ANSM - Mis à jour le : 16/02/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

INORIAL 10 mg, comprimé orodispersible

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Bilastine................................................................................................................................ 10 mg

Pour un comprimé orodispersible

Excipient à effet notoire : chaque comprimé orodispersible contient 0,0015 mg d’éthanol

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé orodispersible.

Comprimés blanc, ronds, légèrement biconvexes (diamètre : 8 mm).

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement symptomatique de la rhino-conjonctivite allergique (saisonnière et perannuelle) et de l’urticaire chez l’enfant de 6 à 11 ans pesant au moins 20 kg.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Enfants de 6 à 11 ans pesants au moins 20 kg : 10 mg de bilastine par jour (soit 1 comprimé orodispersible par jour).

Le comprimé orodispersible doit être administré 1 heure avant ou deux heures après la prise de nourriture ou de jus de fruits (voir rubrique 4.5).

Enfants de moins de 6 ans et de moins de 20 kg : les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2, mais elles ne permettent pas d'établir les recommandations posologiques pour cette tranche d'âge. Par conséquent, la bilastine ne doit pas être utilisée chez les enfants de moins de 6 ans et de moins de 20 kg.

Adultes et adolescents (de plus de 12 ans) : utiliser de préférence les comprimés dosés à 20 mg.

Durée du traitement

L'utilisation d’INORIAL dans le traitement de la rhinite allergique doit être limitée à la période d'exposition aux allergènes.

En cas de rhinite allergique saisonnière, le traitement peut être arrêté lorsque les symptômes disparaissent puis repris au moment de leur réapparition.

En cas de rhinite allergique perannuelle, un traitement continu peut être proposé aux patients durant les périodes d’exposition aux allergènes.

En cas d’urticaire, la durée du traitement dépend de la nature, de la durée et de l’évolution des symptômes.

Populations spécifiques :

Insuffisants rénaux

L'efficacité et la tolérance de la bilastine n'ont pas été établies chez l'enfant insuffisant rénal.

Des études menées chez des patients adultes à risques (incluant des insuffisants rénaux) ont montré qu’il n'y avait pas de nécessité à ajuster la posologie chez l'adulte insuffisant rénal (voir rubrique 5.2).

Insuffisants hépatiques

L'efficacité et la tolérance de la bilastine n’ont pas été établies chez l’enfant insuffisant hépatique. Aucune donnée clinique n’est disponible chez les adultes et les enfants insuffisants hépatiques. Néanmoins, compte tenu de l'absence de métabolisation de la bilastine et de son élimination principalement sous forme inchangée par voie urinaire et dans les fèces, il n'est pas attendu d'augmentation significative de l'exposition systémique au-delà des marges de sécurité chez l'adulte insuffisant hépatique. Par conséquent, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie chez les adultes insuffisants hépatiques (voir rubrique 5.2).

Mode d’administration

Voie orale.

Le comprimé orodispersible doit être placé dans la bouche, où il se dissout rapidement au contact de la salive pour être avalé plus facilement.

Le comprimé peut également être dissous dans l’eau avant sa prise.

Ne pas utiliser un jus de pamplemousse, ou tout autre jus de fruits, pour dissoudre le médicament avant sa prise (voir rubrique 4.5).

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Population pédiatrique

L’efficacité et la tolérance de la bilastine n’ont pas été établies chez l’enfant de moins de 2 ans et l’expérience clinique est très limitée chez les enfants de 2 à 5 ans. Par conséquent, la bilastine ne doit pas être utilisée en dessous de 5 ans.

En cas d’insuffisance rénale modérée à sévère, l’administration concomitante de bilastine et d’inhibiteurs de la P-glycoprotéine (tels que le kétoconazole, l'érythromycine, la ciclosporine, le ritonavir, le diltiazem) peut augmenter les taux plasmatiques de bilastine et par conséquent, le risque d’effets indésirables de la bilastine. L’administration concomitante de bilastine et d’inhibiteurs de la P-glycoprotéine doit donc être évitée en cas d’insuffisance rénale modérée à sévère.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé orodispersible, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Ce médicament contient 0,0015 mg d’alcool (éthanol) dans chaque comprimé orodispersible ce qui est équivalent à 1 mg/100 g (0,001 % p/p). La quantité contenue dans un comprimé orodispersible de 150 mg équivaut à moins de 0,00004 ml de bière ou à 0,00002 ml de vin.

