Résumé des caractéristiques du produit - HEPARINE SODIQUE PANPHARMA 5 000 UI/ml, solution injectable (I.V.)

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	HEPARINE SODIQUE PANPHARMA 5 000 UI/ml, solution injectable (I.V.) - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 18/01/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

HEPARINE SODIQUE PANPHARMA 5 000 UI/ml, solution injectable (I.V.)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Héparine sodique…………………………………………………………………………………5 000 UI

Pour 1 ml de solution

Une ampoule de 1 ml contient 5 000 UI d’héparine sodique.

Un flacon de 5 ml contient 25 000 UI d'héparine sodique.

Excipients à effet notoire : alcool benzylique (10 mg/ml), sodium (4,7 mg/ml) : excipient et substance active.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

La solution est incolore à jaune avec un pH 5,0 à 7,5.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Cette héparine est une héparine classique, dite non fractionnée. Ses indications sont les suivantes :

· Traitement curatif :

o des thromboses veineuses profondes constituées et de l'embolie pulmonaire, à la phase aiguë,

o de l'infarctus du myocarde avec ou sans onde Q et de l'angor instable, à la phase aiguë,

o des embolies artérielles extracérébrales,

o de certains cas de coagulopathie.

· Prévention des accidents thromboemboliques artériels en cas de cardiopathie emboligène, de thérapeutique endovasculaire et de chirurgie vasculaire artérielle,

· Prévention de la coagulation dans les circuits de circulation extra-corporelle et d'épuration extra rénale.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La concentration de cette héparine est de 5 000 UI/ml. Toutes les héparines n'étant pas à la même concentration, les prescriptions doivent être rédigées en U.I.

a) En traitement curatif, en prévention des accidents thromboemboliques artériels en cas de cardiopathie emboligène

Le schéma posologique est le suivant :

· schéma posologique recommandé hors coagulopathie :

L'héparine doit être administrée en injection continue avec une seringue électrique.

On peut administrer auparavant un bolus de 50 UI/kg par voie intraveineuse directe pour atteindre dès le début du traitement une héparinémie efficace.

La dose journalière doit être répartie dans au moins deux seringues par jour. La dose initiale est de 20 UI/kg/heure.

La dose d'héparine sera ensuite adaptée en fonction des résultats du contrôle biologique.

· coagulopathies : la dose administrée est généralement inférieure en raison du risque hémorragique.

Surveillance biologique :

Elle doit être au minimum quotidienne. Le premier prélèvement doit avoir lieu 6 heures après le début du traitement. Un prélèvement doit être effectué 4 à 6 heures après chaque modification de dose.

On peut utiliser en fonction des cas :

· le temps de céphaline activé (TCA) qui doit se situer entre 1 fois et demie et trois fois le témoin selon la sensibilité du réactif utilisé (à définir par le laboratoire),

· l'activité anti-Xa (héparinémie), qui est un test spécifique. Elle doit se situer entre 0,2 et 0,6 UI/ml. Ce test sera préféré quand il existe des anomalies du TCA préexistantes, chez les malades de réanimation et en cas de syndrome inflammatoire marqué.

Relais de l'héparine par les anticoagulants oraux :

Chaque fois que cela est possible, les AVK seront introduits entre le premier et le troisième jour de traitement, de façon à ce que la durée totale de l'héparinothérapie n'excède pas 7 à 10 jours.

En raison du temps de latence précédant le plein effet de l'antivitamine K utilisé, l'héparine ne sera interrompue que lorsque l'INR sera 2 jours consécutifs dans la zone thérapeutique souhaitable. Celle-ci est variable selon la pathologie traitée.

Pendant cette période, la surveillance du TCA sera particulièrement attentive pour éviter un risque d'hémorragie.

b) Prévention des accidents thromboemboliques artériels en cas de thérapeutique endovasculaire et de chirurgie vasculaire artérielle.

Prévention de la coagulation dans les circuits de circulation extra-corporelle et d'épuration extra rénale :

Dans ces situations, la posologie et la surveillance biologique seront déterminées en fonction de chaque situation clinique.

Résistance à l'héparine

Certains patients présentent une résistance à l’héparine, c’est-à-dire une altération de la réponse à l’héparine, nécessitant des doses anormalement élevées d’héparine pour obtenir l’effet anticoagulant désiré (voir rubrique 4.4).

