ANSM - Mis à jour le : 23/11/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ 100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Un comprimé contient 100 microgrammes de lévonorgestrel et 20 microgrammes d’éthinylestradiol.

Excipients à effet notoire :

Chaque comprimé contient 89,38 mg de lactose (sous forme anhydre), jusqu’à 4 mg de laque aluminique de rouge Allura C (E 129) et jusqu’à 4 mg de lécithine de soja.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé rose rond de diamètre 6 mm environ.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Contraception orale.

La décision de prescrire LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ doit être prise en tenant compte des facteurs de risque de la patiente, notamment ses facteurs de risque d’accident thromboembolique veineux (TEV), ainsi que du risque de TEV associé à LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ en comparaison aux autres CHC (Contraceptifs Hormonaux Combinés) (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Comment utiliser les comprimés de LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ

Les comprimés doivent être pris chaque jour à peu près au même moment de la journée dans l'ordre indiqué sur la plaquette thermoformée, si nécessaire avec un peu de liquide. Un comprimé doit être pris tous les jours pendant 21 jours consécutifs. Chaque nouvelle plaquette doit être débutée après 7 jours sans prise de comprimés, période pendant laquelle commence en général une hémorragie de privation. Les saignements commencent en général 2 à 3 jours après la dernière prise de comprimé et peuvent ne pas être terminés lorsque la plaquette suivante est entamée.

Mode d’administration

Comment commencer la prise de comprimés de LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ

Absence de traitement contraceptif hormonal le mois précédent

La prise de comprimé doit commencer le jour 1 du cycle naturel de la femme (c'est-à-dire le premier jour des menstruations).

Il est possible de débuter pendant les jours 2 à 5, mais dans ce cas, il est recommandé d’utiliser une méthode de contraception locale complémentaire pendant les 7 premiers jours du premier cycle.

Relais d'une méthode contraceptive hormonale combinée (contraceptif oral combiné (COC), anneau vaginal ou patch transdermique)

La femme doit commencer la prise de LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ de préférence le jour suivant la prise du dernier comprimé actif (dernier comprimé contenant les substances actives) du précédent COC, ou au plus tard le jour qui suit la période habituelle d'arrêt des comprimés, ou le jour suivant la prise du dernier comprimé placebo. En cas de relais d'un anneau vaginal ou d'un patch transdermique, la femme doit commencer la prise de LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ 100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé pelliculé de préférence le jour du retrait ou au plus tard le jour prévu pour la nouvelle pose.

Relais d'une contraception progestative (pilule progestative, progestatif injectable, implant) ou d'un système intra-utérin (SIU) contenant un progestatif

Le relais peut se faire à tout moment du cycle s'il s'agit d'une pilule progestative (le jour du retrait s'il s'agit d'un implant ou d'un SIU, ou le jour prévu pour l'injection suivante s'il s'agit d'une forme injectable). Dans tous les cas, il sera recommandé aux femmes d'utiliser une méthode de contraception locale complémentaire pendant les 7 premiers jours de prise des comprimés.

Après une interruption de grossesse au cours du premier trimestre

La prise des comprimés peut commencer immédiatement. Il n'est alors pas nécessaire d'utiliser de méthode de contraception complémentaire.

Après un accouchement ou une interruption de grossesse au cours du deuxième trimestre

Il est conseillé de commencer la contraception 21 à 28 jours après un accouchement ou une interruption de grossesse du deuxième trimestre. Si cette contraception est démarrée plus tardivement, il est recommandé d'utiliser une méthode de contraception locale complémentaire pendant les 7 premiers jours de prise des comprimés. Cependant, si des rapports sexuels ont déjà eu lieu, il convient de s'assurer de l'absence de grossesse avant le début de la prise de COC ou d’attendre les premières règles.

En cas d'allaitement, voir rubrique 4.6. Fertilité, Grossesse et Allaitement

Conduite à tenir en cas d'oubli d'un ou plusieurs comprimés

LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ contient des doses très faibles d’hormones. Par conséquent l'efficacité contraceptive est diminuée si un comprimé est oublié.

Un retard de prise de comprimé de moins de 12 heures ne modifie pas l'efficacité contraceptive. Il est conseillé de prendre immédiatement le comprimé oublié dès que l’oubli est constaté, et de poursuivre la prise des comprimés suivants à l'heure habituelle.

Si le retard de prise est supérieur à 12 heures, la protection contraceptive peut être diminuée. En cas d'oubli de comprimés, les deux règles suivantes doivent être connues car elles sont nécessaires pour choisir la conduite à tenir :

· l'arrêt de la prise de comprimés ne doit jamais dépasser 7 jours,

· sept jours de prise ininterrompue de comprimés sont nécessaires afin d'obtenir une inhibition correcte de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.

En conséquence, les conseils suivants pourront être donnés dans le cadre de la pratique quotidienne :

Semaine 1

Il est conseillé aux femmes de prendre le comprimé oublié immédiatement dès que cet oubli est constaté, même si cela implique la prise de deux comprimés au même moment. Les comprimés suivants devront être pris à l'heure habituelle.