La faible quantité d’alcool contenue dans ce médicament n’est pas susceptible d’entraîner d’effet notable.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Les études d’interactions ont été réalisées uniquement chez l’adulte.

Interaction avec la nourriture

La prise de nourriture réduit significativement la biodisponibilité de la bilastine de 30% après administration d'un comprimé dosé à 20 mg et de 20% après administration d'un comprimé orodispersible dosé à 10 mg.

Interaction avec le jus de pamplemousse et autres jus de fruits

La consommation concomitante de jus de pamplemousse réduit la biodisponibilité de bilastine 20 mg de 30%. Cet effet peut également être observé avec d’autres jus de fruits. La diminution de la biodisponibilité de la bilastine peut varier en fonction des fabricants de jus de fruits et des fruits qui entrent dans leur composition. Le mécanisme de cette interaction est l’inhibition de l’OATP1A2, un transporteur au niveau de l'absorption, dont la bilastine est un substrat (voir rubrique 5.2). D’autres substrats ou inhibiteurs de l’OATP1A2, tels que le ritonavir ou la rifampicine, peuvent également entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de bilastine.

Interaction avec le kétoconazole ou l’érythromycine

L'administration concomitante de bilastine 20 mg une fois par jour avec du kétoconazole, 400 mg une fois par jour, ou de l’érythromycine, 500 mg trois fois par jour, a multiplié par 2 l’aire sous la courbe (ASC) et par 2 ou 3 la concentration plasmatique maximale (C_max) de la bilastine. Compte tenu du fait que la bilastine est un substrat de la P-glycoprotéine et qu'elle n'est pas métabolisée (voir rubrique 5.2), ces observations peuvent s'expliquer par l'interaction avec les transporteurs d'efflux intestinaux.

Ces interactions ne semblent pas avoir d'impact sur le profil de sécurité de la bilastine, du kétoconazole ou de l'érythromycine. D’autres substrats ou inhibiteurs de la glycoprotéine P, tels que la ciclosporine, peuvent également augmenter les taux plasmatiques de bilastine.

Interaction avec le diltiazem

L'administration concomitante de bilastine 20 mg trois fois par jour et de diltiazem 60 mg une fois par jour a entraîné une augmentation de 50 % de la concentration plasmatique maximale (Cmax) de la bilastine. Cette augmentation peut s’expliquer par l’interaction avec les transporteurs d’efflux intestinaux (voir rubrique 5.2), et ne semble avoir aucun effet sur le profil de sécurité de la bilastine.

Interaction avec l’alcool

Les performances psychomotrices mesurées après la prise concomitante d'alcool et de 20 mg de bilastine étaient comparables à celles observées après la prise d'alcool associée au placebo.

Interaction avec le lorazépam

L'administration concomitante de bilastine 20 mg une fois par jour et de lorazépam 3 mg une fois par jour pendant 8 jours n’a pas entrainé de potentialisation de l’effet dépresseur du lorazépam sur le système nerveux central.

Population pédiatrique

Aucune étude d’interaction avec la bilastine n’a été réalisée chez l’enfant. Compte tenu de l'absence de données cliniques chez l'enfant concernant le risque d’interaction de la bilastine avec d’autres médicaments, aliments ou jus de fruits, les résultats des études d'interactions réalisées chez l’adulte sont à prendre en considération lors de la prescription de bilastine chez l’enfant. Il n’y a pas de données cliniques chez les enfants permettant de déterminer l'impact des interactions modifiant l’ASC ou la Cmax sur la tolérance de la bilastine chez l'enfant.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n’existe pas ou peu de données sur l’utilisation de la bilastine chez la femme enceinte.

Les études menées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction, la mise bas, ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est recommandé de ne pas utiliser INORIAL au cours de la grossesse.

