ANSM - Mis à jour le : 19/07/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

DESMOPRESSINE EG 240 microgrammes, comprimé sublingual

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Desmopressine (sous forme d’acétate de desmopressine).................................... 240 microgrammes

Pour un comprimé sublingual.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé sublingual contient 62 mg de lactose (sous forme monohydratée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé sublingual

Comprimé blanc ou presque blanc, carré, biconvexe, comportant la mention « III » imprimée en creux sur une face, l’autre face étant lisse, mesurant 6 mm de longueur/largeur et 2 mm d’épaisseur.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

· Traitement du diabète insipide d’origine centrale.

· Traitement de l’énurésie nocturne primaire chez l’enfant à partir de 5 ans, ayant une capacité normale à concentrer l’urine.

· Traitement symptomatique de la nycturie chez l’adulte âgé de moins de 65 ans, lorsqu’elle est associée à une polyurie nocturne, c’est-à-dire une production d’urine nocturne dépassant la capacité vésicale fonctionnelle.

4.2. Posologie et mode d'administration  

La desmopressine entraîne une réabsorption de l’eau au niveau rénal avec, pour conséquence, une rétention hydrique. Par conséquent, pendant le traitement par desmopressine, il convient :

· de débuter le traitement à la posologie la plus faible recommandée ;

· d’augmenter progressivement et prudemment la posologie (sans dépasser la posologie maximale recommandée) ;

· de respecter la restriction hydrique ;

· de s’assurer que, chez l’enfant, l’administration se fait sous la surveillance d’un adulte.

Posologie

En général

En cas de signes de rétention hydrique ou d’hyponatrémie (céphalées, nausées/vomissements, prise de poids et, dans les cas sévères, convulsions et coma), le traitement doit être temporairement interrompu jusqu’à la récupération complète du patient.

Lors de la reprise du traitement, le strict respect de la restriction hydrique doit être maintenu et une surveillance des taux de natrémie doit être instaurée (voir rubrique 4.4). La dose peut devoir être ajustée.

Dans tous les cas, l’ajustement posologique doit être progressif en respectant un délai suffisant entre chaque palier posologique.

Si l’effet clinique souhaité n’est pas obtenu dans un délai de 4 semaines, avec un ajustement posologique hebdomadaire, le traitement doit être interrompu.

Diabète insipide d’origine centrale

Adultes et enfants : la posologie initiale appropriée est de 60 microgrammes 3 fois par jour par voie sublinguale. La posologie est ensuite ajustée en fonction de la réponse du patient. L’expérience clinique a montré que la posologie quotidienne variait entre 120 microgrammes et 720 microgrammes par voie sublinguale. Pour la majorité des patients, la posologie d’entretien est comprise entre 60 et 120 microgrammes 3 fois par jour par voie sublinguale.

Enurésie nocturne primaire

La posologie initiale appropriée est de 120 microgrammes par voie sublinguale le soir. La posologie peut ensuite être augmentée à 240 microgrammes par voie sublinguale si la posologie plus faible n’est pas suffisamment efficace. Une restriction hydrique doit être observée.

Ce médicament est destiné à une période de traitement allant jusqu’à 3 mois. La nécessité d’un traitement supplémentaire doit être examinée après interruption de l’administration pendant au moins une semaine.

Nycturie chez l’adulte

Pour déterminer la présence d’une polyurie nocturne, les patients souffrant de nycturie doivent noter l’heure et le volume de chaque miction dans un calendrier mictionnel pendant au moins 2 jours avant le début du traitement. Une production d’urine nocturne qui dépasse la capacité vésicale fonctionnelle ou qui dépasse le tiers de la production d’urine des 24 heures est considérée comme une polyurie nocturne.

La posologie initiale recommandée est de 60 microgrammes de desmopressine par voie sublinguale au coucher. Si cette posologie n’est pas suffisamment efficace, elle peut être augmentée à 120 microgrammes puis à 240 microgrammes par voie sublinguale en respectant un intervalle d’une semaine entre chaque augmentation posologique. Une restriction hydrique doit être observée. Les taux de natrémie doivent être mesurés avant le début du traitement puis 3 jours après. Il en est de même en cas d’augmentation de la posologie et à d’autres moments du traitement, lorsque le médecin traitant le juge nécessaire, voir rubrique 4.4.

Si l’effet clinique souhaité n’est pas obtenu dans un délai de 4 semaines, avec un ajustement posologique hebdomadaire, le traitement doit être interrompu.