Une contraception locale complémentaire, telle que l'usage de préservatifs, est cependant nécessaire pendant les 7 jours suivants. Si des rapports sexuels ont eu lieu au cours des 7 jours précédant l'oubli, il existe un risque de grossesse. Le risque de grossesse est d'autant plus élevé que le nombre de comprimés oubliés est important ou que la date d'oubli est proche du début de la plaquette.

Semaine 2

Il est conseillé aux femmes de prendre immédiatement le comprimé oublié dès que cet oubli est constaté, même si cela implique la prise de deux comprimés au même moment. Les comprimés suivants devront être pris à l'heure habituelle. Si les comprimés ont été pris correctement au cours des 7 jours précédant le premier comprimé oublié, aucune mesure contraceptive complémentaire n'est nécessaire. Cependant, si les comprimés n’ont pas été pris correctement ou en cas d'oubli de plusieurs comprimés, il est recommandé aux femmes de prendre des précautions complémentaires pendant 7 jours.

Semaine 3

Le risque de diminution de l'activité contraceptive est maximal en raison de la proximité de l'arrêt de 7 jours. Il est cependant possible d'empêcher la diminution de l'effet contraceptif en ajustant comme suit les modalités de prise des comprimés.

Si la femme a pris correctement tous les comprimés pendant les 7 jours précédant l'oubli d'un comprimé, aucune mesure contraceptive complémentaire n'est nécessaire si elle suit l'un des 2 schémas de prise décrits ci-dessous.

Si la femme n’a pas pris correctement tous les comprimés pendant les 7 jours précédant l'oubli d'un comprimé, il est recommandé de suivre le premier schéma de prise ci-dessous et d'utiliser une méthode contraceptive complémentaire pendant les 7 jours suivants.

1. Il est conseillé aux femmes de prendre immédiatement le comprimé oublié dès que cet oubli est constaté, même si cela implique la prise de deux comprimés au même moment. Les comprimés suivants devront être pris à l'heure habituelle. Il est recommandé aux femmes de commencer la plaquette suivante dès que la tablette en cours est terminée, c'est-à-dire qu'il ne doit pas y avoir d'interruption entre les plaquettes. Une hémorragie de privation est peu probable avant la fin de la seconde plaquette, mais des « spottings » (gouttes ou taches de sang) ou des métrorragies peuvent être observées pendant la durée de prise des comprimés.

2. Un arrêt de la prise des comprimés de la plaquette en cours peut être conseillé. Dans ce cas, un arrêt de 7 jours maximum, incluant le nombre de jours où des comprimés ont été oubliés, sera respecté avant de commencer la plaquette suivante.

Chez une femme ayant oublié de prendre plusieurs comprimés, l'absence d'hémorragie de privation entre les deux plaquettes devra faire rechercher une éventuelle grossesse.

Conduite à tenir en cas de troubles gastro-intestinaux

En cas de troubles gastro-intestinaux sévères (par exemple vomissements ou diarrhées), l'absorption d'un comprimé peut ne pas être complète et des mesures contraceptives complémentaires doivent donc être prises. Si des vomissements ou des diarrhées sévères se produisent dans les 3 à 4 heures suivant la prise d'un comprimé, la femme devra appliquer les conseils donnés en cas d’oubli des comprimés. Si la femme ne veut pas modifier le calendrier normal de prise des comprimés, le(s) comprimé(s) supplémentaire(s) devront être pris d'une autre plaquette.

Comment modifier le premier jour des règles ou retarder les règles ?

La survenue des règles peut être retardée en commençant une nouvelle plaquette de LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ 100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé pelliculé sans effectuer d’interruption entre les 2 plaquettes. Les règles peuvent être retardées aussi longtemps que souhaité mais au plus tard jusqu'à la fin de la seconde plaquette. Pendant cette période, des métrorragies ou des « spottings » peuvent se produire. LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ 100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé pelliculé peut ensuite être repris de manière habituelle après l'intervalle libre de 7 jours. Si la patiente veut décaler la survenue des règles à un autre jour de la semaine, il peut lui être conseillé de raccourcir la durée de l'intervalle libre du nombre de jours nécessaires. Comme pour un retard de règles, plus l'intervalle entre deux plaquettes est court, plus le risque d'absence d'hémorragie de privation et de survenue de métrorragies ou de « spottings » lors de la prise des comprimés de la plaquette suivante sera important.

Information supplémentaire sur les populations particulières

Population pédiatrique

LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ est indiqué uniquement après l’apparition des premières règles.

Personnes âgées

Non applicable. LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ n’est pas indiqué après la ménopause.

Insuffisance hépatique

LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ est contre-indiqué chez les femmes ayant une atteinte hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez le patient souffrant d’insuffisance rénale. Les données disponibles ne suggèrent pas de nécessité de changement de traitement pour cette population de patient.