Allaitement

L’excrétion de la bilastine dans le lait maternel n’a pas été étudiée chez l’humain.

Les données de pharmacocinétique disponibles chez l’animal ont montré une excrétion de la bilastine dans le lait des femelles allaitantes (voir rubrique 5.3).

La décision de poursuivre/interrompre l’allaitement ou d’arrêter/éviter de prendre un traitement par INORIAL doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Les données cliniques existantes concernant les effets de la bilastine sur la fertilité sont très limitées. Une étude menée chez le rat n'a pas montré d'effets toxiques sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Une étude clinique menée chez des adultes a montré que l'administration de 20 mg de bilastine n'altérait pas l'aptitude à conduire des véhicules. Néanmoins, la réponse à ce médicament peut varier d'un individu à l'autre et il doit donc être conseillé à chaque patient d'évaluer sa propre réaction à la prise de bilastine avant de conduire ou d'utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de tolérance dans la population pédiatrique

Au cours des études cliniques menées dans le cadre du développement clinique du produit, la fréquence, la nature et l'intensité des effets indésirables observés chez les adolescents (12-17 ans) ont été comparables à celles observées chez l’adulte. Les informations recueillies dans cette population (adolescents) par la pharmacovigilance depuis la commercialisation du produit ont confirmé les données issues des essais cliniques.

Au cours d'un essai clinique contrôlé contre placebo étudiant l'administration de la bilastine 10 mg par jour en traitement de la rhinite ou de l'urticaire idiopathique, le pourcentage d’enfants (2-11 ans) chez qui ont été rapportés des évènements indésirables a été comparable à celui rapportés dans le groupe recevant le placebo (68,5 % versus 67,5 %).

Les effets indésirables liés au produit les plus fréquemment rapportés au cours des essais cliniques par les 291 enfants (2-11 ans) traités par bilastine comprimés orodispersibles (étude clinique de tolérance : n=260 enfants ; étude de pharmacocinétique : n= 31 enfants) ont été : céphalées, conjonctivite allergique, rhinite allergique et douleur abdominale. La fréquence de survenue de ces effets indésirables était comparable chez les 249 patients ayant reçu le placebo.

Liste des effets indésirables rapportés dans la population pédiatrique

Les effets indésirables pour lesquels une relation de causalité avec la bilastine était considéré comme au moins "possible" et qui ont été rapportés chez plus de 0,1 % des enfants (2-11 ans) traités dans les études réalisées dans le cadre du développement clinique du produit sont mentionnés ci-dessous.

Les fréquences de survenue sont définies comme suit :

· Très fréquent (≥ 1/10)

· Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

· Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)

· Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

· Très rare (< 1/10 000)

· Fréquence indéterminée (fréquence ne pouvant être estimée à partir des données disponibles)

Les effets indésirables rares, très rares et ceux dont la fréquence n'est pas connue n'ont pas été mentionnés dans le tableau ci-dessous.

^#260 enfants exposés lors de l'étude clinique de tolérance du produit, 31 enfants exposés lors de l’étude pharmacocinétique

Description de certains effets indésirables particuliers observés dans la population pédiatrique

Les effets indésirables suivants ont été observés chez les enfants traités par bilastine 10 mg ou ayant reçu le placebo : céphalée, douleur abdominale, conjonctivite allergique et rhinite allergique.

La fréquence rapportée a été de 2,1 % vs. 1,2 % pour les céphalées, de 1,0 % vs. 1,2 % pour les douleurs abdominales, de 1,4 % vs. 2,0 % pour les conjonctivites allergiques et de 1,0 % vs. 1,2 % pour les rhinites.

Résumé du profil de tolérance chez l’adulte et l’adolescent

L’incidence des évènements indésirables rapportés chez les adultes et les adolescents présentant une rhino-conjonctivite allergique ou une urticaire chronique idiopathique, traités par bilastine 20 mg lors des essais cliniques, a été comparable à celle observée chez les patients ayant reçu le placebo (12,7 % versus 12,8 %).