Populations particulières

Patients âgés

Le traitement de la nycturie ne doit pas être instauré chez les patients âgés de > 65 ans (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

Aucune réduction posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère.

DESMOPRESSINE EG est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir section 5.2).

Population pédiatrique

Ce médicament est indiqué dans le traitement du diabète insipide d’origine centrale et de l’énurésie nocturne primaire chez l’enfant. Concernant le diabète insipide, les recommandations posologiques chez les patients pédiatriques sont les mêmes que chez les adultes. Ce médicament ne doit pas être utilisé dans le traitement de l’énurésie nocturne primaire chez les enfants âgés de moins de 5 ans.

Mode d’administration

DESMOPRESSINE EG doit être pris par voie sublinguale.

Ce médicament est placé sous la langue où il se dissout sans eau.

Dans le traitement de l’énurésie nocturne primaire et de la nycturie, les apports hydriques doivent être réduits au minimum entre 1 heure avant l’administration de la dose du soir et au moins 8 heures après l’administration (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la desmopressine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament.

· Polydipsie persistante ou psychogène (résultant d’une production d’urine dépassant 40 mL/kg/24 heures).

· Insuffisance cardiaque connue ou suspectée et autres affections nécessitant un traitement par diurétiques.

· Insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine inférieure à 50 mL/min).

· Hyponatrémie connue.

· Syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH).

· Patients âgés de moins de 5 ans, si le médicament est utilisé pour traiter une énurésie nocturne primaire.

· Patients âgés de plus de 65 ans, si le médicament est utilisé pour traiter une énurésie nocturne primaire ou une nycturie.

· Patients incapables de respecter la restriction hydrique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Avant l’instauration du traitement

Avant l’instauration d’un traitement par desmopressine dans les indications d’énurésie nocturne isolée chez l’enfant et de nycturie chez l’adulte, toute anomalie organique vésico-sphinctérienne doit être exclue.

La desmopressine doit être administrée avec prudence et sa posologie doit être réduite, si nécessaire, chez les sujets âgés et les patients présentant des troubles cardiovasculaires (insuffisance coronarienne, hypertension artérielle) ainsi que chez les patients à risque d’hypertension intracrânienne.

La desmopressine doit être administrée avec prudence et sa posologie doit être réduite, si nécessaire, chez les patients souffrant d’asthme, de mucoviscidose, d’épilepsie, de migraine ou d’affections caractérisées par des troubles de l’équilibre hydrique et/ou électrolytique.

A fortes doses, notamment dans le cas du diabète insipide, la desmopressine peut parfois entraîner une légère augmentation de la pression artérielle, qui disparaît avec la réduction de la posologie.

En cas d’insuffisance corticotrope ou thyroïdienne, celle-ci doit être corrigée avant le début du traitement par desmopressine et pendant toute sa durée afin d’éviter la survenue d’une intoxication par l’eau.

Chez les patients atteints de nycturie, un calendrier mictionnel évaluant la fréquence et le volume des mictions doit être tenu à jour afin de diagnostiquer une polyurie nocturne pendant au moins 2 jours avant le début du traitement.

Population pédiatrique

La prise en charge thérapeutique de l’énurésie nocturne de l’enfant commence, en règle générale, par des mesures hygiéno-diététiques et un système d’alarme d’énurésie nocturne. Il est important que les professionnels de santé envisagent ces mesures avant l’instauration de la desmopressine.

Chez les enfants atteints d’énurésie nocturne isolée, le patient doit, avant le début du traitement, enregistrer la fréquence des mictions et les heures de prise de boissons pendant 48 heures ainsi que le nombre de nuits mouillées pendant 7 jours.

Surveillance du traitement

Hyponatrémie/Intoxication par l’eau

Chez les patients souffrant d’urgenturie/d’incontinence par urgenturie, les causes organiques spécifiques de la fréquence mictionnelle accrue ou de la nycturie (par exemple, hyperplasie bénigne de la prostate, infections des voies urinaires, tumeurs ou calculs vésicaux, polydipsie ou diabète mal contrôlé) doivent être recherchées et traitées en premier lieu.

Dans le traitement de l’énurésie nocturne primaire et de la nycturie, les apports hydriques doivent être réduits au minimum entre 1 heure avant l’administration de la dose du soir et au moins 8 heures après l’administration (voir rubrique 4.2).

Une surveillance du poids du patient est recommandée dans les jours suivant l’instauration du traitement ou une augmentation de posologie. Une augmentation rapide et importante du poids peut être le signe d’une rétention hydrique excessive.

