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CANDESARTAN SANDOZ 32 mg, comprimé sécable - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 10/09/2018
CANDESARTAN SANDOZ 32 mg, comprimé sécable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Chaque comprimé contient 32 mg de candésartan cilexétil.
Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 264,35 mg de lactose monohydraté et 0,012 mg (0,0005 mmol) de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé rose, tacheté, rond, biconvexe, comportant la mention « 32 » gravée sur une face et une barre de cassure sur l'autre face.
Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.
4.1. Indications thérapeutiques
CANDESARTAN SANDOZ est indiqué dans :
· le traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez l'adulte,
· le traitement de l'hypertension chez les enfants et adolescents âgés de 6 à < 18 ans,
· le traitement chez l’adulte de l'insuffisance cardiaque avec dysfonction systolique ventriculaire gauche (fraction d’éjection ventriculaire gauche ≤ 40 %) :
o en cas d'intolérance aux inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC),
o en cas d’intolérance aux antagonistes de l’aldostérone, comme traitement additionnel à un traitement par IEC chez des patients symptomatiques, malgré l’utilisation d’une thérapie optimale (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.5 et 5.1).
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie dans l'hypertension artérielle
La posologie initiale et d'entretien habituelle recommandée de CANDESARTAN SANDOZ est de 8 mg par jour en une prise. L'effet antihypertenseur est en grande partie atteint dans les 4 semaines. Chez certains patients pour lesquels la pression artérielle n'est pas correctement contrôlée, la dose peut être augmentée jusqu'à 16 mg une fois par jour et jusqu'à un maximum de 32 mg une fois par jour. Le traitement doit être ajusté en fonction de la réponse tensionnelle.
CANDESARTAN SANDOZ peut également être administré en association avec d'autres médicaments antihypertenseurs (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1). L'ajout d'hydrochlorothiazide a montré un effet antihypertenseur additif avec différentes doses de CANDESARTAN SANDOZ.
Sujets âgés
Aucun ajustement initial posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.
Patients présentant une déplétion du volume intravasculaire
Une dose initiale de 4 mg peut être envisagée chez les patients à risque d'hypotension, tels que les patients susceptibles de présenter une déplétion volémique (voir rubrique 4.4).
Insuffisance rénale
La dose initiale est de 4 mg chez les insuffisants rénaux, y compris chez les patients hémodialysés. La dose doit être ajustée en fonction de la réponse. L'expérience est limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale très sévère ou terminale (clairance de la créatinine < 15 ml/min) (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Une dose initiale de 4 mg une fois par jour est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. La dose peut être ajustée en fonction de la réponse. CANDESARTAN SANDOZ est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et/ou une cholestase (voir rubriques 4.3 et 5.2).
Patients noirs
L'effet antihypertenseur du candésartan est moins important chez les patients noirs que chez les autres patients. En conséquence, l'augmentation des doses de CANDESARTAN SANDOZ et le recours à un traitement associé peuvent être plus fréquemment nécessaires pour contrôler la pression artérielle des patients noirs par rapport aux autres patients (voir rubrique 5.1).
Population pédiatrique
Enfants et adolescents âgés de 6 à < 18 ans :
La dose initiale recommandée est de 4 mg une fois par jour.
· Pour les patients pesant moins de 50 kg : chez les patients dont la pression artérielle n'est pas correctement contrôlée, la dose peut être augmentée jusqu'à un maximum de 8 mg une fois par jour.
· Pour les patients pesant au moins 50 kg : chez les patients dont la pression artérielle n'est pas correctement contrôlée, la dose peut être augmentée à 8 mg une fois par jour, puis à 16 mg une fois par jour si nécessaire (voir rubrique 5.1).
Des doses supérieures à 32 mg n'ont pas été étudiées chez les patients pédiatriques.
L'effet antihypertenseur est en grande partie atteint dans les 4 semaines.
Pour les enfants présentant une déplétion du volume intravasculaire (par exemple les patients traités avec des diurétiques, en particulier ceux présentant une altération de la fonction rénale), le traitement par CANDESARTAN SANDOZ devra être initié sous surveillance médicale étroite et une dose d’initiation plus faible que la dose initiale habituellement recommandée (cf. ci-dessus) devra être envisagée (voir rubrique 4.4).
Le candésartan n'a pas été étudié chez les enfants présentant un débit de filtration glomérulaire inférieur à 30 ml/min/1,73 m² (voir rubrique 4.4).
Patients pédiatriques noirs
L'effet antihypertenseur du candésartan est moins important chez les patients noirs que chez les autres patients (voir rubrique 5.1).
Enfants âgés de moins de 1 an à < 6 ans
· La sécurité et l'efficacité chez les enfants âgés de 1 à < 6 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1 mais ne permettent pas de recommandations sur une posologie.
· CANDESARTAN SANDOZ est contre-indiqué chez les enfants âgés de moins d’un an (voir rubrique 4.3).
Posologie dans l'insuffisance cardiaque
La dose initiale habituellement recommandée est de 4 mg par jour en une prise. La posologie sera augmentée jusqu'à la dose cible de 32 mg une fois par jour (posologie maximale) ou jusqu'à la plus forte dose tolérée en doublant la dose à intervalles d'au moins 2 semaines (voir rubrique 4.4). L'évaluation des patients insuffisants cardiaques doit toujours inclure des évaluations de la fonction rénale dont le suivi des taux sériques de créatinine et de potassium.
CANDESARTAN SANDOZ peut être administré avec un autre traitement de l'insuffisance cardiaque, y compris des inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), des bêtabloquants, des diurétiques, et des digitaliques, ou avec une association de ces médicaments. Chez des patients atteints d’une insuffisance cardiaque symptomatique malgré un traitement conventionnel optimal pour l’insuffisance cardiaque et présentant une intolérance aux antagonistes de l’aldostérone, CANDESARTAN SANDOZ peut être administré en même temps qu’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC). L'association d'un IEC, d'un diurétique épargneur de potassium (par exemple la spironolactone) et de CANDESARTAN SANDOZ n'est pas recommandée et doit être envisagée uniquement après une évaluation rigoureuse des bénéfices et des risques potentiels (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).