Les études de phase II et III réalisées dans le cadre du développement clinique du produit ont inclus 2525 adultes et adolescents ayant reçu différentes doses de bilastine, parmi lesquels 1 697 ont reçu une dose de 20 mg de bilastine. L’ensemble de ces études regroupe 1 362 patients ayant reçu le placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par bilastine 20 mg pour une rhino-conjonctivite allergique ou une urticaire chronique idiopathique ont été : céphalées, somnolence, vertiges et sensation de fatigue. La fréquence de ces effets indésirables a été comparable dans les deux groupes de traitement.

Liste des effets indésirables chez l’adulte et l’adolescent

Les effets indésirables considérés comme au moins "potentiellement liés" à la prise de bilastine et rapportés chez plus de 0,1 % des patients traités par bilastine 20 mg lors des essais cliniques (N = 1697 patients) sont listés dans le tableau ci-dessous.

Les fréquences sont définies comme suit :

· Très fréquent (≥ 1/10)

· Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

· Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)

· Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

· Très rare (< 1/10 000)

· Fréquence indéterminée (fréquence ne pouvant être estimée à partir des données disponibles)

Les effets indésirables rarement ou très rarement rapportés, ainsi que les effets indésirables dont la fréquence de survenue est indéterminée, n’ont pas été mentionnés dans le tableau ci-dessous.

Effets indésirables dont la fréquence est indéterminée (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles) : palpitations, tachycardie, réactions d'hypersensibilité (telles que anaphylaxie, angiœdème, dyspnée, éruption cutanée, œdème localisé/gonflement local et érythème) et vomissements ont été observées après la commercialisation.

Description des effets indésirables particuliers chez l’adulte et l’adolescent

Les effets indésirables suivants ont été observés chez les patients traités par bilastine 20 mg ou par placebo : somnolence, céphalées, vertiges et sensation de fatigue. La fréquence rapportée a été de 3,06 % vs. 2,86 % pour la somnolence, de 4,01 % vs. 3,38 % pour les céphalées, de 0,83 % vs. 0,59 % pour les vertiges et de 0,83 % vs. 1,32 % pour la sensation de fatigue.

Les informations recueillies par la pharmacovigilance depuis la commercialisation du produit ont confirmé le profil de tolérance observé dans le cadre des études de développement clinique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  

Il n’existe pas de données relatives au surdosage chez l’enfant.

Les informations relatives au surdosage en bilastine sont issues des essais cliniques réalisés chez l’adulte dans le cadre du développement clinique, et de la pharmacovigilance depuis la commercialisation du produit. Au cours des essais cliniques conduits chez 26 adultes volontaires sains recevant des doses de bilastine 10 à 11 fois supérieures à la dose thérapeutique (220 mg en dose unique ou 200 mg/jour pendant 7 jours), la fréquence des évènements indésirables était deux fois plus élevée chez les sujets recevant la bilastine que chez ceux recevant le placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient vertiges, céphalées et nausées. Il n'a pas été rapporté d'évènement indésirable grave ou d'allongement significatif de l'intervalle QTc. Les informations recueillies par la pharmacovigilance depuis la commercialisation sont en adéquation avec celles issues des essais cliniques.

L'effet de la bilastine administrée en doses multiples (100 mg x 4 jours) sur la repolarisation ventriculaire a été étudié dans une étude spécifique de l'intervalle QT/QTc. Au cours de cette étude conduite selon un plan de permutation (cross-over) chez 30 adultes volontaires sains, il n’a pas mis en évidence d'allongement significatif de l'intervalle QTc.

En cas de surdosage, une surveillance des fonctions vitales et un traitement symptomatique sont recommandés.

Il n'existe aucun antidote de la bilastine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : antihistaminiques pour usage systémique, autres antihistaminiques pour usage systémique, code ATC : R06AX29.

Mécanisme d’action

La bilastine est un antihistaminique non sédatif, d’action prolongée exerçant un effet antagoniste sélectif sur les récepteurs H1 périphériques. La bilastine est dénuée d'affinité pour les récepteurs muscariniques.

La bilastine, administrée en dose unique, inhibe les réactions érythémato-papuleuses induites par l'histamine pendant 24 heures.

