatique Taux élevé d'aspartate amino-transférase |
Toxicité hépatique |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
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Très fréquent |
Alopécie |
Alopécie |
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Peu fréquent |
Érythème Troubles de l'ongle Éruption cutanée Coloration anormale de la peau Nécrose des tissus (après extravasation) |
Troubles de l'ongle Éruption cutanée Coloration anormale de la peau Nécrose des tissus (après extravasation) |
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Affections du rein et des voies urinaires |
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Peu fréquent |
Taux élevé de créatinine sérique Taux élevé d'azote uréique du sang Néphropathie toxique Coloration anormale de l'urine |
Taux élevé de créatinine sérique Taux élevé d'azote uréique du sang Néphropathie toxique Coloration anormale de l'urine |
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Affections des organes de reproduction et du sein |
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Très fréquent |
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Aménorrhée* |
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Peu fréquent |
Aménorrhée |
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* L'aménorrhée peut être prolongée et concorder avec une ménopause précoce |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
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Fréquent |
Asthénie Fatigue Fièvre |
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Peu fréquent |
Œdème Extravasation* Dysgueusie |
Asthénie Fatigue Œdème Fièvre Extravasation* Mort subite** |
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* Une extravasation au site de perfusion a été rapportée ; elle est susceptible de provoquer un érythème, un gonflement, des douleurs, une brûlure et/ou une coloration bleue anormale de la peau. L'extravasation peut entraîner une nécrose des tissus et donc la nécessité d'un débridement de la plaie et d'une greffe de peau. Une phlébite a été également rapportée au site de perfusion. ** La relation causale avec l'administration de mitoxantrone est incertaine. |
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Description de certains effets indésirables
Une toxicité myocardique, dont la forme la plus sévère est l'insuffisance cardiaque congestive (ICC) potentiellement irréversible et fatale, peut se produire pendant le traitement par mitoxantrone, voire des mois ou des années après la fin du traitement. Ce risque augmente en fonction de la dose cumulée. Dans les études cliniques, les patients cancéreux ayant reçu des doses cumulées de 140 mg/m², seules ou en association à d'autres agents chimiothérapeutiques, présentaient un risque cumulé d'insuffisance cardiaque congestive clinique de 2,6%.
La myélosuppression est un effet indésirable dose-limitant de la mitoxantrone. La myélosuppression peut être plus prononcée et plus longue chez les patients qui ont reçu auparavant une chimiothérapie ou une radiothérapie.
Dans une étude clinique menée chez des patients souffrant d'une leucémie aiguë, une myélosuppression importante s'est produite chez tous les patients qui avaient reçu de la mitoxantrone. Parmi les 80 patients inclus, les valeurs médianes pour les plus faibles numérations de globules blancs et de plaquettes étaient de 400/μl (grade 4 selon l'OMS) et 9 500/μl (grade 4 selon l'OMS) respectivement. La toxicité hématologique est difficile à évaluer dans la leucémie aiguë, car les paramètres traditionnels de la myélosuppression, comme les taux de globules blancs et de plaquettes, se confondent par le remplacement de la moelle par des cellules leucémiques.
Patients atteints de sclérose en plaques
Toxicité hématologique
Une neutropénie peut se produire après chaque administration. Il s'agit en général d'une neutropénie transitoire dont le taux le plus faible de leucocytes est mesuré au jour 10 après la perfusion et revenu à la normale au jour 20 environ. Une thrombocytopénie réversible peut également être observée. Les paramètres hématologiques doivent être régulièrement contrôlés (voir rubrique 4.4).
Des cas de leucémie myéloïde aiguë (LMA) avec issue fatale ont été rapportés (voir rubrique 4.4).
Toxicité cardiaque
Des cas d'anomalies à l'ECG ont été rapportés. Des cas d'insuffisance cardiaque congestive avec fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50% ont également été rapportés (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Le traitement par mitoxantrone n'est pas recommandé dans la population pédiatrique. La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
Il n'existe pas d'antidote connu à la mitoxantrone. Des cas de surdosage accidentels ont été rapportés. Quatre patients ayant reçu 140 à 180 mg/m² par injection en bolus sont morts des suites d'une leucopénie sévère avec infection. Un soutien hématologique et un traitement antimicrobien peut être nécessaire pendant les périodes prolongées de myélosuppression sévère.
Bien que les patients insuffisants rénaux sévères n'aient pas été étudiés, la mitoxantrone est fortement liée aux tissus et il est peu probable que l'effet thérapeutique ou la toxicité soit atténué par une dialyse péritonéale ou une hémodialyse.