Populations particulières
Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients âgés ou les patients présentant une déplétion du volume intravasculaire, une insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique légère à modérée.
Population pédiatrique
La tolérance et l'efficacité de CANDESARTAN SANDOZ chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies pour le traitement de l'insuffisance cardiaque. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d’administration
Administration orale.
CANDESARTAN SANDOZ doit être administré en une seule prise par jour pendant ou en dehors des repas.
La biodisponibilité du candésartan n'est pas modifiée par l'alimentation.
· Hypersensibilité au candésartan cilexétil ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,
· Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6),
· Insuffisance hépatique sévère et/ou cholestase,
· L’association de CANDESARTAN SANDOZ à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1),
· Enfants âgés de moins de 1 an (voir rubrique 5.3).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Chez les patients traités par CANDESARTAN SANDOZ, comme avec les autres médicaments inhibant le système rénine-angiotensine-aldostérone, une altération de la fonction rénale peut survenir chez les patients présentant des facteurs de risque.
Quand CANDESARTAN SANDOZ est utilisé chez les patients hypertendus présentant une insuffisance rénale, une surveillance périodique des taux sériques de potassium et de la créatinine est recommandée. L'expérience est limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale très sévère ou terminale (clairance de la créatinine < 15 ml/min). Chez ces patients, la dose de CANDESARTAN SANDOZ doit être ajustée en procédant à une surveillance étroite de la pression artérielle.
L'évaluation des patients insuffisants cardiaques doit inclure des évaluations périodiques de la fonction rénale, en particulier chez les patients âgés de 75 ans et plus, ainsi que chez les patients dont la fonction rénale est altérée. Lors de l'augmentation de la dose de CANDESARTAN SANDOZ, il est recommandé de surveiller les taux sériques de potassium et de créatinine. Les essais cliniques réalisés dans l'insuffisance cardiaque n'incluaient aucun patient avec une créatinine sérique > 265 µmol/l (> 3 mg/dl).
Traitement associé à un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) dans l'insuffisance cardiaque
Le risque d'effets indésirables, en particulier d’hypotension, d’hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris l’insuffisance rénale aiguë) peut augmenter quand CANDESARTAN SANDOZ est utilisé en association avec un IEC (voir rubrique 4.8).
La triple association d'un IEC, d’un antagoniste de l’aldostérone et du candésartan n'est pas recommandée. L'utilisation de ces associations doit être faite sous le contrôle d'un spécialiste et il faut surveiller régulièrement la fonction rénale, l’ionogramme sanguin et la pression artérielle.
Les IEC et les ARAII ne doivent pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARAII ou d’aliskiren, n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).
Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.
Les IEC et les ARAII ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.
Hémodialyse
Durant la dialyse, la pression artérielle peut être particulièrement sensible au blocage des récepteurs AT1, en raison de l'hypovolémie et de l'activation du système rénine-angiotensine-aldostérone. En conséquence, les doses de CANDESARTAN SANDOZ doivent être ajustées progressivement avec une surveillance étroite de la pression artérielle des patients hémodialysés.
Sténose des artères rénales
Les médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, y compris les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII), peuvent accroître l'urée sanguine et la créatinine sérique chez les patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnel unique.
Transplantation rénale
L’expérience clinique est limitée en ce qui concerne l'administration de CANDESARTAN SANDOZ chez les patients ayant subi une transplantation rénale.
Hypotension
Pendant un traitement par CANDESARTAN SANDOZ, une hypotension peut survenir chez les patients insuffisants cardiaques. Une hypotension peut également survenir chez les patients hypertendus présentant une déplétion du volume intravasculaire, par exemple ceux recevant des diurétiques à fortes doses. L'initiation du traitement doit se faire avec prudence et en s'efforçant de corriger l'hypovolémie.
Anesthésie et intervention chirurgicale
Chez des patients traités par un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, une hypotension peut survenir au cours d'une anesthésie ou d'une intervention chirurgicale, en raison d'un blocage du système rénine-angiotensine. Très rarement, l'hypotension peut être sévère et nécessiter le recours à un remplissage vasculaire et/ou à des substances vasopressives.
Sténose de la valve aortique et mitrale (cardiomyopathie obstructive hypertrophique)
Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale hémodynamiquement pertinente ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.
Hyperaldostéronisme primaire
Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l'intermédiaire de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone. En conséquence, l'utilisation de CANDESARTAN SANDOZ n'est pas recommandée pour cette population.
Hyperkaliémie
L'utilisation concomitante de CANDESARTAN SANDOZ et de diurétiques hyperkaliémiants, de suppléments de potassium et de substituts du sel contenant du potassium ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter les taux de potassium (par exemple l'héparine, le cotrimoxazole aussi connu sous le nom triméthoprime/sulfaméthoxazole) peut entraîner une élévation de la kaliémie chez les patients hypertendus. La surveillance de la kaliémie devra être réalisée si nécessaire.
Une hyperkaliémie peut survenir chez les patients insuffisants cardiaques traités par CANDESARTAN SANDOZ. Une surveillance périodique de la kaliémie est recommandée. L'association d'un IEC, d'un diurétique hyperkaliémiant (par exemple la spironolactone) et de CANDESARTAN SANDOZ n'est pas recommandée et ne doit être envisagée qu'après une évaluation attentive des bénéfices et des risques éventuels.
En général
Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose des artères rénales), le traitement par d'autres médicaments agissant sur ce système a été associé à une hypotension aiguë, une azotémie, une oligurie ou rarement à une insuffisance rénale aiguë. Des effets similaires ne peuvent être exclus avec les ARAII. Comme avec les autres médicaments antihypertenseurs, une chute excessive de la pression artérielle chez des patients ayant une cardiopathie ischémique ou une maladie cérébro-vasculaire ischémique peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
L'effet antihypertenseur du candésartan peut être renforcé par d'autres médicaments ayant des propriétés antihypertensives, qu'ils soient prescrits comme antihypertenseurs ou pour d'autres indications.