Efficacité clinique

L’efficacité de la bilastine a été étudiée chez l’adulte et l’adolescent. En accord avec les lignes directrices actuellement en vigueur, la démonstration de l'efficacité de la bilastine chez l'enfant repose sur l'extrapolation faite à partir des données de pharmacocinétiques ayant mis en évidence des expositions systémiques superposables après administration d'une dose de 10 mg de bilastine chez l’enfant âgé de 6 à 11 ans pesant au moins 20 kg et après administration d'une dose de 20 mg de bilastine chez l'adulte (voir rubrique 5.2). Cette extrapolation apparait justifiée dans la mesure où la physiopathologie de la rhinite allergique et celle de l'urticaire sont les mêmes qu'elle soit l'âge.

Les études cliniques conduites chez l'adulte et l'adolescent présentant une rhino-conjonctivite allergique (saisonnière et perannuelle) ont mis en évidence une amélioration des symptômes tels que éternuements, rhinorrhée, démangeaisons nasales, congestion nasale, démangeaisons oculaires, larmoiement et rougeurs oculaires dans les groupes traités par la bilastine administrée pendant 14 à 28 jours à la dose de 20 mg 1 fois par jour. L'effet sur l'amélioration des symptômes était maintenu pendant 24 heures.

Dans deux études cliniques conduites chez des patients présentant une urticaire chronique idiopathique, une diminution de l'intensité des démangeaisons, du nombre et de la taille des papules, ainsi que de l'inconfort dû à l'urticaire, a été mise en évidence avec l'administration de bilastine à la dose de 20 mg 1 fois par jour pendant 28 jours. Une amélioration de la qualité du sommeil et de la qualité de vie des patients ont également été observées.

Il n'a pas été observé d'allongement cliniquement significatif de l'intervalle QTc, ni aucun autre effet cardiovasculaire, lors de l'administration de la bilastine à des doses allant jusqu'à 200 mg/jour (10 fois la dose thérapeutique préconisée chez l'adulte) pendant 7 jours chez 9 sujets, ou lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs de la P-gp, tels que le kétoconazole (chez 24 sujets) et l'érythromycine (chez 24 sujets). De plus, une étude spécifique de l'intervalle QT a été conduite chez 30 volontaires sains.

Dans les études cliniques contrôlées conduite avec la bilastine à la dose de 20 mg une fois par jour, le profil de sécurité de la bilastine sur le système nerveux central était similaire à celui observé avec le placebo et l'incidence de la somnolence n'était pas statistiquement différente par rapport au groupe placebo. Aux doses allant jusqu'à 40 mg/jour, il n'a pas été mis en évidence d'altérations des performances psychomotrices au cours des essais cliniques, ni d'effet sur l'aptitude à conduire des véhicules au cours des tests de conduites standards.

Au cours des essais cliniques de phase II et III, l’efficacité et la tolérance chez les patients plus âgés (≥ 65 ans) n'étaient pas différente de celles observées chez les patients plus jeunes.

Tolérance clinique

Lors d’un essai clinique contrôlé de 12 semaines chez des enfants âgés de 2 à 11 ans ayant inclus un total de 509 enfants dont 260 étaient traités par bilastine 10 mg par jour (58 âgés de 2 à moins de 6 ans, 105 âgés de 6 à moins de 9 ans et 97 âgés de 9 à moins de 12 ans) et 249 recevaient un placebo (58 âgés de 2 à moins de 6 ans, 95 âgés de 6 à moins de 9 ans et 96 âgés de 9 à moins de 12 ans), le profil de tolérance de la bilastine (n = 260) a été comparable à celui du placebo (n = 249). Les effets indésirables étaient observés chez 5,8% des patients traités par bilastine 10 mg et chez 8,0% de ceux du groupe placebo. Une légère diminution des scores de somnolence et de sédation mesurés sur le questionnaire pédiatrique d’évaluation du sommeil (Paediatric Sleep Questionnaire), a été observée dans le groupe traité par bilastine 10 mg et dans le groupe placebo sans différence statistiquement significative entre les deux groupes. Il n'a pas été observé de différence significative sur l’intervalle QTc entre les deux groupes. Les questionnaires de qualité de vie adaptés aux enfants présentant une rhino-conjonctivite allergique ou une urticaire chronique idiopathique ont montré une amélioration générale des scores sur 12 semaines sans différence statistiquement significative entre les deux groupes. La population totale de 509 enfants comportait 479 patients présentant une rhino-conjonctivite allergique et 30 patients présentant une urticaire chronique. Parmi ces enfants, 260 étaient traités par la bilastine (dont 252 (96,9%) pour rhino-conjonctivite allergique et 8 (3,1%) pour urticaire chronique), et 249 enfants ont reçu le placebo (dont 227 (91,2%) présentant une rhino-conjonctivite allergique et 22 (8,8%) une urticaire chronique).