Mode d’administration

Voie orale

4.3. Contre-indications  

Ne pas utiliser de contraception hormonale combinée (CHC) en présence d’une des affections suivantes. En cas de survenue de l'une de ces pathologies pour la première fois lors de la prise d'un CHC, interrompre immédiatement le traitement :

· présence ou risque d’accident thromboembolique veineux (TEV) :

o accident thromboembolique veineux – présence de TEV (patiente traitée par des anticoagulants) ou antécédents de TEV (par exemple thrombose veineuse profonde [TVP] ou embolie pulmonaire [EP]),

o prédisposition connue, héréditaire ou acquise, aux accidents thromboemboliques veineux, tels qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y compris une mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, un déficit en protéine C, un déficit en protéine S,

o intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée (voir rubrique 4.4),

o risque élevé d’accident thromboembolique veineux dû à la présence de multiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4).

· présence ou risque d’accident thromboembolique artériel (TEA) :

o accident thromboembolique artériel – présence ou antécédents d’accident thromboembolique artériel (par exemple infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes (par exemple angor),

o affection cérébrovasculaire – présence ou antécédents d’accident vasculaire cérébral (AVC) ou de prodromes (par exemple accident ischémique transitoire [AIT]),

o prédisposition connue, héréditaire ou acquise, aux accidents thromboemboliques artériels, tels qu’une hyperhomocystéinémie ou la présence d’anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulant lupique),

o antécédents de migraine avec signes neurologiques focaux,

o risque élevé d’accident thromboembolique artériel dû à la présence de multiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ou d’un facteur de risque majeur tel que :

§ diabète avec symptômes vasculaires,

§ hypertension artérielle sévère,

§ dyslipoprotéinémie sévère.

· pancréatite ou antécédent de pancréatite associée à une hypertriglycéridémie sévère,

· affection hépatique sévère ou antécédent d'affection hépatique sévère, en l'absence de normalisation des paramètres hépatiques,

· présence de tumeurs hépatiques ou antécédents de tumeurs hépatiques (bénigne ou maligne),

· tumeur maligne hormone-dépendante connue ou suspectée (exemple : organes génitaux ou seins),

· saignements vaginaux d'origine inconnue,

· aménorrhée d'origine inconnue,

· hypersensibilité à la substance active, au soja ou à l’arachide ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ est contre-indiqué en administration concomitante avec des médicaments contenant l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, le dasabuvir, le glécaprévir/pibrentasvir ou le sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde

Si l'un des symptômes ou facteurs de risque mentionnés ci-dessous est présent, la pertinence de l’utilisation de LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ devra être évaluée et discutée avec la patiente. En cas d'aggravation, ou de survenue pour la première fois de ces symptômes ou de ces facteurs de risque, il sera recommandé aux femmes de contacter leur médecin pour déterminer si l’utilisation de LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ doit être interrompue.

· Troubles circulatoires

Risque d’accident thromboembolique veineux (TEV) :

Le risque de TEV est augmenté chez les femmes qui utilisent un contraceptif hormonal combiné (CHC) en comparaison aux femmes qui n’en utilisent pas. La décision d’utiliser LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ 100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé pelliculé doit être prise uniquement après concertation avec la patiente afin de s’assurer qu’elle comprend le risque de TEV associé à LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ 100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé pelliculé, l’influence de ses propres facteurs de risque sur ce risque, et le fait que le risque de TEV est maximal pendant la première année d’utilisation. Certaines données indiquent également une augmentation du risque lors de la reprise d’un CHC après une interruption de 4 semaines ou plus.

Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes, environ 2 sur 10 000 développeront une TEV sur une période d’un an. Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plus élevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voir ci-dessous).

On estime que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant du lévonorgestrel environ 6¹ développeront une TEV sur une période d’un an.

Ce nombre de TEV par année est inférieur à celui attendu pendant la grossesse ou en période post-partum.

La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

¹ Point central de l’intervalle de 5-7 pour 10 000 années-femmes sur la base d’un risque relatif, pour les CHC contenant du lévonorgestrel par rapport à la non-utilisation d’un CHC, d’environ 2,3 à 3,6.

Nombre de cas de TEV pour 10 000 femmes sur une période d’un an

De façon extrêmement rare, des cas de thrombose d’autres vaisseaux sanguins ont été signalés chez des utilisatrices de CHC, par exemple les veines et artères hépatiques, mésentériques, rénales, cérébrales ou rétiniennes.

Facteurs de risque de TEV

Le risque de complications thromboemboliques veineuses chez les utilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteurs de risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir le tableau ci-dessous).

LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ 100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé pelliculé est contre-indiqué chez les femmes présentant de multiples facteurs de risque, ceux-ci les exposant à un risque élevé de thrombose veineuse (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEV

Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les varices et les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progression d’une thrombose veineuse.

L’augmentation du risque d’accident thromboembolique pendant la grossesse, et en particulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être prise en compte (pour des informations concernant « Grossesse et allaitement », voir rubrique 4.6).

Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquer qu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes de la thrombose veineuse profonde (TVP) peuvent inclure :

· gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’une veine de la jambe,

· douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentie qu’en position debout ou lors de la marche,

· sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée de la jambe affectée.

Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :

· apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’une accélération de la respiration,

· toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie,

· douleur thoracique aiguë,

· étourdissements ou sensations vertigineuses sévères,

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (par exemple « essoufflement », « toux ») ne sont pas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signes d’événements plus fréquents ou moins sévères (par exemple infections respiratoires).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure douleur soudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’une extrémité.

Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débuter sous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte de la vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presque immédiatement.

Risque d’accident thromboembolique artériel (TEA)

Des études épidémiologiques ont montré une association entre l’utilisation de CHC et l’augmentation du risque d’accident thromboembolique artériel (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (par exemple accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thromboemboliques artériels peuvent être fatals.

Facteurs de risque de TEA

Le risque de complications thromboemboliques artérielles ou d’accident cérébrovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence de facteurs de risque (voir le tableau). LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ 100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé pelliculé est contre-indiqué chez les femmes présentant un facteur de risque majeur ou de multiples facteurs de risque de TEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur pris individuellement, dans ce cas, le risque global doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEA

Symptômes de TEA

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquer qu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :

· apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage, d’un bras ou d’une jambe, principalement d’un côté du corps,

· apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensations vertigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination,

· apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou à comprendre,

· apparition soudaine de difficultés à voir d’un œil ou des deux yeux,

· céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue,

· perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accident ischémique transitoire (AIT).

Les symptômes de l’infarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :

· douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression ou d’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum,

· sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras, l’estomac,

· sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation,

· transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses,

· faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes,

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Un traitement anticoagulant pourra éventuellement être envisagé. En raison du potentiel tératogène d'un traitement anticoagulant à base de dérivés de la coumarine, une méthode contraceptive appropriée doit être adoptée.

· Cancers

Certaines études ont rapporté une augmentation du risque de cancer du col de l'utérus chez les utilisatrices à long terme de COC (> 5 ans). De nombreuses questions restent cependant en suspens quant au rôle potentiellement joué par certains facteurs comme le comportement sexuel ou d'autres agents comme le papillomavirus humain.

Une méta-analyse portant sur 54 études épidémiologiques a conclu qu'il existait une légère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) de cancer du sein chez les femmes sous contraception orale. Ce risque supplémentaire disparait graduellement au cours des 10 années qui suivent l'arrêt de l'utilisation de COC. Le cancer du sein étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombre plus élevé de cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices habituelles ou récentes de COC reste faible par rapport au risque global de cancer du sein. Ces études ne permettent pas d’établir une relation de causalité.

Cette augmentation du risque observé chez les utilisatrices de COC peut être due à un diagnostic plus précoce des cancers du sein, à l’effet de cette contraception, ou à l’association de ces deux facteurs. Les cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices qui ont toujours utilisé ce type de contraception tendent à être cliniquement moins évolués que les cancers chez les femmes n'ayant jamais utilisé ce type de contraception.

Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie, et dans de plus rares cas encore, des tumeurs malignes du foie ont été observées chez les utilisatrices de COC. Dans des cas isolés, ces tumeurs ont conduit à des hémorragies intra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital. En cas de survenue de douleurs de la partie supérieure de l'abdomen, d'augmentation du volume du foie ou de signes d'hémorragie intra-abdominale chez une femme sous COC, la possibilité d'une tumeur hépatique doit être évoquée lors du diagnostic différentiel.

· Autres pathologies

Les femmes ayant une hypertriglycéridémie ou des antécédents familiaux d’hypertriglycéridémie peuvent avoir un risque accru de pancréatite lorsqu'elles utilisent un COC.

Bien que de légères augmentations de la tension artérielle aient été observées chez beaucoup d'utilisatrices de COC, les augmentations de tension artérielle cliniquement significatives sont rares. Un arrêt immédiat de la prise de COC n’est justifié que dans ces cas rares. La relation entre l’utilisation des COC et l’hypertension n’a pas été établie. Dans le cas d’une d'hypertension pré-existante, d'une hypertension permanente ou d'une augmentation significative de la tension artérielle qui ne répondent pas de manière appropriée à un traitement antihypertenseur, la contraception orale devra être interrompue. Si nécessaire, cette contraception pourra éventuellement être reprise après normalisation de la tension artérielle par un traitement antihypertenseur.

La survenue ou l'aggravation des symptômes suivants ont été observées au cours de la grossesse ou chez des femmes prenant des contraceptifs oraux, bien que la responsabilité des COC n'ait pu être établie : ictère et/ou prurit dû à une cholestase, lithiase biliaire, porphyrie, lupus érythémateux systémique, syndrome hémolytique et urémique, chorée de Sydenham, pemphigoïde gravidique (herpes gestationis), hypoacousie par otosclérose, humeur dépressive.

Les œstrogènes exogènes peuvent déclencher ou aggraver les symptômes d’un angiœdème héréditaire ou acquis.

La survenue d'anomalies hépatiques aiguës ou chroniques peut nécessiter l'arrêt des COC jusqu'à normalisation des paramètres hépatiques. La récidive d'un ictère choléstatique et/ou d'un prurit liés à une cholestase survenue au cours d'une grossesse ou lors d’un traitement antérieur par hormones stéroïdiennes doit faire arrêter la prise de COC.