Grossesse
Les ARAII ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).
Chez les patientes, après l'apparition des premières menstruations, l’éventualité d’une grossesse devra être évaluée de manière régulière. Une information appropriée devra être donnée et/ou des actions devront être prises pour prévenir tout risque d’exposition pendant la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.6).
Utilisation chez les patients pédiatriques, y compris les patients atteints d'insuffisance rénale
Le candésartan n'a pas été étudié chez les enfants présentant un débit de filtration glomérulaire inférieur à 30 ml/min/1,73 m² (voir rubrique 4.2).
Pour les enfants présentant une déplétion du volume intravasculaire (par exemple les patients traités avec des diurétiques, en particulier ceux présentant une altération de la fonction rénale), le traitement par CANDESARTAN SANDOZ doit être initié sous surveillance médicale étroite et une dose initiale plus faible devra être envisagée (voir rubrique 4.2).
CANDESARTAN SANDOZ contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, ce qui veut dire que ce médicament est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les composants ayant été évalués dans les études de pharmacocinétique clinique incluent l'hydrochlorothiazide, la warfarine, la digoxine, des contraceptifs oraux (éthinylestradiol/lévonorgestrel), le glibenclamide, la nifédipine et l'énalapril. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative avec ces médicaments n'a été identifiée.
L'utilisation concomitante de diurétiques hyperkaliémiants, de suppléments de potassium, de substituts du sel contenant du potassium ou d'autres médicaments (par exemple l'héparine) peut augmenter les taux de potassium. Une surveillance régulière de la kaliémie doit être effectuée le cas échéant (voir rubrique 4.4).
Double blocage du SRAA avec les ARAII, les IEC ou l’aliskiren
Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).
Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et de la toxicité ont été observées au cours de l'administration concomitante de lithium et d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC). Un effet similaire peut survenir avec les ARAII. L'utilisation concomitante du candésartan et du lithium n'est pas recommandée. Si l'association est indispensable, une surveillance attentive des taux sériques de lithium est recommandée.
Lorsque des ARAII sont administrés simultanément avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (c'est-à-dire des inhibiteurs sélectifs de la COX 2, de l'acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et des AINS non sélectifs), l'effet antihypertenseur peut être atténué.
Comme pour les IEC, l'utilisation concomitante d'ARAII et d'AINS peut augmenter le risque d'altération de la fonction rénale, y compris une éventuelle insuffisance rénale aiguë, et une augmentation des taux sériques de potassium, en particulier chez les patients avec une insuffisance rénale préexistante. L'association doit être utilisée avec prudence, en particulier chez les patients âgés. Les patients doivent être hydratés correctement et une surveillance de la fonction rénale sera mise en place à l'initiation du traitement concomitant, puis périodiquement par la suite.
Population pédiatrique
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez les adultes.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
L'utilisation des ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des ARAII est contre-indiquée au 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4)
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n'existe pas de données épidémiologiques contrôlées disponibles concernant le risque d'utilisation des ARAII, cependant un risque similaire aux IEC peut exister pour cette classe de médicaments. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.
L'exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à partir du 2ème trimestre de la grossesse il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).
En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation de CANDESARTAN SANDOZ au cours de l'allaitement, CANDESARTAN SANDOZ est déconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Traitement de l'hypertension artérielle
Dans les essais cliniques contrôlés, les événements indésirables ont été transitoires et d'intensité légère. La fréquence globale des événements indésirables n'a été corrélée ni à la posologie ni à l'âge. Les arrêts de traitement dus à des événements indésirables ont été comparables sous candésartan cilexétil (3,1 %) ou placebo (3,2 %)
Dans une analyse groupée de données d'essais cliniques menée chez des patients hypertendus, les effets indésirables avec le candésartan cilexétil ont été définis par une incidence d'événements supérieure d'au moins 1 % à celle observée avec un placebo. Selon cette définition, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient les étourdissements/vertiges, les céphalées et les infections respiratoires.
Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables au cours des essais cliniques et après commercialisation.
Les fréquences utilisées dans les tableaux de la rubrique 4.8 sont les suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000) :
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Classe de système d’organe |
Fréquence |
Effet indésirable |
|
Infections et infestations |
Fréquent |
Infection respiratoire |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
Très rare |
Leucopénie, neutropénie et agranulocytose |
|
Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Très rare |
Hyperkaliémie, hyponatrémie |
|
Affections du système nerveux |
Fréquent |
Etourdissement/vertiges, céphalées |
|
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Très rare |
Toux |
|
Affections gastro-intestinales |
Très rare |
Nausées |
|
Indéterminée |
Diarrhée |
|
|
Affections hépatobiliaires |
Très rare |
Elévation des enzymes hépatiques, anomalies de la fonction hépatique, hépatite |
|
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Très rare |
Angiœdème, éruption cutanée, urticaire, prurit |
|
Affections musculo-squelettiques et systémiques |
Très rare |
Dorsalgies, arthralgies, myalgies |
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Affections du rein et des voies urinaires |
Très rare |
Altération de la fonction rénale, incluant des cas d'insuffisance rénale chez des patients à risque (voir rubrique 4.4) |
Biologie
En général, l'administration de CANDESARTAN SANDOZ n'a pas entraîné de modification cliniquement significative des données biologiques usuelles. Comme pour d'autres inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone, de légères baisses de l'hémoglobine ont été observées lors d'une utilisation prolongée. Aucune surveillance régulière des paramètres biologiques n'est généralement nécessaire pour les patients recevant CANDESARTAN SANDOZ. Toutefois, chez les patients insuffisants rénaux, une surveillance périodique des taux sériques de potassium et de créatinine est recommandée.