Sans réduction concomitante des apports hydriques, le traitement peut entraîner une rétention hydrique et/ou une hyponatrémie (céphalées, nausées/vomissements, prise de poids rapide et, dans les cas sévères, convulsions et coma). En cas de survenue de ces symptômes, dans les indications d’énurésie nocturne isolée chez l’enfant et de nycturie chez l’adulte, le traitement doit être interrompu et un ionogramme sanguin réalisé pour mesurer la natrémie. Si le traitement est repris, la restriction hydrique doit être plus stricte.

Tous les patients ou leurs aidants doivent recevoir des instructions précises concernant la restriction hydrique.

Les personnes âgées ainsi que les patients présentant un faible taux de natrémie et les patients présentant une diurèse diurne élevée (plus de 2,8 à 3 litres) présentent un risque accru d’hyponatrémie.

Afin d’éviter une hyponatrémie, des précautions particulières doivent être prises, avec une rétention hydrique et une surveillance fréquente des taux de natrémie, dans les situations suivantes :

· traitement concomitant par des médicaments connus pour induire des troubles de la sécrétion de l’ADH (SIADH), tels que les antidépresseurs tricycliques, les ISRS, la chlorpromazine et la carbamazépine ;

· traitement concomitant par des AINS.

De plus

Dans les indications d’énurésie nocturne isolée chez l’enfant et de nycturie chez l’adulte, le traitement par desmopressine doit être interrompu lors d’affections intercurrentes caractérisées par un déséquilibre hydrique et/ou électrolytique telles que : épisode infectieux, fièvre, gastroentérite.

Excipients à effet notoire

DESMOPRESSINE EG contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé sublingual, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Les substances connues pour induire un syndrome de sécrétion inappropriée d’ADH, par exemple, les antidépresseurs tricycliques, les ISRS, la chlorpromazine et la carbamazépine, ainsi que les antidiabétiques de la famille des sulfamides hypoglycémiants, notamment le chlorpropamide, peuvent entraîner un effet antidiurétique additif conduisant à un risque accru de rétention hydrique, voir rubrique 4.4.

Les AINS peuvent induire une rétention hydrique ou une hyponatrémie, voir rubrique 4.4.

Le traitement concomitant par diurétiques est contre-indiqué (voir rubrique 4.3)

Le traitement concomitant par lopéramide peut entraîner une multiplication par trois des concentrations plasmatiques de desmopressine, pouvant conduire à un risque accru de rétention hydrique et/ou d’hyponatrémie. D’autres médicaments ralentissant le transit intestinal peuvent avoir le même effet, mais aucune étude n’a été menée.

Le traitement concomitant par diméthicone peut entraîner une diminution de l’absorption de la desmopressine.

La desmopressine ne devrait pas interagir avec les médicaments qui modifient le métabolisme hépatique car la desmopressine ne présente pas de métabolisme hépatique important dans les études in vitro sur microsomes humains. Toutefois, aucune étude d’interaction in vivo formelle n’a été menée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Fertilité

Aucune étude de fertilité n’a été menée. L’analyse in vitro du modèle du cotylédon a montré qu’à une concentration thérapeutique correspondant à la dose recommandée, la desmopressine ne traverse pas la barrière placentaire.

Grossesse

Les données disponibles portant sur un nombre limité (n = 53) de femmes enceintes traitées pour un diabète insipide ainsi que les données portant sur un nombre limité (n = 54) de femmes enceintes atteintes d’une maladie de von Willebrand ne montrent aucun effet indésirable de la desmopressine sur la grossesse ou la santé du fœtus ou du nouveau-né. Aucune autre donnée épidémiologique pertinente n’est disponible.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, la mise-bas ou le développement postnatal.

Ce médicament doit être administré avec précaution pendant la grossesse.

Allaitement

Les résultats des analyses du lait de mères ayant reçu de fortes doses de desmopressine (300 μg par voie intranasale) montrent que la desmopressine passe dans le lait maternel mais que la quantité de desmopressine qui peut être transférée au bébé est faible, probablement inférieure aux quantités nécessaires pour influer sur la diurèse. L’accumulation éventuelle de desmopressine dans le lait maternel en cas d’administration répétée n’a pas été étudiée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

DESMOPRESSINE EG n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

L’effet indésirable le plus grave observé avec la desmopressine est l’hyponatrémie, voir ci-dessous « Description d’effets indésirables sélectionnés ».