Mode d’administration

VOIE INTRAVEINEUSE.

Ne pas injecter par voie intramusculaire.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les situations suivantes :

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· antécédents de thrombopénie grave de type II (thrombopénie induite par l'héparine ou TIH), sous héparine non fractionnée ou sous héparine de bas poids moléculaire (voir rubrique 4.4 - TIH),

· maladies hémorragiques constitutionnelles,

· lésion organique susceptible de saigner,

· manifestations ou tendances hémorragiques liées à des troubles de l'hémostase: les coagulopathies peuvent être une exception à cette règle (voir rubrique 4.1) à condition qu'elles ne compliquent pas une TIH,

· hémorragie intracérébrale,

· enfant prématuré ou nouveau-né (contient de l'alcool benzylique).

Une anesthésie péridurale ou une rachianesthésie ne doivent jamais être effectuées pendant un traitement par héparine.

Ce médicament est GENERALEMENT DECONSEILLE en cas de :

· accident vasculaire cérébral ischémique étendu à la phase aiguë, avec ou sans troubles de la conscience. Lorsque l'accident vasculaire cérébral est d'origine embolique, le délai est de 72 heures. La preuve de l'efficacité de l'héparine à dose curative n'a pas été établie à ce jour, quelles que soient la cause, l'étendue et la sévérité clinique de l'infarctus cérébral,

· hypertension artérielle non contrôlée,

· endocardite infectieuse aiguë (en dehors de celles survenant sur prothèse mécanique).

Les médicaments suivants sont généralement déconseillés en association avec l'héparine (voir rubrique 4.5) :

· l'acide acétylsalicylique (en tant qu'analgésique et antipyrétique),

· les AINS,

· le dextran.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Devant un patient sous héparine (à dose curative ou préventive) qui présente un événement thrombotique, tel que :

· un accident vasculaire cérébral ischémique,

· un infarctus du myocarde,

· une ischémie aiguë des membres inférieurs,

· une embolie pulmonaire,

· une phlébite,

· une aggravation de la thrombose pour laquelle il est traité.

Il faut systématiquement penser à une thrombopénie induite par l'héparine (TIH) et faire pratiquer en urgence une numération des plaquettes (voir rubrique 4.4).

Situations à risque

La surveillance du traitement sera renforcée en cas d'antécédents d'ulcères digestifs, de maladies vasculaires de la choriorétine ou en période postopératoire après chirurgie du cerveau et de la moelle épinière.

La ponction lombaire devra être discutée en tenant compte du risque de saignement intrarachidien. Elle devra être différée chaque fois que possible.

Surveillance plaquettaire

En raison du risque de TIH, une surveillance de la numération plaquettaire est nécessaire, quelles que soient l'indication du traitement et la posologie administrée.

Pratiquer une numération plaquettaire avant traitement puis deux fois par semaine pendant 21 jours : au-delà de cette période, si un traitement prolongé s'avère nécessaire dans certains cas particuliers, le rythme de contrôle peut être porté à une fois par semaine, et cela jusqu'à l'arrêt du traitement.

L'héparine peut freiner la sécrétion d'aldostérone et entraîner de rares cas d'hypoaldostéronisme avec hyperkaliémie et (ou) acidose métabolique. Ceci a été observé particulièrement chez les patients ayant une kaliémie élevée chez les patients à risque (diabétiques, insuffisants rénaux chroniques, acidose métabolique préexistante, traitement par des médicaments susceptibles d'augmenter la kaliémie tels que les IEC et les AINS). Le risque d'hyperkaliémie augmente avec la durée du traitement et est habituellement réversible. En cas de traitement prolongé, une surveillance de la kaliémie peut être effectuée chez les patients à risque.

Thrombopénie induite par héparine ou TIH

Il existe un risque de thrombopénie grave, parfois thrombosante, induite par l'héparine (héparine non fractionnée et moins fréquemment héparines de bas poids moléculaire), d'origine immunologique dite de type II (voir rubrique 4.8). La TIH est définie par un chiffre de plaquettes < 100 000 et/ou une chute relative des plaquettes de 30 à 50 % sur deux numérations successives. Elle apparaît essentiellement entre le 5e et le 21e jour suivant l'instauration du traitement héparinique (avec un pic de fréquence aux environs du 10e jour) mais peut survenir beaucoup plus précocement lorsqu’existent des antécédents de thrombopénie sous héparine. Pour cette raison, ceux-ci seront systématiquement recherchés au cours d'un interrogatoire approfondi avant le début du traitement. En outre, le risque de récidive, en cas de réintroduction de l'héparine, peut persister plusieurs années, voire indéfiniment (voir rubrique 4.3).

