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MELATONINE ZENTIVA LP 2 mg, comprimé à libération prolongée - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 23/07/2024
MELATONINE ZENTIVA LP 2 mg, comprimé à libération prolongée
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Mélatonine............................................................................................................................... 2 mg
Pour un comprimé à libération prolongée.
Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé contient 81 mg de lactose (sous forme monohydratée).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé à libération prolongée.
Comprimés blancs à blanc cassé, ronds, de forme biconvexe, non pelliculé, d'un diamètre de 8 mm, les deux faces étant lisses.
4.1. Indications thérapeutiques
MELATONINE ZENTIVA LP est indiqué, en monothérapie, pour le traitement à court terme de l’insomnie primaire caractérisée par un sommeil de mauvaise qualité chez des patients âgés de 55 ans ou plus.
4.2. Posologie et mode d'administration
La dose recommandée est de 2 mg une fois par jour, 1 à 2 heures avant le coucher et après le repas. Cette posologie peut être poursuivie pendant une période allant jusqu’à treize semaines.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de la mélatonine chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n’ont pas encore été établies.
D’autres formes pharmaceutiques/dosages peuvent être plus appropriés pour une administration dans cette population. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1.
Insuffisance rénale
L’effet d’une insuffisance rénale, quel que soit son degré, sur la pharmacocinétique de la mélatonine n’a pas été étudié. La prudence est de mise lors de l’administration de la mélatonine chez des patients présentant une insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique
Aucune donnée n’est actuellement disponible sur l’utilisation de la mélatonine chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les données publiées révèlent que le taux de mélatonine endogène augmente de façon marquée durant les heures diurnes en raison d’une clairance réduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique. De ce fait, MELATONINE ZENTIVA LP n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
Mode d’administration
Voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers pour préserver leurs propriétés de libération prolongée. Ne pas les écraser ni les mâcher pour en faciliter la prise.
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
La mélatonine peut induire un endormissement. Ce médicament doit donc être utilisé avec prudence si les effets de cet endormissement sont susceptibles de poser un problème de sécurité.
Il n’existe aucune donnée clinique concernant l’utilisation de la mélatonine chez des individus présentant une maladie auto-immune. De ce fait, MELATONINE ZENTIVA LP n’est pas recommandé chez les patients présentant une maladie auto-immune.
Lactose
MELATONINE ZENTIVA LP contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
Interactions pharmacocinétiques
· In vitro, la mélatonine est un inducteur des enzymes CYP3A à des concentrations supra-thérapeutiques. La pertinence clinique de cette observation n’est pas connue. En cas d’induction, une diminution des concentrations plasmatiques des médicaments administrés simultanément est possible.
· In vitro et à des concentrations supra-thérapeutiques, la mélatonine n’est pas un inducteur des enzymes CYP1A. Il est donc peu probable d’observer des interactions notables entre la mélatonine et d’autres substances actives, découlant de l’effet de la mélatonine sur les enzymes CYP1A.
· La mélatonine est principalement métabolisée par les enzymes CYP1A. Par conséquent, des interactions entre la mélatonine et d’autres substances actives découlant de leur effet sur les enzymes CYP1A sont possibles.
· La prudence est de mise chez les patients sous fluvoxamine, qui entraîne une augmentation du taux de mélatonine (augmentation de 17 fois de l’ASC et de 12 fois de la Cmax) en inhibant son métabolisme par les isoenzymes CYP1A2 et CYP2C19 du cytochrome hépatique P450 (CYP). Cette association est à éviter.
· La prudence est de mise chez les patients traités par le 5- ou le 8-méthoxypsoralène (5- et 8-MOP), qui entraînent une augmentation des concentrations plasmatiques de mélatonine en inhibant son métabolisme.
· La prudence est de mise chez les patients traités par cimétidine, un inhibiteur des CYP2D, qui augmente les concentrations plasmatiques de mélatonine en inhibant son métabolisme.
· Le tabagisme est susceptible de réduire le taux de mélatonine en raison de l’induction du CYP1A2.
· La prudence est de mise chez les patientes sous œstrogénothérapie (par exemple, contraceptifs ou hormonothérapie de substitution), qui accroît le taux de mélatonine en inhibant son métabolisme par les CYP1A1 et CYP1A2.
· Les inhibiteurs du CYP1A2 tels que les quinolones sont susceptibles d’accroître l’exposition à la mélatonine.
· Les inducteurs du CYP1A2 tels que la carbamazépine et la rifampicine sont susceptibles de réduire les concentrations plasmatiques de la mélatonine.