Une toxicité hématopoïétique, gastro-intestinale, hépatique ou rénale peut être observée en fonction de la posologie administrée et de la condition physique du patient. En cas de surdosage, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance attentive. Le traitement doit être symptomatique et de soutien.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Mécanisme d’action
La mitoxantrone, agent réactif de l'ADN qui s'intercale dans l'acide désoxyribonucléique (ADN) par des liaisons d'hydrogène, ce qui provoque des liaisons transversales et des cassures des brins. La mitoxantrone interfère également avec l'acide ribonucléique (ARN) et est un puissant inhibiteur de la topoisomérase II, une enzyme responsable du déroulement et de la réparation de l'ADN endommagé. Elle possède un effet cytotoxique tant sur les cultures de cellules humaines en prolifération et non en prolifération, ce qui suggère un manque de spécificité de la phase du cycle cellulaire et une activité contre les néoplasmes proliférant rapidement et les néoplasmes à croissance lente. La mitoxantrone bloque le cycle cellulaire dans la phase G2, ce qui induit une augmentation de l'ARN cellulaire et de la polyploïdie.
In vitro, la mitoxantrone a montré qu'elle inhibait les lymphocytes B, les lymphocytes T et la prolifération des macrophages et la détérioration de la présentation des antigènes, de même que la sécrétion de l'interféron gamma, du facteur de nécrose tumorale alpha et l'interleukine 2.
Effets pharmacodynamiques
La mitoxantrone, un dérivé de l'anthracènedione synthétique, est un agent antinéoplasique cytotoxique établi. On lui a attribué une efficacité thérapeutique dans de nombreux cancers. Son mode d'action présumé dans la SEP est la myélosuppression.
Efficacité et sécurité cliniques
Le traitement par 12 à 14 mg/m² de mitoxantrone s'est révélé efficace dans le traitement de nombreux cancers. Il est administré par cycles de 21 jours, pendant trois jours consécutifs, pour le traitement d'induction dans la LMC et, pendant le traitement de consolidation, pendant deux jours. La mitoxantrone est active lorsqu'elle est administrée en monothérapie ou en association à des agents anticancéreux ou des corticostéroïdes.
En association avec d'autres substances activescytostatiques, la mitoxantrone est efficace dans le traitement du cancer du sein métastatique, mais également chez les patients dont le traitement adjuvant à base d'anthracycline a échoué.
La mitoxantrone associée à des corticostéroïdes améliore le contrôle de la douleur, de même que la qualité de vie chez les patients qui souffrent d'un cancer de la prostate avancé résistant à la castration, sans aucune amélioration de la survie globale. La mitoxantrone associée à la cytarabine en traitement d'induction initial est au moins aussi efficace dans l'induction d'une rémission que les associations à base de daunorubicine chez les patients adultes souffrant d'une LMA non traitée auparavant. La mitoxantrone seule ou en association à d'autres produits cytostatiques montre une réponse objective chez les patients atteints de divers types de LNH. L'utilisation à long terme de la mitoxantrone est limitée par l'apparition d'une résistance du cancer qui, au final, peut entraîner la mort lorsqu'elle est utilisée en traitement de dernière ligne.
Le traitement par 12 mg/m² administrés tous les trois mois était supérieur à 5 mg/m² et au placebo dans une étude clinique portant sur la SEP fortement active. On a observé une diminution de l'aggravation des troubles neurologiques et de la fréquence des récidives cliniques. Dans plusieurs études sur la sclérose en plaques, la dose cumulée efficace était comprise entre 36 mg/m² et 120 mg/m². Les doses uniques étaient comprises entre 5 mg/m² à 12 mg/m² et les intervalles entre les doses s'étalaient de une fois par mois à une fois tous les 3 mois. De même, le délai pendant lequel la dose cumulée était administrée était compris entre 3 et 24 mois. Toutefois, la cardiotoxicité augmente en fonction des doses cumulées. Une dose cumulée de 72 mg/m² reste efficace et est associée à une cardiotoxicité moins importante que des doses cumulées plus élevées. Dès lors, les patients atteints de sclérose en plaques ne devront pas recevoir, pendant toute leur vie, une dose cumulée supérieure à 72 mg/m².
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Chez les patients, la pharmacocinétique de la mitoxantrone après administration d'une dose unique peut être caractérisée par un modèle à trois compartiments. Chez les patients ayant reçu 15 à 90 mg/m², on observe une relation linéaire entre la dose et l'aire sous la courbe de concentration (ASC). L'accumulation plasmatique de la substance active n'était pas apparente lorsque la mitoxantrone était administrée soit quotidiennement pendant cinq jours, soit en dose unique toutes les trois semaines.
Distribution
La distribution vers les tissus est importante : le volume de distribution à l'état d'équilibre dépasse 1 000 l/m². Les concentrations plasmatiques diminuent rapidement au cours des deux premières heures et lentement par la suite. Le taux de liaison de la mitoxantrone aux protéines plasmatiques est de 78%. La fraction liée est indépendante de la concentration et n'est pas influencée par la présence de phénytoïne, de doxorubicine, de méthotrexate, de prednisone, de prednisolone, d'héparine ou d'aspirine. La mitoxantrone ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique. La distribution dans les testicules est relativement faible.