Dans tous les cas, l'apparition d'une TIH constitue une situation d'urgence et nécessite un avis spécialisé.

Toute baisse significative (30 à 50 % de la valeur initiale) de la numération plaquettaire doit donner l'alerte, avant même que cette valeur n'atteigne un seuil critique. La constatation d'une diminution du nombre de plaquettes impose dans tous les cas :

· un contrôle immédiat de la numération,

· la suspension du traitement héparinique, si la baisse est confirmée voire accentuée lors de ce contrôle.

Dans ces conditions, la conduite à tenir immédiate ne repose pas sur le résultat des tests d'agrégation plaquettaire in vitro ou les tests immunologiques; en effet, le résultat n'est obtenu dans le meilleur des cas qu'au bout de plusieurs heures. Ces tests doivent cependant être réalisés pour aider au diagnostic de cette complication. En cas de poursuite du traitement héparinique, le risque de thrombose est majeur.

· la prévention ou le traitement des complications thrombotiques de la TIH,

· si la poursuite de l'anticoagulation semble indispensable, l'héparine doit être relayée par une autre classe d'antithrombotique : danaparoïde sodique ou hirudine, prescrits suivant les cas à dose préventive ou curative.

Le relais par les anti-vitamines K (AVK) ne sera pris qu'après normalisation de la numération plaquettaire, en raison du risque d'aggravation du phénomène thrombotique par les AVK.

Résistance à l'héparine

Une variabilité interindividuelle de la réponse anticoagulante à l'héparine a été démontrée. Le phénomène dénommé « résistance à l’héparine » ou « inefficacité relative de l’héparine » définit une réponse inadéquate à l'héparine administrée à dose standard, pour atteindre l’objectif thérapeutique d’anticoagulation souhaité.

Cette résistance est liée principalement à une activité antithrombine (AT) inférieure à 60 % de la normale, et/ou à une diminution de la disponibilité de l’héparine par augmentation de sa fixation protéique la rendant non disponible pour se lier à l’AT et par conséquent réduisant son activité anticoagulante.

Les facteurs prédisposant à des taux d’AT inférieurs à 60 % sont :

· déficit congénital

· déficit acquis notamment en cas de

o insuffisance hépatique

o consommation d’anti thrombine par injections antérieures d’héparine

o induction par un traitement à la nitroglycérine.

Les facteurs prédisposant à une augmentation de la fixation protéique de l’héparine sont :

· tout syndrome inflammatoire (infection, traumatisme chirurgical, chirurgie, circulation extra corporelle, maladie chronique non maitrisée, cancer) / augmentation des protéines inflammatoires fixant l’héparine)

· toute situation conduisant à une augmentation des plaquettes et du fibrinogène (troubles thrombo emboliques)

· volume de distribution plus élevé que les standards en cas d’obésité

· hypersplénisme

· insuffisance hépatique.

Une résistance à l'héparine peut également être rencontrée pendant la grossesse ou la période post-partum, chez le sujet âgé (plus de 65 ans), en cas d’hypoalbuminémie ou en cas de thrombocytose.

Pour aider le praticien dans la gestion de cette résistance la mesure du Temps de Céphaline Activé (TCA) et le dosage de l'anti-Xa doivent être effectués sur le même échantillon.

De plus le dosage de l’anti-Xa doit être réalisé avec du plasma non enrichi en AT. Afin d'éviter une escalade de doses d'héparine potentiellement dangereuse notamment en cas de non élévation du TCA, l'ajustement des doses d'héparine se fera en fonction des niveaux d'anti-Xa.

Enfin, une surveillance rapprochée du patient est indispensable de façon à anticiper un risque d’hypocoagulation soudain car cette résistance est temporelle et peut céder brutalement notamment par désaturation de tous les sites de fixation de l’héparine ou diminution de ceux-ci i.e. régression du syndrome inflammatoire.