Population pédiatrique
La tolérance du candésartan cilexétil a été suivie chez 255 enfants et adolescents hypertendus, âgés de 6 à < 18 ans, au cours d’une étude clinique sur l’efficacité de 4 semaines et d’une étude en ouvert d’un an (voir rubrique 5.1). Dans presque toutes les différentes classes de systèmes d'organes, les fréquences des événements indésirables chez les enfants sont généralement « fréquentes » ou « peu fréquentes ». Bien que la nature et la sévérité des effets indésirables soient similaires à celles des adultes (voir tableau ci-dessus), la fréquence de tous les effets indésirables est plus élevée chez les enfants et les adolescents, en particulier :
· Les céphalées, les sensations vertigineuses et les infections des voies respiratoires supérieures sont « très fréquentes » (≥ 1/10) chez les enfants et « fréquentes » (≥ 1/100 à < 1/10) chez les adultes,
· La toux est « très fréquente » (≥ 1/10) chez les enfants et « très rare » (< 1/10 000) chez les adultes,
· Les éruptions cutanées sont « fréquentes » (≥ 1/100 à < 1/10) chez les enfants et « très rares » (< 1/10 000) chez les adultes,
· Les hyperkaliémies, les hyponatrémies et les anomalies de la fonction hépatique sont « peu fréquentes » (≥ 1/1 000 à < 1/100) chez les enfants et « très rares » (< 1/10 000) chez les adultes,
· Des arythmies sinusales, des nasopharyngites et de la fièvre ont été rapportées de façon « fréquentes » (≥ 1/100 à < 1/10) et des douleurs oropharyngées de façon « très fréquentes » (≥ 1/10) chez les enfants mais aucun de ces effets indésirables n’a été rapporté chez les adultes. Cependant, ces effets sont temporaires et correspondent à des maladies répandues chez les enfants.
Le profil général de tolérance du candésartan cilexétil chez les patients pédiatriques ne diffère pas de façon significative du profil de tolérance chez les adultes.
Traitement de l'insuffisance cardiaque
Le profil des événements indésirables de CANDESARTAN SANDOZ chez les patients insuffisants cardiaques était cohérent avec la pharmacologie du médicament et l'état de santé des patients. Dans le programme clinique CHARM, comparant la candésartan cilexétil à des doses allant jusqu'à 32 mg (n=3 803) à un placebo (n=3 796), 21,0 % des patients du groupe candésartan cilexétil et 16,1 % des patients du groupe placebo ont arrêté le traitement en raison d'événements indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient l'hyperkaliémie, l'hypotension et l'insuffisance rénale.
Ces événements sont plus fréquents chez les patients de plus de 70 ans, les diabétiques, ou les sujets ayant reçu d'autres traitements qui affectent le système rénine-angiotensine-aldostérone, en particulier les IEC et/ou la spironolactone.
Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables au cours des essais cliniques et après commercialisation.
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Classe Système Organe |
Fréquence |
Effet indésirable |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
Très rare |
Leucopénie, neutropénie et agranulocytose |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Fréquent |
Hyperkaliémie |
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Très rare |
Hyponatrémie |
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Affections du système nerveux |
Très rare |
Etourdissements, céphalées |
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Affections vasculaires |
Fréquent |
Hypotension |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Très rare |
Toux |
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Affections gastro-intestinales |
Très rare |
Nausées |
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Indéterminée |
Diarrhée |
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Affections hépatobiliaires |
Très rare |
Augmentation des enzymes hépatiques, anomalies de la fonction hépatique, hépatite |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Très rare |
Angiœdème, éruption cutanée, urticaire, prurit |
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Affections musculo-squelettiques et systémiques |
Très rare |
Dorsalgies, arthralgies, myalgies |
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Affections du rein et des voies urinaires |
Fréquent |
Altérations de la fonction rénale, incluant des cas d'insuffisance rénale chez les patients à risque (voir rubrique 4.4). |
Biologie
L'hyperkaliémie et l'altération de la fonction rénale sont fréquentes chez les patients traités par CANDESARTAN SANDOZ pour une insuffisance cardiaque. Une surveillance périodique des taux sériques de créatinine et de potassium est recommandée (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.
Les principales manifestations attendues d'un surdosage sont une hypotension symptomatique et des vertiges, en rapport avec l'activité pharmacologique. Les rapports de cas individuels de surdosage (jusqu'à 672 mg de candésartan cilexétil) indiquent que les patients se sont rétablis sans incident particulier.
Conduite à tenir
En cas d'hypotension symptomatique, un traitement symptomatique doit être instauré et les signes vitaux doivent être surveillés. Le patient doit être placé en position allongée, les jambes surélevées. Si cela n'est pas suffisant, le volume plasmatique doit être augmenté en perfusant par exemple une solution saline isotonique. Des médicaments sympathomimétiques peuvent être administrés si les mesures précédentes ne sont pas suffisantes.
Le candésartan n'est pas éliminé par hémodialyse.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Mécanisme d’action
L'angiotensine II est la principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine-aldostérone qui joue un rôle dans la physiopathologie de l'hypertension, de l'insuffisance cardiaque et d'autres affections cardio-vasculaires. Elle participe également à la pathogénèse de l'hypertrophie et des dommages des organes cibles. Les effets physiologiques majeurs de l'angiotensine II tels que la vasoconstriction, la stimulation d'aldostérone, la régulation de l'homéostase hydrosodée et la stimulation de la croissance cellulaire s'exercent par l'intermédiaire du récepteur de type 1 (AT1).
Le candésartan cilexétil est une prodrogue adaptée à la prise orale. Il est rapidement transformé, après l'administration orale, en candésartan, le principe actif, par hydrolyse d'un groupement ester au cours de l'absorption gastro-intestinale. Le candésartan est un ARAII, sélectif des récepteurs AT1, avec une forte liaison et une dissociation lente du récepteur. Il n'a aucune activité agoniste.