Biotransformation et élimination
Les voies de métabolisation de la mitoxantrone n'ont pas été établies. La mitoxantrone est excrétée lentement dans l'urine et les fèces, soit sous une forme inchangée, soit sous la forme de métabolites inactifs. Dans les études réalisées chez l'homme, seuls 10% et 18% de la dose ont été récupérés dans l'urine et les fèces respectivement, soit sous la forme de substance active, soit sous la forme de métabolite, pendant les 5 jours qui ont suivi l'administration du médicament. Pour 65% du matériel récupéré dans l'urine, il s'agissait de substance active sous une forme inchangée. Les 35% restants étaient composés de dérivés de l'acide monocarboxylique et dicarboxylique et de leurs glycuroconjugués.
Plusieurs des valeurs de demi-vie rapportées pour la phase d'élimination se situent entre 10 et 40 heures, mais beaucoup d'autres auteurs ont rapporté des valeurs bien plus longues comprises entre 7 et 12 jours. Les différences dans les estimations peuvent être dues à la disponibilité des données tard après la dose, la pondération des données et la sensibilité de l'analyse.
Populations particulières
La clairance de la mitoxantrone peut être réduite par l'insuffisance hépatique.
Il ne semble pas y avoir de différences pertinentes entre la pharmacocinétique de la mitoxantrone chez les patients âgés et les jeunes adultes. On ignore quel est l'effet du sexe, de la race et de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de la mitoxantrone.
La pharmacocinétique de la mitoxantrone dans la population pédiatrique est inconnue.
5.3. Données de sécurité préclinique
La mitoxantrone était mutagène et clastogène dans tous les systèmes de test in vitro et chez les rats in vivo. Les effets carcinogènes ont été observés chez les rats et chez les souris mâles. Le traitement de rates gestantes pendant la période de l'organogenèse a été associé à un retard de croissance aux doses > 0,01 fois la dose recommandée chez l'homme. Le traitement de lapines gestantes pendant la période de l'organogenèse a été associé à incidence accrue des naissances prématurées aux doses > 0,01 fois la dose calculée en mg/m² qui est recommandée chez l'homme. Aucun effet tératogène n'a été observé au cours de ces études, mais les doses maximales testées se situaient bien en dessous de la dose recommandée chez l'homme (0,02 et 0,05 fois chez les rates et les lapines respectivement, dose calculée en mg/m²). Aucun effet n'a été observé sur le développement des chiots ou sur la fertilité au cours de l'étude portant sur deux générations de rats.
Métabisulfite de sodium (E223, maximum 0,1 mg/ml), chlorure de sodium, trihydrate d’acétate de sodium pour l’ajustement du pH, acide acétique (99%) pour l’ajustement du pH, eau pour préparations injectables (voir rubrique 4.4).
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments dans la même perfusion.
Le mélange dans une même solution de mitoxantrone et d'héparine peut être à l'origine d'un précipité et doit donc être proscrit.
3 ans.
Durée de péremption après première ouverture
La stabilité chimique et physique après la première ouverture a été démontrée durant 7 jours à 15°C - 25°C. D’un point de vue microbiologique, le produit peut être conservé au maximum pendant 7 jours à 15°C - 25°C après première ouverture. L’utilisateur est responsable pour les effets négatifs résultant de toute autre durée et condition de conservation.
Durée de péremption après constitution de la préparation prête à l’emploi
La stabilité chimique et physique de la préparation prête à l’emploi a été démontrée durant 72 heures à 23°C. D’un point de vue microbiologique, la préparation prête à l’emploi doit être utilisée immédiatement. L’utilisateur est responsable de la durée et des conditions de conservation si la préparation prête à l’emploi n’est pas utilisée immédiatement. Même si la préparation prête à l’emploi est constituée sous des conditions aseptiques contrôlées et validées par l’utilisateur, elle ne doit pas être conservée plus de 8 heures et au-dessus de 25°C.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Ne pas mettre au réfrigérateur ni au congélateur.
Pour les conditions de conservation après première ouverture ou dilution du médicament, voir la rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
1 flacon de 5 ml de solution stérile à diluer contient 11,64 mg de chlorhydrate de mitoxantrone (Ph. Eur.), ou 10 mg de mitoxantrone.
1 flacon de 10 ml de solution stérile à diluer contient 23,28 mg de chlorhydrate de mitoxantrone (Ph. Eur.), ou 20 mg de mitoxantrone.
1 flacon contenant 5 ml ou 10 ml de solution stérile à diluer
3 flacons contenant 5 ml ou 10 ml de solution stérile à diluer
Boîte hospitalière de 10 flacons contenant 5 ml ou 10 ml de solution stérile à diluer
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
40-44 RUE WASHINGTON
75008 PARIS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 564 344 1 1 : 5 ml en flacon (verre).
· 34009 564 345 8 9 : 10 ml en flacon (verre).
·
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
Médicament réservé à l’usage hospitalier.
Prescription réservée aux spécialistes en neurologie, oncologie ou hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie ou en maladies du sang.
Médicament nécessitant une surveillance particulière du traitement.
Dans le traitement de la sclérose en plaques : prescription nécessitant préalablement le recueil de l’accord de soins du patient.
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