La prise de ce médicament est déconseillée en association avec l’acide acétylsalicylique à doses antalgiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires, les AINS, le défibrotide, le dextran 40 (voir rubrique 4.5).

Sodium

Ce médicament contient 4.7 mg de sodium par 1 ml de solution, soit 23.5 mg par 5 ml de solution, ce qui équivaut à 1% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Alcool benzylique

Ce médicament contient 10 mg d'alcool benzylique par ml de solution et peut provoquer des réactions toxiques et des réactions de type anaphylactoïde chez les nourrissons et les enfants jusqu'à 3 ans.

L’alcool benzylique est associé à un risque d’effets secondaires graves y compris des problèmes respiratoires (appelés « syndrome de suffocation ») chez les jeunes enfants

Ne pas utiliser pendant plus d’une semaine chez l’enfant de moins de 3 ans, sauf avis contraire du médecin.

De grandes quantités d’alcool benzylique peuvent s’accumuler chez la femme enceinte ou allaitant, ce qui peut causer des effets secondaires (acidose métabolique).

Cet effet secondaire est aussi constaté chez les patients en insuffisance rénale ou hépatique.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations déconseillées

Quelle que soit la dose d’héparine :

+ Défibrotide

Risque hémorragique accru.

Avec des doses curatives d’héparine et/ou chez le sujet âgé :

+ Acide acétylsalicylique en tant qu’anti-inflammatoire (doses >= 1g par prise et/ou >= 3g par jour) ou en tant qu'antalgique ou antipyrétique (doses >= 500 mg par prise, et/ou < 3 g par jour)

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastro-duodénale par l’acide acétylsalicylique).

Utiliser un autre anti-inflammatoire ou un autre analgésique ou antipyrétique.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (A.I.N.S.)

Augmentation du risque hémorragique (agression de la muqueuse gastro-duodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.

+ Dextran 40

Augmentation du risque hémorragique (inhibition des fonctions plaquettaires par le dextran 40).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Anticoagulants oraux

Augmentation du risque hémorragique.

Les anticoagulants oraux d’action directe ne doivent pas être administrés conjointement à l’héparine. Lors du relais de l’un par l’autre, respecter l’intervalle entre les prises.

Lors du relais héparine/antivitamine K (nécessitant plusieurs jours), renforcer la surveillance clinique et biologique.

+ Cobimetinib

Augmentation du risque hémorragique. Surveillance clinique.

Associations à prendre en compte

Avec des doses préventives d’héparine :

+ Acide acétylsalicylique

L’utilisation conjointe de médicaments agissant à divers niveaux de l’hémostase majore le risque de saignement. Ainsi, chez le sujet de moins de 65 ans, l’association de l’héparine à doses préventives à l’acide acétylsalicylique, quelle que soit la dose, doit être prise en compte en maintenant une surveillance clinique et éventuellement biologique.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (A.I.N.S.)

Augmentation du risque hémorragique.

Avec des doses curatives d’héparine et/ou chez le sujet âgé :

+ Acide acétylsalicylique en tant qu'antiagrégant plaquettaire (doses de 50 à 375 mg par jour)

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastroduodénale par l’acide acétysalicylique).

+ Thrombolytiques

Augmentation du risque hémorragique.

Quelle que soit la dose d’héparine :

+ Corticoïdes (gluco-) (sauf hydrocortisone)

Augmentation du risque hémorragique.

+ Antiagrégants plaquettaires

Augmentation du risque hémorragique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L'héparine ne traverse pas le placenta.

Aucune malformation ni fœtotoxicité de l'héparine n'ont été décrites chez l'animal, ni à ce jour dans l'espèce humaine.

Lors de son utilisation chez la femme enceinte, une prudence particulière s'impose en raison des risques hémorragiques utéroplacentaires, particulièrement au moment de l'accouchement.

Si une anesthésie péridurale est envisagée, il est impératif de suspendre le traitement héparinique (voir rubrique 4.5).

Allaitement

L'héparine n'étant pas excrétée dans le lait maternel et ne passant pas la barrière digestive, l'allaitement est possible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

· Manifestations hémorragiques des facteurs de risque tels que des lésions organiques susceptibles de saigner, une insuffisance rénale, certaines associations médicamenteuses (voir rubriques 4.3, 4.5) peuvent majorer ces manifestations.