Les contraceptifs oraux peuvent avoir un effet sur la résistance périphérique à l'insuline et la tolérance au glucose ; il n'est cependant pas obligatoire de modifier le traitement chez les diabétiques utilisant une contraception orale faiblement dosée (contenant moins de 0,05 mg d'éthinylestradiol). Les femmes diabétiques doivent cependant être étroitement surveillées, en particulier au début de la prise de COC.

Des cas d'aggravations de dépression endogène, d'épilepsie, de maladie de Crohn et de rectocolite hémorragique ont été rapportés sous COC.

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bien connus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8). La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu de comportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes de contacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômes dépressifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

Un chloasma peut parfois apparaître, en particulier chez les femmes ayant des antécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant une prédisposition au chloasma doivent éviter de s'exposer au soleil ou aux rayons ultra-violets lorsqu'elles prennent des COC.

Examen clinique/consultation

Avant de commencer ou de reprendre une contraception avec LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ, les antécédents médicaux complets (y compris les antécédents familiaux) doivent être connus et une grossesse éventuelle doit être exclue. Il est nécessaire de mesurer la tension artérielle et d'effectuer un examen physique en tenant compte des contre-indications (voir rubrique 4.3) et des mises en garde (voir rubrique 4.4). Il est important d’attirer l’attention des patientes sur les informations relatives à la thrombose veineuse et artérielle, y compris le risque associé à LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ 100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé pelliculé comparé à celui associé aux autres CHC, les symptômes de la TEV et de la TEA, les facteurs de risque connus et la conduite à tenir en cas de suspicion de thrombose.

La femme doit également être informée de la nécessité de lire la notice du médicament et de suivre les conseils qui y sont donnés. La fréquence et la nature des examens pratiqués doivent tenir compte des recommandations médicales établies et seront adaptées à chaque patiente.

Les femmes qui prennent des contraceptifs oraux doivent savoir qu'ils ne protègent pas contre les infections par le VIH (SIDA) et les autres maladies sexuellement transmissibles.

Diminution de l'efficacité

L'efficacité d'un COC peut être diminuée en cas d'oubli de comprimés, de vomissement, de diarrhée ou de prise concomitante de certains traitements.

Diminution du contrôle du cycle

Avec tous les COC, des saignements irréguliers (« spottings » ou métrorragie) peuvent apparaitre, en particulier pendant les premiers mois d'utilisation. La recherche de la cause de ces saignements irréguliers doit être effectuée après une période d’adaptation d’environ 3 cycles.

Des saignements (« spottings » et / ou métrorragies) ont été rapportés pendant les 6 premiers mois d'utilisation, chez plus de 50 % des utilisatrices de l’association éthinylestradiol / lévonorgestrel.

Si les saignements irréguliers persistent ou apparaissent après une période de cycles réguliers, des causes non-hormonales doivent être recherchées et des examens diagnostiques appropriés (pouvant inclure un curetage) doivent être pratiqués afin d’exclure une tumeur maligne ou une grossesse.

Chez certaines femmes, les hémorragies de privation peuvent ne pas apparaitre pendant les 7 jours sans comprimé entre deux plaquettes. Si la COC a été prise conformément aux directives décrites dans la rubrique 4.2, il est peu probable que la femme soit enceinte. Cependant, si la COC n'a pas été prise selon ces directives, avant l’absence de la première hémorragie de privation ou si deux hémorragies de privation successives ne se produisent pas, une grossesse doit être exclue avant de poursuivre cette contraception.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Remarque : Le Résumé des caractéristiques du produit des médicaments associés doit être consulté afin d'identifier les interactions potentielles.

Effets d’autres médicaments sur LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ

Des interactions peuvent se produire avec des médicaments inducteurs des enzymes microsomales, pouvant entraîner une augmentation de la clairance des hormones sexuelles qui peut conduire à des métrorragies et/ou un échec de la contraception.

Conduite à tenir

L'induction enzymatique peut être observée dès quelques jours de traitement. Elle est généralement maximale après quelques semaines. Après l'arrêt du traitement, l’induction enzymatique peut perdurer pendant environ 4 semaines.

Traitement à court terme par des inducteurs enzymatiques

Les femmes traitées par des médicaments inducteurs enzymatiques doivent utiliser temporairement une méthode barrière ou une autre méthode de contraception en plus de la COC. La méthode barrière doit être utilisée pendant toute la durée du traitement concomitant et pendant 28 jours après son arrêt.

Si le traitement concomitant se prolonge au-delà du dernier comprimé de COC de la plaquette, la plaquette suivante de COC doit être commencée immédiatement après la précédente, sans respecter la période habituelle sans comprimé.

Traitement à long terme par des inducteurs enzymatiques

Chez les femmes ayant un traitement au long cours avec un médicament inducteur enzymatique, une autre méthode de contraception fiable, non hormonale, est recommandée.

Les interactions suivantes ont été reportées dans la littérature.