Adultes

Les céphalées (12 %) étaient l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté. Les autres effets indésirables fréquents étaient l’hyponatrémie (6 %), les sensations vertigineuses (3 %), l’hypertension (2 %) et les troubles gastro-intestinaux (nausées [4 %], vomissements [1 %], douleurs abdominales [3 %], diarrhée [2 %] et constipation [1 %]). Un effet indésirable moins fréquent était une perturbation du rythme de sommeil/niveau de conscience se présentant sous forme, par exemple, d’insomnie (0,96 %), de somnolence (0,4 %) ou d’asthénie (0,06 %).

Aucun cas de réaction anaphylactique n’a été observé dans les essais cliniques mais des déclarations spontanées ont été enregistrées.

Population pédiatrique

Les céphalées (1 %) étaient l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté. Les effets indésirables moins fréquents étaient les troubles psychiatriques (labilité émotionnelle [0,1 %], agressivité [0,1 %], anxiété [0,05 %], sautes d’humeur [0,05 %], cauchemars [0,05 %]) habituellement réversibles à l’arrêt du traitement et les troubles gastro-intestinaux (douleurs abdominales [0,65 %], nausées [0,35 %], vomissements [0,2 %] et diarrhée [0,15 %]).

Aucun cas de réaction anaphylactique n’a été observé dans les essais cliniques mais des déclarations spontanées ont été enregistrées.

Nycturie

Les effets indésirables de la desmopressine ont été décrits chez des patients, incluant la population âgée de 65 ans et plus, traités pour nycturie au cours des essais cliniques. Au total, environ 35 % des patients ont présenté des effets indésirables pendant la phase d’ajustement posologique. La majorité des cas d’hyponatrémie cliniquement significative (natrémie < 130 mmol/L) est survenue chez des patients âgés de 65 ans ou plus (voir rubrique 4.3).

L’hyponatrémie est survenue soit peu de temps après l’instauration du traitement, soit lors d’une augmentation posologique. Les effets indésirables autres que l’hyponatrémie sont essentiellement mineurs. Pendant la période de traitement à long terme, 24 % des patients ont présenté des effets indésirables.

Tableau listant les effets indésirables

Adultes

La fréquence des effets indésirables rapportés dans les essais cliniques évaluant la desmopressine orale chez l’adulte dans le traitement de la nycturie (N = 1 557) associés aux déclarations post-commercialisation toutes indications confondues (incluant le diabète insipide d’origine centrale) chez l’adulte est présentée dans le tableau 1. Les effets indésirables post-commercialisation sont présentés dans la colonne « Fréquence indéterminée ».

Tableau 1 : Tableau listant les effets indésirables chez l’adulte

* L’hyponatrémie peut provoquer des céphalées, des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements, une prise de poids, des sensations vertigineuses, une confusion, un malaise, des vertiges et, dans les cas sévères, des convulsions et un coma

** Observée uniquement dans le diabète insipide d’origine centrale

Population pédiatrique

La fréquence des effets indésirables rapportés dans les essais cliniques évaluant la desmopressine orale chez l’enfant et l’adolescent dans le traitement de l’énurésie nocturne primaire (N = 1 923) est présentée dans le tableau 2. Les effets indésirables post-commercialisation sont présentés dans la colonne « Fréquence indéterminée ».

Tableau 2 : Tableau listant les effets indésirables dans la population pédiatrique

Classe de systèmes d’organes	Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)	Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)	Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)	Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Affections du système immunitaire				Réaction anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition				Hyponatrémie****
Affections psychiatriques		Labilité émotionnelle** Agressivité***	Symptômes d’anxiété Cauchemars**** Sautes d’humeur****	Comportement anormal Troubles émotionnels Dépression Hallucinations Insomnie
Affections du système nerveux central et périphérique	Céphalées*		Somnolence	Trouble déficitaire de l’attention Hyperactivité psychomotrice Convulsions*
Affections vasculaires			Hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales				Epistaxis
Affections gastro-intestinales		Douleurs abdominales* Nausées* Vomissements* Diarrhée
Affections de la peau et du tissu sous-cutané				Rash Dermatite allergique Sécrétion de sueur Urticaire
Affections du rein et des voies urinaires		Inconfort de la vessie et de l’urètre
Troubles généraux et anomalies au site d’administration		Œdème périphérique Fatigue	Irritation

* L’hyponatrémie peut provoquer des céphalées, des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et, dans les cas sévères, des convulsions et un coma

** Rapportée post-commercialisation, même fréquence chez l’enfant et l’adolescent (< 18 ans)

*** Rapportée post-commercialisation, presque exclusivement chez l’enfant et l’adolescent (< 18 ans)

**** Rapportés post-commercialisation, principalement chez l’enfant (< 12 ans)

Populations particulières

Les patients âgés et les patients avec un faible taux de natrémie peuvent présenter un risque accru de développer une hyponatrémie, voir rubriques 4.2 et 4.4.