Effets pharmacodynamiques
Le candésartan n'inhibe pas l'enzyme de conversion qui transforme l'angiotensine I en angiotensine II et dégrade la bradykinine. Il n'a aucun effet sur l'enzyme de conversion, et n'entraîne aucune potentialisation de la bradykinine ou de la substance P. Dans des essais cliniques contrôlés comparant le candésartan à des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, l'incidence de la toux a été plus faible chez les patients traités par candésartan cilexétil. Le candésartan n'agit sur aucun autre récepteur hormonal ou canal ionique ayant un rôle important dans la régulation cardio-vasculaire. L'antagonisme des récepteurs de l'angiotensine II (AT1) se traduit par une augmentation dose-dépendante des taux plasmatiques de rénine, d'angiotensine I et d'angiotensine II et par une diminution de la concentration plasmatique d'aldostérone.
Efficacité et sécurité clinique
Hypertension
Dans l'hypertension artérielle, le candésartan entraîne une réduction dose-dépendante prolongée de la pression artérielle. L'activité antihypertensive est due à la diminution des résistances périphériques systémiques, sans accélération réflexe de la fréquence cardiaque. Il n'y a pas d'hypotension importante ou exagérée après administration de la première dose ou d'effet rebond à l'arrêt du traitement. Après administration d'une dose unique de candésartan cilexétil, l'effet antihypertenseur survient généralement dans les 2 heures. En traitement continu, la réduction maximale de la pression artérielle, quelle que soit la dose, est généralement atteinte dans les 4 semaines et se maintient au cours du traitement prolongé. Selon une méta-analyse, l'effet additif moyen d'une augmentation de la dose de 16 mg à 32 mg une fois par jour est faible. En tenant compte de la variabilité interindividuelle, un effet supérieur à la moyenne est à prévoir chez certains patients. Administré une fois par jour, le candésartan cilexétil entraîne une réduction efficace et régulière de la pression artérielle sur 24 heures avec peu d'écart entre les effets maximum et minimum dans l'intervalle de doses. L'effet antihypertenseur et la tolérance du candésartan et du losartan ont été comparés dans deux études randomisées en double aveugle, incluant un total de 1 268 patients présentant une hypertension légère à modérée. La réduction de la pression artérielle au nadir (systolique/diastolique) a été de 13,1/10,5 mmHg avec le candésartan cilexétil 32 mg une fois par jour et de 10,0/8,7 mmHg avec le losartan potassique 100 mg une fois par jour (différence de réduction de la pression artérielle de 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).
Lorsque le candésartan cilexétil est associé à l'hydrochlorothiazide, les effets hypotenseurs sont additifs. Une augmentation de l'effet antihypertenseur est également observée lorsque le candésartan cilexétil est associé à l'amlodipine ou à la félodipine.
Les médicaments qui bloquent le système rénine-angiotensine-aldostérone ont un effet antihypertenseur moins prononcé chez les patients noirs (généralement une population à rénine basse) que chez les autres patients. C'est également le cas pour le candésartan. Dans un essai clinique en ouvert de 5 156 patients souffrant d'hypertension diastolique, la réduction de la pression artérielle pendant un traitement par candésartan a été significativement plus faible chez les patients noirs que chez les autres patients (14,4/10,3 mmHg contre 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001). Le candésartan augmente le flux sanguin rénal et maintient ou augmente le taux de filtration glomérulaire tandis que la résistance vasculaire rénale et la fraction de filtration sont diminuées. Dans un essai clinique de 3 mois chez des patients hypertendus atteints de diabète de type 2 et de microalbuminurie, le traitement antihypertenseur par candésartan cilexétil a réduit la sécrétion urinaire d'albumine (rapport albumine/créatinine, moyenne de 30 %, intervalle de confiance (IC) à 95 % de 15 à 42 %). Il n'existe actuellement aucune donnée sur l'effet du candésartan sur l'évolution de la néphropathie diabétique.
Les effets du candésartan cilexétil 8 mg à 16 mg (dose moyenne de 12 mg), une fois par jour, sur la morbidité et la mortalité cardio-vasculaire ont été évalués dans un essai clinique randomisé de 4 937 patients âgés (de 70 à 89 ans ; 21 % âgés de 80 ans ou plus) présentant une hypertension légère à modérée qui ont été suivis pendant une durée moyenne de 3,7 ans (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Les patients recevaient du candésartan cilexétil ou un placebo en addition à un autre traitement antihypertenseur si nécessaire. La pression artérielle a été réduite de 166/90 à 145/80 mmHg dans le groupe candésartan, et de 167/90 à 149/82 mmHg dans le groupe témoin.
Aucune différence statistiquement significative n'a été observée pour le critère principal d'évaluation (mortalité cardio-vasculaire, accident vasculaire cérébral non mortel et infarctus du myocarde non mortel). 26,7 événements pour 1 000 patients-années ont été mis en évidence dans le groupe candésartan contre 30,0 événements pour 1 000 patients-années dans le groupe témoin (risque relatif 0,89, IC à 95 % de 0,75 à 1,06, p=0,19).
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).
L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.
En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension.
Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARAII, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.
Les IEC et les ARAII ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.
Population pédiatrique
Les effets antihypertenseurs du candésartan ont été évalués chez les enfants hypertendus âgés de 1 à < 6 ans et de 6 à < 17 ans dans deux études randomisées par séries de doses, en double aveugle, multicentriques, pendant quatre semaines.
Chez les enfants âgés de 1 à < 6 ans, 93 patients, dont 74 % présentant une affection rénale, ont été randomisés afin de recevoir une suspension orale de candésartan cilexétil à la dose de 0,05, 0,20 ou 0,40 mg/kg une fois par jour. La principale méthode d'analyse était la mesure de la variation de la pression artérielle systolique (PAS) en fonction de la dose. La pression artérielle systolique (PAS) a diminué d’un minimum de 6,0 mmHg à un maximum de 12,0 mmHg et la pression artérielle diastolique (PAD) de 5,2 à 11,1 mmHg par rapport à la mesure initiale dans les trois groupes, quelles que soient les doses de candésartan cilexétil. Cependant, puisqu'il n'y avait pas de groupe placebo, la véritable ampleur de l'effet du candésartan cilexétil sur la pression artérielle reste incertaine, ce qui rend difficile une évaluation concluante du rapport bénéfice-risque dans ce groupe d'âge.