Substances diminuant l’absorption : les médicaments qui augmentent la motilité gastro-intestinale, par exemple le métoclopramide, peuvent réduire l’absorption des hormones.

Substances augmentant la clairance des COC (diminution de l’efficacité des COC par induction enzymatique), par exemple :

barbituriques, bosentan, carbamazépine, phénytoïne, primidone, rifampicine, les médicaments contre le VIH (ritonavir, névirapine et éfavirenz), et également potentiellement felbamate, griséofulvine, oxcarbazépine, topiramate et les produits à base de millepertuis (Hypericum perforatum).

Substances avec des effets variables sur la clairance des COC

Lorsqu’ils sont co-administrés avec des COC, de nombreux inhibiteurs de la protéase du VIH et des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, incluant des inhibiteurs du VHC peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques d’œstrogène ou de progestérone. L’effet net de ces changements peut être cliniquement significatif dans certains cas.

Par conséquent, l’information relative à la prescription de médicaments concomitants contre le VIH/VHC devra être consultée afin d’identifier une interaction potentielle et les recommandations associées. En cas de doute, une méthode de contraception barrière additionnelle doit être utilisée chez les femmes traitées par inhibiteurs de la protéase ou inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.

Substances diminuant la clairance des COC (inhibiteurs enzymatiques)

La pertinence clinique d’une interaction potentielle avec les inhibiteurs enzymatiques reste inconnue. L’administration concomitante d’un inhibiteur puissant du CYP 3A4 tels que les antifongiques azolés (par exemple itraconazole, voriconazole, fluconazole) et le vérapamil, les macrolides (par exemple clarithromycine, érythromycine), le diltiazem et le jus de pamplemousse peut augmenter les concentrations plasmatiques d’œstrogènes ou de progestatifs ou des deux.

Il a été montré que des doses de 60 à 120 mg/jour d’étoricoxib augmentaient la concentration plasmatique d’éthinylestradiol respectivement de 1,4 à 1,6 fois lorsqu’il était pris de façon concomitante avec un contraceptif hormonal combiné contenant 0,035 mg d’éthinylestradiol.

Effets de LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ 100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé pelliculé sur les autres médicaments

La troléandomycine (antibiotique macrolide) peut augmenter le risque de cholestase intra-hépatique en association avec les COC.

Les COC peuvent modifier le métabolisme de certaines autres substances actives. Une augmentation des concentrations plasmatiques de ciclosporine a été rapportée lors de l'administration concomitante de COC. De plus, les COC activent le métabolisme de la lamotrigine ce qui conduit à une diminution des concentrations plasmatiques de lamotrigine en dessous du seuil thérapeutique.

In vitro, l’éthinylestradiol est un inhibiteur réversible du CYP2C19, CYP1A1 et CYP1A2 ainsi qu’un inhibiteur de mécanisme du CYP3A4/5, CYP2C8 et CYP2J2. Dans les études cliniques, l’administration d’un contraceptif hormonal contenant de l’éthinylestradiol n’a pas conduit à une augmentation ou ni à une légère augmentation dans les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4 (par exemple le midazolam), tandis que les concentrations plasmatiques des substrats du CYP1A2 ont pu légèrement augmenter de manière hebdomadaire (par exemple la théophylline) ou de manière modérée (par exemple la mélatonine et la tizanidine).

Autres formes d’interactions

Interactions pharmacodynamiques

Au cours des essais cliniques chez des patients traités pour des infections au virus de l’hépatite C avec des médicaments contenant ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir, avec ou sans ribavirine, une augmentation des transaminases (ALAT) de plus de 5 fois la limite supérieure normale (LSN) est survenue de manière significativement plus fréquente chez les femmes prenant des médicaments à base d’éthinylestradiol comme les contraceptifs hormonaux combinés (CHC). En outre, également chez des patients traités avec glécaprévir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, des élévations des ALAT ont été observées chez les femmes prenant des médicaments à base d’éthinylestradiol comme les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) (voir rubrique 4.3).

Par conséquent, les utilisatrices de LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ doivent changer pour une méthode de contraception alternative (par exemple progestatif seul ou une méthode non hormonale) avant de commencer un traitement avec ces médicaments. LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ peut être commencé de nouveau 2 semaines après un arrêt complet avec ces médicaments.

Examens biologiques

L'utilisation d’hormones stéroïdiennes peut modifier les résultats de certains tests biologiques tels que les paramètres hépatiques, de la thyroïde, de la fonction surrénale et rénale, les taux plasmatiques des protéines (porteuses), comme par exemple la transcortine (corticosteroid binding globulin ou CBG) et les fractions lipidiques/lipo-protéiniques, les paramètres du métabolisme glucidique, de la coagulation sanguine et de la fibrinolyse. Les modifications restent généralement dans les limites biologiques normales.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ n’est pas indiqué pendant la grossesse.

En cas de découverte d’une grossesse pendant l’utilisation de LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ, son utilisation doit être immédiatement interrompue. Des études épidémiologiques approfondies n'ont pas permis de constater un risque plus élevé d’anomalies congénitales chez les enfants nés de femmes ayant utilisé des COC avant la grossesse, ni d'effet tératogène lorsqu’une une pilule contraceptive a été prise de façon non intentionnelle en début de grossesse.