Description d’effets indésirables sélectionnés

L’effet indésirable le plus grave observé avec la desmopressine est l’hyponatrémie, qui peut provoquer des céphalées, des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements, une prise de poids, des sensations vertigineuses, une confusion, un malaise et, dans les cas sévères, des convulsions et un coma. La cause d’une éventuelle hyponatrémie est l’effet antidiurétique souhaité. L’hyponatrémie est réversible et, chez l’enfant, elle survient souvent en cas de modifications des activités quotidiennes affectant les apports hydriques et/ou la sécrétion de sueur. La majorité des adultes traités pour nycturie, qui ont développé une hyponatrémie, présentait des taux de natrémie faibles après 3 jours de traitement ou après l’augmentation de la posologie.

Des précautions particulières doivent être prises à la fois chez l’enfant et chez l’adulte, voir rubrique 4.4.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

En cas de surdosage important avec un risque majeur d’intoxication par l’eau, des mesures spécifiques sont nécessaires, en milieu hospitalier, avec une surveillance clinique et biologique stricte.

Toxicité

Le surdosage de desmopressine entraîne un allongement de la durée d’action avec un risque accru de rétention hydrique et d’hyponatrémie.

Des doses mêmes normales, associées à des apports hydriques importants, peuvent provoquer une intoxication par l’eau. Des doses comprises entre 0,3 microgramme/kg par voie IV et 2,4 microgrammes/kg par voie intranasale, associées à des apports hydriques, ont entraîné une hyponatrémie et des convulsions chez des enfants et des adultes. Toutefois, l’administration de 40 microgrammes par voie intranasale à un enfant de 5 mois et de 80 microgrammes par voie intranasale à un enfant de 5 ans n’a entraîné aucun symptôme. L’administration de 4 microgrammes par voie parentérale à un nouveau-né a entraîné une oligurie et une prise de poids.

Symptômes

Un surdosage de desmopressine entraîne un risque accru de rétention hydrique avec des symptômes tels que des céphalées, des nausées, une hyponatrémie, une hypo-osmolalité, une oligurie, une dépression du SNC, des convulsions et un œdème pulmonaire. Voir également rubrique 4.8.

Traitement

Bien que le traitement de l’hyponatrémie doive être personnalisé, les recommandations générales suivantes peuvent être données :

· L’hyponatrémie est traitée par l’interruption du traitement par desmopressine et la restriction hydrique.

· Si le patient est symptomatique, une perfusion de chlorure de sodium isotonique ou hypertonique peut être administrée.

· Les rétentions hydriques sévères (convulsions et perte de conscience) sont traitées par le furosémide.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Hormones hypophysaires et hypothalamiques et analogues, vasopressine et analogues, code ATC : H01BA02.

DESMOPRESSINE EG contient de la desmopressine, un analogue structural de l’hormone antidiurétique naturelle, la vasopressine.

Elle en diffère par la suppression du groupe aminé de la cystéine et le remplacement de la L-arginine par la D-arginine. Cela entraîne un allongement significatif de la durée d’action et une absence totale d’effet vasopresseur aux doses cliniques actuelles.

Par rapport à l’hormone naturelle, la desmopressine se caractérise par une activité antidiurétique augmentée et prolongée, alors que son activité vasopressive est très réduite. La desmopressine se comporte comme un agoniste sélectif des récepteurs V2 de la vasopressine, situés principalement sur les cellules des tubes collecteurs du rein.

L’administration orale d’une dose de 0,1 à 0,2 mg de desmopressine en comprimé (correspondant à 60 microgrammes et 120 microgrammes de lyophilisat oral) provoque un effet antidiurétique qui dure environ 8 heures avec d’importantes variations interindividuelles.

Les études cliniques avec la desmopressine en comprimé dans le traitement de la nycturie ont montré les résultats suivants :

· Le nombre moyen d’épisodes de nycturie a diminué d’au moins 50 % chez 39 % des patients du groupe desmopressine versus 5 % dans le groupe placebo (p < 0,0001).

· Le nombre moyen d’épisodes de nycturie par nuit a diminué de 44 % dans le groupe desmopressine versus 15 % dans le groupe placebo (p < 0,0001).