· Des thrombopénies ont été rapportées. Celles-ci sont de deux types :

o les plus fréquentes, de type I, sont habituellement modérées (>100 000), précoces (avant le cinquième jour) et ne nécessitent pas l'arrêt de l'héparine,

o rarement des thrombopénies graves de type II (TIH). Leur prévalence est encore mal évaluée (voir rubrique 4.3, 4.4).

· De rares nécroses cutanées au point de perfusion, ont été signalées avec les héparines. Ces réactions peuvent être précédées d'un purpura ou de placards érythémateux, infiltrés et douloureux. La suspension du traitement doit être immédiate.

· De rares manifestations d'hypersensibilité notamment urticaire, conjonctivite, rhinite, asthme, cyanose, tachypnée, sensations d'oppression, fièvre, frissons, œdème angio-neurotique, et rarement choc anaphylactique. Dans certains cas leur existence doit conduire à l'arrêt du traitement.

· Effets divers :

o élévation des transaminases et des γGT,

o hyperéosinophilie parfois accompagnée d'éruption,

o exceptionnellement: alopécie, priapisme,

o de très rares cas d'hypoaldostéronisme avec hyperkaliémie et (ou) acidose métabolique, ont été rapportés particulièrement chez des patients à risque (diabétiques, insuffisants rénaux chroniques, acidose métabolique préexistante, traitement par des médicaments susceptibles d'augmenter la kaliémie tels que IEC et les AINS). Le risque d'hyperkaliémie augmente avec la durée du traitement et est habituellement réversible. En cas de traitement prolongé, une surveillance de la kaliémie peut être effectuée chez les patients à risque.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/

4.9. Surdosage

Le surdosage accidentel après administration de doses massives d'héparine peut entraîner des complications hémorragiques. Le risque hémorragique est proportionnel au niveau d'hypocoagulabilité et à l'intégrité vasculaire de chaque malade.

Il existe un antidote: le sulfate de protamine, qui neutralise l'héparine en formant un complexe inactif avec l'héparine.

100 U A H de protamine neutralisent l'activité de 100 UI d'héparine.

La dose de protamine utile est fonction :

· de la dose d'héparine injectée,

· du temps écoulé depuis l'injection de l'héparine, avec éventuellement une réduction des doses de l'antidote.

Cependant, l'utilisation de cet antidote doit tenir compte de ses effets indésirables potentiels.

En cas d'ingestion massive d'héparine par voie orale, aucune conséquence grave n'est, à priori, à redouter, compte tenu de la très faible résorption du produit aux niveaux gastrique et intestinal.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antithrombotique/Héparine, code ATC : B01AB01

Ce médicament est une héparine non fractionnée, anticoagulant d'action immédiate.

La fixation de l'héparine sur l'antithrombine (anciennement antithrombine III) augmente considérablement (x 1000) l'activation naturelle de l'inhibiteur vis à vis de la thrombine, du facteur Xa et de tous les facteurs activés de la coagulation. Il en résulte une activité anticoagulante puissante qui dépend de la concentration d'héparine, de la concentration de l'antithrombine et de celles des facteurs de la coagulation. Le terme d'héparinémie est utilisé pour la mesure de l'activité de l'héparine qui résulte de ces interactions complexes.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Injectée par voie intraveineuse, une partie des molécules d'héparine administrée est neutralisée par de nombreux facteurs (facteur plaquettaire 4, protéines sanguines dont le fibrinogène, système réticulo-endothélial) et éliminée par captation cellulaire. Le surplus est éliminé par les reins. Aux doses normales d'utilisation, les reins n'interviennent pas dans l'élimination de l'héparine. La partie restante subit une dilution dont la valeur varie suivant le volume plasmatique et en particulier l'hématocrite et s'associe au cofacteur de l'héparine (antithrombine).

La demi-vie plasmatique de l'héparine est dose-dépendante et de l'ordre de 60 à 120 min. chez le sujet normal.

Ces différents paramètres de neutralisation, d'élimination, d'association aux cofacteurs varient d'un sujet à l'autre et, chez un même sujet, d'un moment à l'autre.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Alcool benzylique

Chlorure de sodium

Hydroxyde de sodium ou acide chlorhydrique (pour ajustement de pH)

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

5 ans.