· La littérature contient un grand nombre de données concernant l’effet des agonistes/antagonistes adrénergiques, des agonistes/antagonistes des opiacés, des antidépresseurs, des inhibiteurs de la prostaglandine, des benzodiazépines, du tryptophane et de l’alcool, sur la sécrétion de la mélatonine endogène. Aucune étude n’a été réalisée pour déterminer si ces substances actives interféraient ou non avec les effets dynamiques ou cinétiques de la mélatonine ou vice versa.
Interactions pharmacodynamiques
· La consommation d’alcool doit être proscrite pendant le traitement par MELATONINE ZENTIVA LP en raison d’une diminution de l’efficacité de la mélatonine sur le sommeil.
· Il est possible que la mélatonine amplifie les propriétés sédatives des benzodiazépines et des hypnotiques autres que les benzodiazépines, tels que le zaléplon, le zolpidem et la zopiclone.
Au cours d’un essai clinique, des éléments probants ont permis d’étayer une interaction pharmacodynamique transitoire entre la mélatonine et le zolpidem une heure après la co-administration de ces deux produits. Leur administration concomitante s’est traduite par une altération accrue de l’attention, de la mémoire et de la coordination, par rapport au zolpidem utilisé en monothérapie.
· Dans le cadre d’études, la mélatonine a été co-administrée avec la thioridazine et l’imipramine, deux substances actives qui agissent sur le système nerveux central. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée avec l’une ou l’autre de ces substances. Toutefois, la co-administration de mélatonine a majoré la sensation de tranquillité et la difficulté à effectuer des tâches, par rapport à l’imipramine utilisée en monothérapie, et a entraîné des sensations vertigineuses plus marquées par rapport à la thioridazine utilisée en monothérapie.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données cliniques sur l'utilisation de la mélatonine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n’ont pas révélé d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, la parturition ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3.). En l’absence de données cliniques, l’utilisation de ce médicament chez la femme enceinte ou qui souhaite le devenir n’est pas recommandée.
De la mélatonine endogène a été retrouvée dans le lait maternel et, de ce fait, la mélatonine exogène est probablement sécrétée dans le lait maternel humain. Des données issues de modèles animaux, dont les rongeurs, les ovins, les bovins et les primates, indiquent que la mélatonine passe de la mère au fœtus par voie placentaire ou lors de l’allaitement. De ce fait, l’allaitement n’est pas recommandé chez les femmes traitées par mélatonine.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
La mélatonine a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La mélatonine peut induire un endormissement. Par conséquent, ce médicament doit être utilisé avec prudence si les effets de cet endormissement sont susceptibles de poser un problème de sécurité.
Résumé du profil de sécurité
Au cours d’essais cliniques (dans le cadre desquels un total de 1 931 patients ont pris de la mélatonine et 1 642 patients un placebo), 48,8 % des patients recevant la mélatonine ont rapporté un effet indésirable, alors que ce pourcentage était de 37,8 % chez ceux ayant reçu un placebo. Si l’on comparait le pourcentage de patients présentant des effets indésirables pour 100 semaines-patients, le taux était plus élevé pour le placebo que pour la mélatonine (5,743 – placebo vs. 3,013 – mélatonine). Les effets indésirables les plus fréquents étaient : céphalées, rhinopharyngite, dorsalgies et arthralgies, qui étaient fréquentes, d’après la définition MedDRA, à la fois dans le groupe sous mélatonine et dans celui sous placebo.
Tableau listant les effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des essais cliniques et lors de notifications spontanées dans le cadre de la pharmacovigilance. Au cours des essais cliniques, un total de 9,5 % des patients recevant la mélatonine a rapporté un effet indésirable, par rapport à 7,4 % de ceux sous placebo. Seuls les effets indésirables survenus pendant les essais cliniques chez les patients à une fréquence au moins égale à celle rapportée sous placebo figurent ci-dessous.