L’augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise en compte lors de la reprise de LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Allaitement

La prise de COC peut modifier la lactation, en réduisant la quantité ou modifiant la composition du lait maternel. En conséquence, l'utilisation de COC n'est pas recommandée jusqu'au sevrage complet de l’enfant. De faibles quantités d’hormones contraceptives et/ou de leurs métabolites peuvent être excrétées dans le lait lors de l'utilisation de COC, ce qui peut avoir des conséquences chez l'enfant.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ a un effet nul ou négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le lévonorgestrel/éthinylestradiol sont des nausées, des douleurs abdominales, une augmentation du poids, des céphalées, une humeur dépressive, des troubles de l’humeur, des douleurs dans la poitrine, une sensibilité augmentée des seins. Ils apparaissent chez 1 % à 10 % des utilisatrices.

Les effets indésirables graves sont les accidents thromboemboliques artériels ou veineux.

Les effets indésirables suivants ont été observés pendant l'utilisation de lévonorgestrel/éthinylestradiol :

*Le terme MedDRA le plus approprié (version12.0) pour décrire certaines réactions indésirables est listé. Les synonymes ou les pathologies associées ne sont pas listés mais doivent être également pris en compte.

Description de certains effets indésirables particuliers

Une augmentation du risque d'événement thrombotique et thromboembolique artériel et veineux, incluant l’infarctus du myocarde, l’AVC, les accidents ischémiques transitoires, la thrombose veineuse et l’embolie pulmonaire, a été observée chez les femmes utilisant des CHC ; ceci est abordé plus en détails en rubrique 4.4.

Les effets indésirables ayant une fréquence très faible ou dont les symptômes se produisent de façon différée, qui sont considérés comme liés aux contraceptifs oraux combinés, sont énumérés ci-dessous (voir aussi les rubriques 4.3 et 4.4) :

Tumeurs :

· la fréquence de diagnostic de cancer du sein est légèrement augmentée chez les utilisatrices de COC. Le cancer du sein étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombre plus élevé de cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices de COC reste faible par rapport au risque global de cancer du sein. La relation de causalité avec l’utilisation de COC n’est pas connue,

· tumeurs hépatiques (bénigne ou maligne).

Autres affections :

· augmentation du risque de pancréatite chez les femmes ayant une hypertriglycéridémie,

· hypertension,

· survenue ou aggravation de pathologies dont l'association avec les contraceptifs oraux n'est pas certaine : ictère et/ou prurit lié à une cholestase, formation de calcul biliaire, porphyrie, lupus érythémateux systémique, syndrome hémolytique et urémique, chorée de Sydenham, pemphigoïde gravidique (herpes gestationis), perte d’audition liée à l’otospongiose,

· les œstrogènes exogènes peuvent déclencher ou aggraver les symptômes d’un angiœdème héréditaire ou acquis,

· troubles de la fonction hépatique,

· modification de la tolérance au glucose ou effet sur la résistance à l’insuline périphérique,

· maladie de Crohn, colite ulcérative,

· chloasma.

Interactions

Une interaction entre certains médicaments (inducteurs enzymatiques) et les contraceptifs oraux (voir rubrique 4.5) peut provoquer des métrorragies et/ou une inefficacité contraceptive.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Aucun cas d'effet indésirable grave n’a été rapporté lors d’un surdosage. Les symptômes pouvant être provoqués par un surdosage sont : nausées, vomissements et chez les jeunes filles, léger saignement vaginal. Les saignements de privation peuvent survenir chez les filles avant leur règle, si elles prennent accidentellement le médicament. Il n'existe pas d'antidote et le traitement est symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Progestérones et œstrogènes, en association à doses fixes.

Code ATC : G03AA07.

L'efficacité contraceptive de COC est basée sur l'interaction de plusieurs facteurs. Les facteurs les plus importants sont l'inhibition de l'ovulation et les modifications du mucus cervical.

Les études cliniques ont été réalisées sur 2498 femmes âgées de 18 à 40 ans. L'indice de Pearl global calculé dans ces études était de 0,69 (95 % intervalle de confiance 0,30-1,36), sur la base de 15 026 cycles de traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Ethinylestradiol

Absorption

L'éthinylestradiol administré oralement est absorbé rapidement et complètement. Le pic de concentration sérique, correspondant à environ 50 pg/mL, est atteint 1 à 2 heures après l'administration du comprimé de LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ. Pendant l'absorption et le premier passage hépatique, l'éthinylestradiol est fortement métabolisé. La biodisponibilité moyenne par voie orale est d'environ 45 % (variation inter-individuelle comprise entre 20 et 65 %).

Distribution

L'éthinylestradiol est fortement lié (environ 98 %) à l'albumine sérique, mais cette liaison n'est pas spécifique et elle induit une augmentation de la concentration sérique de SHBG. Le volume apparent de distribution de l'éthinylestradiol est de 2,8-8,6 l/kg.