Chez les enfants âgés de 6 à < 17 ans, 240 patients ont été randomisés afin de recevoir soit un placebo soit une faible, moyenne ou forte dose de candésartan cilexétil suivant le ratio 1 : 2 : 2 : 2. Chez les enfants dont le poids était inférieur à 50 kg, les doses de candésartan cilexétil étaient de 2, 8 ou 16 mg une fois par jour.
Chez les enfants dont le poids était supérieur à 50 kg, les doses de candésartan cilexétil étaient de 4, 16 ou 32 mg une fois par jour. Le candésartan, dans l’ensemble des groupes, quelle que soit la dose, a réduit la PAS en position assise de 10,2 mmHg (p<0,0001) et la PAD en position assise de 6,6 mmHg (p=0,0029), à partir de la valeur initiale. Dans le groupe placebo, une réduction a également été notée, de 3,7 mmHg pour la PAS en position assise (p=0,0074) et de 1,80 mmHg pour la PAD en position assise (p = 0,0992) à partir de la valeur initiale. Malgré l’effet placebo notable, l’effet observé avec les doses individuelles de candésartan, quelle que soit la dose (et toutes les doses regroupées) était significativement supérieur au placebo. La réponse maximale de réduction de la pression artérielle chez les enfants de moins et de plus de 50 kg a été atteinte avec des doses de 8 mg et 16 mg respectivement, et l'effet a atteint un plateau après celles-ci.
Parmi les enfants enrôlés dans l’étude, 47 % étaient des patients noirs et 29 % étaient de sexe féminin ; l’âge moyen +/- écart-type était de 12,9 +/- 2,6 ans. Chez les enfants âgés de 6 à < 17 ans, il y avait une tendance à un effet moindre sur la pression artérielle chez les patients noirs par rapport aux autres patients.
Insuffisance cardiaque
Le traitement par candésartan cilexétil réduit la mortalité cardio-vasculaire et les hospitalisations liées à l'insuffisance cardiaque et améliore les symptômes des patients présentant une dysfonction systolique ventriculaire gauche, comme démontré dans le programme d'études CHARM (Candesartan in Heart failure - Assessment of Reduction in Mortality and morbidity).
Ce programme d'essais en double aveugle, contrôlés versus placebo conduit chez des patients présentant une insuffisance cardiaque chronique (ICC) de classe fonctionnelle II à IV de la NYHA était constitué de trois études distinctes : CHARM-Alternative (n=2 028) chez des patients ayant une FEVG ≤ 40 % non traités par IEC en raison d'une intolérance (essentiellement en raison de la toux, 72 %), CHARM-Added (n=2 548) chez des patients ayant une FEVG ≤ 40 % traités par IEC et CHARM-Preserved (n=3 023) chez des patients ayant une FEVG > 40 %. Les patients bénéficiant d'un traitement optimal de leur ICC au début de l'étude ont été randomisés pour recevoir un placebo ou du candésartan cilexétil (dose allant de 4 mg ou 8 mg une fois par jour jusqu'à 32 mg une fois par jour ou jusqu'à la plus forte dose tolérée, dose moyenne de 24 mg) et ont été suivis pendant une durée médiane de 37,7 mois. Après 6 mois de traitement, 63 % des patients qui prenaient toujours du candésartan cilexétil (89 %) recevaient la dose cible de 32 mg.
Dans l'étude CHARM-Alternative, le critère principal composite de mortalité cardio-vasculaire ou première hospitalisation pour ICC a été significativement réduit avec le candésartan par rapport au placebo, risque relatif RR 0,77 (IC 95 % de 0,67 à 0,89, p< 0,001). Ceci correspond à une diminution du risque relatif de 23 %. Le critère principal est survenu chez 33 % des patients sous candésartan (IC à 95 % de 30,1 à 36,0) et 40 % des patients sous placebo (IC à 95 % de 37,0 à 43,1), la différence absolue était de 7,0 % (IC à 95 % de 11,2 à 2,8). Pour éviter la survenue d'un décès d'origine cardiovasculaire ou d'une hospitalisation pour insuffisance cardiaque, 14 patients ont dû être traités pendant la durée de l'étude. Le critère composite de mortalité toutes causes ou première hospitalisation pour ICC était significativement réduit avec le candésartan, RR 0,80 (IC 95 % de 0,70 à 0,92, p=0,001). Le critère principal est survenu chez 36,6 % des patients sous candésartan (IC à 95 % de 33,7 à 39,7) et 42,7 % des patients sous placebo (IC à 95 % de 39,6 à 45,8), la différence absolue était de 6,0 % (IC à 95 % de 10,3 1,8). Les deux composantes de ces critères d'évaluation composite, mortalité et morbidité (hospitalisation pour ICC) ont contribué aux effets favorables du candésartan. Le traitement par candésartan cilexétil a entraîné une amélioration de la classe fonctionnelle NYHA (p=0,008).
Dans l'étude CHARM-Added, le critère principal composite de mortalité cardio-vasculaire ou première hospitalisation pour ICC était significativement réduit avec le candésartan par rapport au placebo, RR 0,85 (IC à 95 % de 0,75 à 0,96, p=0,011). Ceci correspond à une diminution du risque relatif de 15 %. Le critère principal est survenu chez 37,9 % des patients sous candésartan (IC à 95 % de 35,2 à 40,6) et 42,3 % des patients sous placebo (IC à 95 % de 39,6 à 45,1), la différence absolue était de 4,4 % (IC à 95 % de 8,2 à 0,6). Pour éviter la survenue d'un décès d'origine cardiovasculaire ou une hospitalisation pour insuffisance cardiaque, 23 patients devaient être traités pendant la durée de l'étude.