Population pédiatrique

L’agence européenne du médicament a levé l’obligation de soumettre les résultats des études avec la bilastine dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique âgée de moins de 2 ans (voir rubrique 4.2 pour l’information sur l’utilisation pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après administration orale, la bilastine est rapidement absorbée avec un T_max à environ 1,3 heure. Il n'a pas été observé d'accumulation. La valeur moyenne de la biodisponibilité de la bilastine retrouvée après administration par voie orale est de 61 %.

Distribution

Les études in vitro et in vivo ont montré que la bilastine est un substrat de la glycoprotéine P (voir rubrique 4.5 « Interaction avec le kétoconazole ou l’érythromycine » et « interactions avec le diltiazem ») et de l'OATP (voir rubrique 4.5 Interaction avec le jus de pamplemousse).

A la dose thérapeutique, le taux de liaison de la bilastine aux protéines plasmatiques est de 84-90 %.

Biotransformation

Lors des études in vitro, la bilastine n'a pas induit ni inhibé l'activité des isoenzymes du CYP450.

Élimination

Après administration d'une dose unique de 20 mg de bilastine marquée au ¹⁴C chez des volontaires sains adultes lors d'une étude de bilan massique, environ 95 % de la dose a été retrouvé dans les urines (28,3 %) et les fèces (66,5 %) sous forme inchangée, confirmant que la bilastine n'est pas significativement métabolisée chez l'homme. La demi-vie d'élimination moyenne calculée chez le volontaire sain était de 14,5 heures.

Linéarité

La cinétique de la bilastine est linéaire entre l’intervalle des doses étudiées (5 à 220 mg), avec une faible variabilité interindividuelle.

Insuffisants rénaux

La bilastine a fait l'objet d'études chez les insuffisants rénaux adultes.

Dans une étude réalisée chez des patients insuffisants rénaux la valeur moyenne (± écart type) de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC_{0- ∞ )} est passée de 737,4 (± 260,8) ngxh/ml mesurée chez les patients sans insuffisance rénale ayant un débit de filtration glomérulaire normal (DFG) > 80 ml/min/1,73 m²) à 967,4 (± 140,2) ngxh/ml chez les patients avec une insuffisance rénale légère (DFG : 50-80 ml/min/1,73 m²), à 1 384,2 (± 263,23) ngxh/ml chez les patients avec une insuffisance rénale modérée (DFG : 30 - < 50 ml/min/1,73 m²) et à 1 708,5 (± 699,0) ngxh/ml chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (DFG : < 30 ml/min/1,73 m²).

La demi-vie moyenne (± écart type) de la bilastine était de 9,3 heures (± 2,8) chez les patients sans insuffisance rénale, 15,1 heures (± 7,7) chez les patients avec une insuffisance rénale légère, 10,5 heures (± 2,3) chez les patients avec une insuffisance rénale modérée et 18,4 heures (± 11,4) chez les patients avec une insuffisance rénale sévère. L'élimination urinaire de la bilastine était complète après 48-72 heures chez tous les patients. Ces modifications pharmacocinétiques ne sont a priori pas susceptibles d'avoir un effet cliniquement significatif sur la tolérance du traitement, au vu des taux plasmatiques de bilastine observés qui restent dans les limites des marges de sécurité de la bilastine.