Biotransformation

L'éthinylestradiol subit un effet de premier passage intestinal et hépatique important. L'éthinylestradiol et ces métabolites oxydatifs sont essentiellement conjugués avec des glucuronides et des sulfates. Le taux de clairance métabolique a été rapporté à environ 2,3–7 ml/min/kg. In vitro, l’éthinylestradiol est un inhibiteur réversible du CYP 2C19, du CYP 1A1 et du CYP 1A2 ainsi qu’un inhibiteur du CYP 3A4/5, CYP 2C8 et CYP 2J2 par compétition.

Elimination

Les concentrations sériques de l'éthinylestradiol diminuent en deux phases dont les demi-vies respectives sont de 1 heure et de 10 à 20 heures.

L'éthinylestradiol n'est pas excrété sous forme inchangée. Ses métabolites sont excrétés dans les urines et la bile avec un ratio de 4:6. La demi-vie est d'environ 1 jour.

Etat d'équilibre

La concentration sérique de l’éthinylestradiol double avec l’utilisation continue des comprimés de LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ. En raison de la demi-vie variable de la phase terminale de la clairance sérique et de l’administration quotidienne, l’état d’équilibre est atteint au bout d’une semaine environ.

Lévonorgestrel

Absorption

Après l'administration orale, le lévonorgestrel est rapidement et complètement absorbé. Le pic de concentration sérique, correspondant à environ 2,3 ng/mL, est atteint 1,3 à 2 heures après l'administration du comprimé de LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ. La biodisponibilité est presque de 100 %.

Distribution

Le lévonorgestrel est lié à l'albumine sérique et la protéine de liaison des hormones stéroïdes sexuelles (Sex-Hormone Binding Globulin-SHBG). Seul 1,1 % de la concentration sérique totale du médicament est présent sous forme de stéroïdes libres. Environ 65 % sont liés spécifiquement à la SHBG et environ 35 % sont liés non-spécifiquement à l'albumine. L'augmentation de la concentration en SHBG induite par l'éthinylestradiol modifie la distribution relative du lévonorgestrel dans les différentes fractions protéiques. Cette augmentation de la concentration de la protéine porteuse provoque une augmentation de la fraction liée aux SHBG et une diminution de la partie liée à l'albumine. Le volume apparent de distribution du lévonorgestrel est de 129 L après une administration unique.

Biotransformation

Le lévonorgestrel est complètement métabolisé. Les voies métaboliques les plus importantes sont la réduction du groupe Δ 4-3-oxo et des hydroxylations aux positions 2α, 1β and 16β, suivie d’une conjugaison. En outre, le CYP3A4 est impliqué dans le métabolisme oxydatif du lévonorgestel, toutefois les données in vitro suggèrent que cette voie métabolique est moins importante que la réduction et la conjugaison. Le taux de clairance métabolique du sérum est de 1,0 mL/min/kg.

Elimination

La diminution des taux de lévonorgestrel dans le sérum est bi-phasique. La phase terminale est caractérisée par une demi-vie d'environ 25 heures. Le lévonorgestrel n'est pas excrété sous forme inchangée. Ses métabolites sont excrétés dans les urines et la bile (selles) avec un ratio d'environ 1:1. La demi-vie de l'excrétion des métabolites est d'environ un jour.

Etat d'équilibre

L'utilisation continue de comprimés de LEVONORGESTREL/ETHINYLESTRADIOL SANDOZ provoque une augmentation des taux sériques de lévonorgestrel d'un facteur 3 environ, les conditions d'équilibre étant atteintes pendant la deuxième moitié du cycle de traitement. Les propriétés pharmacocinétiques du lévonorgestrel sont influencées par les taux de SHBG dans le sérum qui sont augmentés 1,5 à 1,6 fois pendant l'utilisation d'œstradiol. En conséquence, les taux de clairance du sérum et le volume de distribution sont légèrement réduits à l'état d'équilibre (respectivement 0,7 ml/min et 100 l environ).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les études précliniques (toxicité générale, génotoxicité, potentiel cancérigène, et toxicité sur la reproduction) n'ont pas permis d'observer des effets particuliers, autres que ceux liés aux propriétés connues de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel.

Cependant, il est nécessaire de rappeler que les hormones sexuelles stéroïdiennes peuvent favoriser la croissance de certains tissus hormono-dépendants et de tumeurs.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Comprimé nu : Lactose anhydre, povidone K30 (E 1201), stéarate de magnésium (E 572).

Pelliculage : Polyalcool vinylique, talc (E 553b), dioxyde de titane (E 171), macrogol 3350, laque aluminique de rouge Allura C (E 129), lécithine de soja (E 322), oxyde de fer rouge (E 172), laque aluminique d’indigotine (E 132).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

21 comprimés sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium). Boîte de 1,3 et 6 plaquettes.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 277 142 8 3 : 21 comprimés sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium), boîte de 1 plaquette.

· 34009 277 143 4 4 : 21 comprimés sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium), boîte de 3 plaquettes.

· 34009 586 182 4 6 : 21 comprimés sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium), boîte de 6 plaquettes.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

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