· La durée médiane de la première période de sommeil non perturbé a augmenté de 64 % dans le groupe desmopressine versus 20 % dans le groupe placebo (p < 0,0001).

· La durée moyenne du premier épisode de sommeil non perturbé a augmenté de 2 heures dans le groupe desmopressine versus 31 minutes dans le groupe placebo (p < 0,0001).

En raison d’effets indésirables, 8 % des 448 patients sous desmopressine ont interrompu leur traitement pendant la phase d’ajustement posologique et 2 % des 295 patients pendant la période de double aveugle (0,63 % sous desmopressine et 1,45 % sous placebo).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

L’ingestion concomitante de nourriture n’a pas été étudiée avec la desmopressine en comprimé lyophilisé mais l’ingestion de nourriture avec la desmopressine en comprimé réduit de 40 % le taux et le degré d’absorption. La desmopressine présente une variabilité intra et interindividuelle modérée à élevée en termes de biodisponibilité. Les concentrations plasmatiques de desmopressine augmentent proportionnellement à la dose administrée et, après l’administration de doses de 200, 400 et 800 microgrammes, la C_max était respectivement de 14, 30 et 65 pg/mL. Le T_max était atteint après 0,5 à 2 heures.

La biodisponibilité absolue de la desmopressine par voie sublinguale est en moyenne de 0,25 % (0,21 à 0,31 %). Le tableau ci-dessous présente l’équivalence entre les comprimés et les lyophilisats oraux de desmopressine :

Acétate de desmopressine comprimé	Desmopressine base lyophilisat oral	Desmopressine base comprimé	Acétate de desmopressine lyophilisat oral
0,1 mg	60 µg	89 µg	Environ 67 µg*
0,2 mg	120 µg	178 µg	Environ 135 µg*
0,4 mg	240 µg	356 µg	Environ 270 µg*

* calculé à des fins comparatives

Distribution

La distribution de la desmopressine est décrite au mieux par un modèle de distribution à deux compartiments, avec un volume de distribution pendant la phase d’élimination compris entre 0,3 et 0,5 L/kg.

La desmopressine ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.

Métabolisme

Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains ont montré que la quantité de desmopressine métabolisée dans le foie n’était pas significative. Il est par conséquent peu probable que la desmopressine soit métabolisée dans le foie humain.

Elimination

La clairance totale de la desmopressine a été calculée à 7,6 L/h. La demi-vie terminale de la desmopressine est estimée à 2,8 heures. Chez les sujets sains, 52 % (44 % à 60 %) de la quantité de desmopressine administrée sont excrétés dans l’urine sous forme inchangée.

Linéarité/non-linéarité

Il n’existe pas d’indications de non-linéarité, pour aucun des paramètres pharmacocinétiques de la desmopressine.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de population de la desmopressine en comprimé a été étudiée chez des enfants souffrant d’énurésie nocturne primaire et aucune différence significative par rapport aux adultes n’a été détectée.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les études actuelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et des fonctions de reproduction n’ont pas révélé de risque particulier pour l’être humain.

Aucune étude de cancérogenèse n’a été menée avec la desmopressine car celle-ci est étroitement liée à l’hormone peptidique naturelle, la vasopressine.

L’analyse in vitro de modèles de cotylédon humain a montré l’absence de transfert placentaire de la desmopressine à des concentrations thérapeutiques correspondant aux doses recommandées.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Lactose monohydraté, amidon de maïs, acide citrique (E 330), croscarmellose sodique (E 468), stéarate de magnésium (E 470b).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

30 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pour les plaquettes

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité. Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

Pour les flacons en PEHD

A conserver dans l’emballage d’origine. Conserver le flacon soigneusement fermé, à l’abri de l’humidité. Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  

Etui en carton contenant des plaquettes standard en (OPA/Aluminium/PVC/PE-Aluminium) ou des plaquettes unitaires avec couche de dessiccant intégrée contenant chacune 10 comprimés.

Présentations :

10, 20, 30, 50, 60, 90 ou 100 comprimés sublinguaux (sous plaquettes)

10 × 1, 20 × 1, 30 × 1, 50 × 1, 60 × 1, 90 × 1, 100 × 1 (sous plaquettes unitaires prédécoupées)

Flacons en (PEHD) munis de bouchons en (PP) avec couche de dessiccant intégrée contenant 30 ou 100 comprimés sublinguaux.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9-15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY LES MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 302 769 2 1 : 30 comprimés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste II.

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