Insuffisants hépatiques

Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez l’insuffisant hépatique. La bilastine n'est pas métabolisée chez l'homme. Les résultats de l’étude réalisée chez l'insuffisant rénal ayant montré que la bilastine est éliminée principalement par voie urinaire, il est attendu que son élimination par voie biliaire soit très faible. Par conséquent, les modifications de la fonction hépatique ne sont pas susceptibles d'avoir un retentissement cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la bilastine.

Population pédiatrique

Les données pharmacocinétiques pédiatriques sont issues d’une étude de pharmacocinétique de phase II ayant inclus 31 enfants âgés de 4 à 11 ans, présentant une rhino-conjonctivite allergique ou une urticaire chronique et ayant reçu une dose quotidienne de bilastine 10 mg (comprimé orodispersible). L'exposition systémique mesurée par l'aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques obtenues après administration d'une dose quotidienne de 10 mg était équivalente à celle observée chez l’adulte et l’adolescent après administration d'une dose quotidienne de 20 mg. La valeur moyenne de l’ASC étant de 1014 ngxhr/ml chez les enfants âgés de 6 à 11 ans. Ces valeurs étaient largement en dessous du seuil de sécurité déterminé sur la base des données de sécurité observées chez l'adulte à partir d'une dose quotidienne supérieure à 80 mg.

Ces résultats permettent de confirmer le choix de la dose quotidienne de bilastine de 10 mg par voie orale en tant que dose thérapeutique adaptée dans la population pédiatrique âgée de 6 à 11 ans pesant au moins 20 kg.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non-cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, et de cancérogénèse, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Au cours des études toxicologiques de la reproduction, les effets toxiques de la bilastine sur le fœtus (perte embryonnaire pré et post-implantation chez le rat, ossification incomplète des os crâniens, des sternèbres et des membres chez le lapin) n'ont été observés qu'aux doses materno-toxiques. Chez l'animal, l'exposition systémique obtenue à la dose sans effet toxique observable (NOAEL) était plus de 30 fois supérieure à l'exposition systémique observée chez l'homme aux doses thérapeutiques recommandées.

Dans une étude sur l’allaitement, la bilastine a été détectée dans le lait de rates allaitantes traitées par une dose orale unique (20 mg/kg). Les concentrations de la bilastine dans le lait correspondaient à environ la moitié de celles mesurées dans le plasma des rates allaitantes. L’extrapolation de ces données à l'homme n'est pas établie.

Dans une étude de fertilité chez le rat, la bilastine administrée par voie orale à des doses pouvant aller jusqu’à 1 000 mg/kg/jour n'a pas eu d'effet sur les organes de reproduction mâles et femelles. Les indices d’accouplement, de fertilité et de gestation n'ont pas été affectés.

Une étude de distribution menée chez le rat avec détermination des concentrations du médicament par autoradiographie n'a pas montré d'accumulation de la bilastine dans le système nerveux central.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Mannitol (E421)

Croscarmellose de sodium

Fumarate de stéaryle sodique

Sucralose (E955)

Arôme raisin rouge (composant majeur : gomme arabique, éthylbutyrate, triacétine, anthranilate de méthyle, éthanol, d-limonène, linalol)

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Les comprimés orodispersibles de bilastine 10 mg sont dispensés en plaquettes OPA/Al/PVC//Al.

Chaque plaquette contient des comprimés orodispersibles. Les plaquettes sont conditionnées dans des boîtes en carton.

Boîtes de 10, 20, 30 ou 50 comprimés orodispersibles.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

LABORATOIRES MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG

1, AVENUE DE LA GARE

1611 LUXEMBOURG

LUXEMBOURG

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 415 6 4 : 10 comprimés orodispersibles sous plaquettes OPA/Al/PVC//Al.

· 34009 301 415 7 1 : 20 comprimés orodispersibles sous plaquettes OPA/Al/PVC//Al.

· 34009 301 415 8 8 : 30 comprimés orodispersibles sous plaquettes OPA/Al/PVC//Al.

· 34009 301 415 9 5 : 50 comprimés orodispersibles sous plaquettes OPA/Al/PVC//Al.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste II

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