Le critère composite de mortalité toutes causes ou première hospitalisation pour ICC était également significativement réduit avec le candésartan, RR 0,87 (IC à 95 % 0,78 à 0,98, p=0,021). Le critère principal est survenu chez 42,2 % des patients sous candésartan (IC à 95 % de 39,5 à 45,0) et 46,1 % des patients sous placebo (IC à 95 % de 43,4 à 48,9), la différence absolue était de 3,9 % (IC à 95 % de 7,8 à 0,1). Les deux composantes de ces critères d'évaluation composite, mortalité et morbidité, ont contribué aux effets favorables du candésartan. Le traitement par candésartan cilexétil a entraîné une amélioration de la classe fonctionnelle NYHA (p=0,020).
Dans l'étude CHARM-Preserved, aucune réduction statistiquement significative n'a été obtenue pour le critère principal composite de mortalité cardio-vasculaire ou première hospitalisation pour ICC, RR 0,89 (IC95 % 0,77-1,03, p=0,118).
La mortalité toutes causes n'était pas statistiquement significative lorsqu'elle a été analysée séparément dans chacune des trois études CHARM. Toutefois, la mortalité toutes causes a également été évaluée en regroupant les populations : CHARM-Alternative et CHARM-Added, RR 0,88 (IC95 % 0,79-0,98, p=0,018) ainsi que dans les trois études, RR 0,91 (IC95 % 0,83-1,00, p=0,055).
Les effets bénéfiques du candésartan ont été observés quels que soient l'âge, le sexe et la nature des traitements associés. Le candésartan a par ailleurs été efficace chez les patients prenant à la fois des bêta-bloquants et des IEC, et le bénéfice a été obtenu que les IEC aient été pris à la dose cible recommandée ou non.
Chez les patients présentant une ICC et une altération de la fonction systolique ventriculaire gauche (fraction d'éjection ventriculaire gauche, FEVG ≤ 40 %), le candésartan diminue les résistances vasculaires systémiques et la pression capillaire pulmonaire, augmente l'activité rénine plasmatique et la concentration de l'angiotensine II et diminue le taux d'aldostérone.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption et distribution
Après administration orale, le candésartan cilexétil est transformé en candésartan, la substance active. La biodisponibilité absolue du candésartan est d'environ 40 % après l'administration orale d'une solution de candésartan cilexétil. La biodisponibilité relative de la forme comprimé par rapport à celle de la même solution orale est d'environ 34 % avec une très faible variabilité. La biodisponibilité absolue estimée du comprimé est donc de 14 %. La concentration sérique maximale moyenne (Cmax) est atteinte 3 à 4 heures après la prise du comprimé. Les concentrations sériques de candésartan augmentent de façon linéaire avec l'augmentation des doses. Aucune différence liée au sexe n'a été constatée dans la pharmacocinétique du candésartan. L'aire sous courbe (AUC) des concentrations sériques de candésartan en fonction du temps n'est pas significativement modifiée par la prise de repas.
Le candésartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (plus de 99 %). Le volume de distribution apparent du candésartan est de 0,1 l/kg.
La biodisponibilité du candésartan n'est pas modifiée par l'alimentation.
Biotransformation et élimination
Le candésartan est principalement éliminé sous forme inchangée par voies urinaire et biliaire et il est faiblement éliminé par métabolisme hépatique - (CYP2C9). Les études d'interactions disponibles montrent qu'il n'y a pas d'effet sur le CYP2C9 ni sur le CYP3A4. Selon les données in vitro, on ne s'attend à aucune interaction in vivo avec les médicaments dont le métabolisme dépend des isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4 du cytochrome P450. Sa demi-vie terminale est d'environ 9 heures. Il n'y a pas d'accumulation lors d'administrations répétées.
La clairance plasmatique totale du candésartan est d'environ 0,37 ml/min/kg avec une clairance rénale d'environ 0,19 ml/min/kg. L'élimination rénale du candésartan se fait à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Après une dose orale de candésartan cilexétil marqué au C14, environ 26 % de la dose est excrétée dans l'urine sous forme de candésartan et 7 % sous forme de métabolite inactif tandis qu'environ 56 % de la dose est retrouvée dans les fèces sous forme de candésartan et 10 % sous forme de métabolite inactif.
Pharmacocinétique dans les populations particulières
Chez les patients âgés (de plus de 65 ans) la Cmax et l'AUC du candésartan sont augmentées respectivement d'environ 50 % et 80 % comparativement à celles des sujets jeunes. Cependant, la réponse tensionnelle et l'incidence d'événements indésirables sont similaires après l'administration d'une dose donnée de CANDESARTAN SANDOZ chez les patients jeunes et les patients âgés (voir rubrique 4.2).
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, la Cmax et l'AUC du candésartan augmentent après administration répétée d'environ 50 % et 70 % respectivement, mais la demi-vie d'élimination t1/2 n'est pas modifiée par rapport à celle des patients dont la fonction rénale est normale.
Les modifications correspondantes chez les patients en insuffisance rénale sévère sont d'environ 50 % et 110 % respectivement. La t1/2 terminale du candésartan est approximativement doublée chez les patients en insuffisance rénale sévère. L'AUC du candésartan des patients hémodialysés est similaire à celle des patients en insuffisance rénale sévère.
Dans deux études, incluant toutes les deux des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, une augmentation de l'AUC moyenne du candésartan d'approximativement 20 % pour une étude et de 80 % pour l'autre étude a été mise en évidence (voir rubrique 4.2). Il n'y a pas d'expérience chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Population pédiatrique
Les propriétés pharmacocinétiques du candésartan ont été évaluées chez les enfants hypertendus âgés de 1 à <6 ans et de 6 à <17 ans dans deux études pharmacocinétiques en dose unique.
Chez les enfants âgés de 1 à <6 ans, 10 enfants pesant de 10 à <25 kg ont reçu une dose unique de 0,2 mg/kg, sous forme de suspension buvable. Il n'y avait pas de corrélation entre la Cmax et l'ASC et l'âge ou le poids.
Aucune donnée de clairance n’a été collectée ; la possibilité d'une corrélation entre la clairance et le poids/l’âge dans cette population est donc inconnue.
Chez les enfants âgés de 6 à <17 ans, 22 enfants ont reçu une dose unique de 16 mg. Il n'y avait pas de corrélation entre la Cmax et l'ASC et l'âge. Cependant il semble y avoir une corrélation significative entre le poids et la Cmax (p = 0,012) et l'ASC (p = 0,011). Aucune donnée de clairance n’a été recueillie ; la possibilité d'une corrélation entre la clairance et le poids/l’âge dans cette population est donc inconnue.
L’exposition chez les enfants âgés de plus de 6 ans a été similaire à celle des adultes pour une même dose.
La pharmacocinétique du candésartan cilexétil n’a pas été étudiée chez les patients pédiatriques de moins d’1 an.
5.3. Données de sécurité préclinique
Une fœtotoxicité a été observée en fin de grossesse (voir rubrique 4.6).
Lors d’études précliniques chez des rats nouveau-nés et juvéniles non hypertendus, le candésartan a entraîné une réduction du poids corporel et cardiaque. Tout comme chez les animaux adultes, ces effets sont considérés comme résultant de l’action pharmacologique du candésartan. A la dose la plus faible de 10 mg/kg, l’exposition au candésartan était 12 à 78 fois supérieure aux concentrations retrouvées chez les enfants âgés de 1 à < 6 ans ayant reçu du candésartan cilexétil à la dose de 0,2 mg/kg et 7 à 54 fois supérieure à celles retrouvées chez les enfants âgés de 6 à <17 ans ayant reçu du candésartan cilexétil à la dose de 16 mg. Comme aucune dose sans effet observé n'a été identifiée dans ces études, la marge de sécurité pour les effets sur le poids du cœur et la pertinence clinique de ces observations n'est pas connue.
Les données issues de tests de mutagénicité in vitro et in vivo indiquent que le candésartan n'exerce aucune activité mutagène ou clastogène dans des conditions d'utilisation clinique.
Il n'y a eu aucune preuve de carcinogénicité.
Le système rénine-angiotensine-aldostérone joue un rôle critique dans le développement du rein in utero. Il a été démontré que l’inhibition de ce système entraînait un développement anormal du rein chez les très jeunes souris. L'administration de médicaments agissant directement sur le système rénine-angiotensine-aldostérone peut donc altérer le développement normal du rein. De ce fait, les enfants de moins de 1 an ne doivent pas recevoir de CANDESARTAN SANDOZ (voir rubrique 4.3).
Après première ouverture
Flacons HDPE : 3 mois. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.
Après première ouverture du flacon : à conserver dans l’emballage extérieur, à l’abri de l’humidité.
Important : les flacons PEHD contiennent un dessicant, qui ne doit pas être avalé.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquette Aluminium/Aluminium : 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 91, 98, 100 comprimés
Plaquette Aluminium/Aluminium avec dessiccant : 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 91, 98, 100 comprimés
Flacon PEHD avec un capuchon en polypropylène et un dessiccant en gel de silice : 30, 100, 500 comprimés.
Attention : le flacon PEHD contient un dessiccant. Il ne doit pas être avalé.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
49 AVENUE GEORGES POMPIDOU
92593 LEVALLOIS-PERRET CEDEX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 396 994 8 6 : 7 comprimés sécables sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
· 34009 396 995 4 7 : 14 comprimés sécables sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
· 34009 396 996 0 8 : 20 comprimés sécables sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
· 34009 396 997 7 6 : 28 comprimés sécables sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
· 34009 396 998 3 7 : 30 comprimés sécables sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
· 34009 397 000 6 9 : 50 comprimés sécables sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
· 34009 397 001 2 0 : 56 comprimés sécables sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
· 34009 397 002 9 8 : 60 comprimés sécables sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
· 34009 397 003 5 9 : 84 comprimés sécables sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
· 34009 397 004 1 0 : 90 comprimés sécables sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
· 34009 397 005 8 8 : 91 comprimés sécables sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
· 34009 575 856 9 3 : 98 comprimés sécables sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
· 34009 575 857 5 4 : 100 comprimés sécables sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
· 34009 397 006 4 9 : 7 comprimés sécables sous plaquettes (Aluminium/Aluminium) avec dessiccant.
· 34009 397 007 0 0 : 14 comprimés sécables sous plaquettes (Aluminium/Aluminium) avec dessiccant.
· 34009 397 008 7 8 : 20 comprimés sécables sous plaquettes (Aluminium/Aluminium) avec dessiccant.
· 34009 397 009 3 9 : 28 comprimés sécables sous plaquettes (Aluminium/Aluminium) avec dessiccant.
· 34009 397 010 1 1 : 30 comprimés sécables sous plaquettes (Aluminium/Aluminium) avec dessiccant.
· 34009 397 011 8 9 : 50 comprimés sécables sous plaquettes (Aluminium/Aluminium) avec dessiccant.
· 34009 397 012 4 0 : 56 comprimés sécables sous plaquettes (Aluminium/Aluminium) avec dessiccant.
· 34009 397 013 0 1 : 60 comprimés sécables sous plaquettes (Aluminium/Aluminium) avec dessiccant.
· 34009 397 014 7 9 : 84 comprimés sécables sous plaquettes (Aluminium/Aluminium) avec dessiccant.
· 34009 397 015 3 0 : 90 comprimés sécables sous plaquettes (Aluminium/Aluminium) avec dessiccant.
· 34009 397 017 6 9 : 91 comprimés sécables sous plaquettes (Aluminium/Aluminium) avec dessiccant.
· 34009 575 858 1 5 : 98 comprimés sécables sous plaquettes (Aluminium/Aluminium) avec dessiccant.
· 34009 575 859 8 3 : 100 comprimés sécables sous plaquettes (Aluminium/Aluminium) avec dessiccant.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I
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