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
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Classe de systèmes d’organes |
Très fréquent |
Fréquent |
Peu fréquent |
Rare |
Fréquence indéterminée |
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Infections et infestations |
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Zona |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
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Leucopénie, thrombopénie |
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Affections du système immunitaire |
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Réaction d'hypersensibilité |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
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Hypertriglycéridémie, hypocalcémie, hyponatrémie |
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Affections psychiatriques |
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Irritabilité, nervosité, impatiences, insomnie, rêves anormaux, cauchemars, anxiété |
Humeur modifiée, agressivité, agitation, pleurs, symptômes du stress, désorientation, éveil anticipé, augmentation de la libido, humeur dépressive, dépression |
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Affections du système nerveux |
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Migraine, céphalées, léthargie, hyperactivité psychomotrice, sensations vertigineuses, somnolence |
Syncope, atteinte de la mémoire, troubles de l’attention, état de rêve, syndrome des jambes sans repos, sommeil de mauvaise qualité, paresthésie |
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Affections oculaires |
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Baisse de l’acuité visuelle, vision trouble, augmentation de la sécrétion lacrymale |
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Affections de l’oreille et du labyrinthe |
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Vertige positionnel, vertige |
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Affections cardiaques |
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Angine de poitrine, palpitations |
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Affections vasculaires |
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Hypertension |
Bouffées de chaleur |
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Affections gastro-intestinales |
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Douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes, dyspepsie, ulcération buccale, bouche sèche, nausées |
Reflux gastro-œsophagien, troubles gastro-intestinaux, cloques au niveau de la muqueuse buccale, ulcération linguale, gêne gastro-intestinale, vomissements, bruits intestinaux anormaux, flatulences, ptyalisme, halitose, gêne abdominale, trouble gastrique, gastrite |
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Affections hépatobiliaires |
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Hyperbilirubinémie |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
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Dermatite, sueurs nocturnes, prurit, rash, prurit généralisé, sécheresse cutanée |
Eczéma, érythème, dermatite de la main, psoriasis, rash généralisé, rash prurigineux, trouble unguéal |
Angio-œdème, œdème buccal, œdème de la langue |
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Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif |
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Extrémités douloureuses |
Arthrite, spasmes musculaires, cervicalgies, crampes nocturnes |
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Affections du rein et des voies urinaires |
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Glycosurie, protéinurie |
Polyurie, hématurie, nycturie |
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Affections des organes de reproduction et du sein |
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Symptômes de ménopause |
Priapisme, prostatite |
Galactorrhée |
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Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
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Asthénie, douleur thoracique |
Fatigue, douleur, soif |
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Investigations |
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Test hépatique anormal, poids augmenté |
Enzymes hépatiques augmentées, électrolytes anormaux, tests biologiques anormaux |
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Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.
Plusieurs cas de surdosage ont été rapportés après la mise sur le marché. L’événement indésirable le plus fréquent était la somnolence. La plupart des cas étaient de sévérité légère à modérée. Au cours d’essais cliniques de plus de 12 mois, des doses de 5 mg par jour de mélatonine ont été administrées sans modification significative de la nature des effets indésirables rapportés.
D’après la littérature, l’administration de doses allant jusqu’à 300 mg de mélatonine par jour n’a provoqué aucun effet indésirable cliniquement significatif.
En cas de surdosage, un endormissement est probable. La clairance de la substance active est attendue dans les 12 heures suivant l’ingestion. Aucun traitement particulier n’est requis.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Psycholeptiques, récepteurs agonistes de la mélatonine, code ATC : N05CH01.
La mélatonine est une hormone naturelle produite par la glande pinéale et sa structure est voisine de celle de la sérotonine. Sur le plan physiologique, la sécrétion de mélatonine augmente peu après la tombée de la nuit, est à son maximum entre 2 et 4 heures du matin et diminue durant la seconde moitié de la nuit. La mélatonine participe au contrôle des rythmes circadiens et à la régulation du rythme jour-nuit. Elle est également associée à un effet hypnotique et à une propension accrue au sommeil.
Mécanisme d’action
L’activité de la mélatonine sur les récepteurs MT1, MT2 et MT3 contribuerait à ses propriétés de facilitation du sommeil, puisque ces récepteurs (principalement MT1 et MT2) sont impliqués dans la régulation des rythmes circadiens et du sommeil.
Justification de l’utilisation
En raison du rôle de la mélatonine sur le sommeil et la régulation des rythmes circadiens, ainsi que de la réduction de la production de mélatonine endogène associée à l’âge, la mélatonine peut efficacement améliorer la qualité du sommeil, en particulier chez les patients âgés de plus de 55 ans souffrant d’insomnie primaire.
Efficacité et sécurité clinique
Dans les essais cliniques au cours desquels des patients présentant une insomnie primaire ont reçu 2 mg de mélatonine tous les soirs pendant 3 semaines, des bénéfices ont été observés chez les patients traités, par rapport à ceux sous placebo, sur la latence d’endormissement (mesurée par des moyens objectifs et subjectifs), et sur la qualité subjective du sommeil et du fonctionnement pendant la journée (sommeil réparateur) sans altération de la vigilance diurne.
Au cours d’une étude polysomnographique (PSG) comportant une période de pré-inclusion de 2 semaines (sous traitement par placebo en simple aveugle), suivie d’une période de traitement de 3 semaines (en double aveugle, contrôlée contre placebo et en groupes parallèles) puis d’une période de sevrage de 3 semaines, le temps de latence d’endormissement (LE) a été raccourci de 9 minutes, par rapport au placebo. L’architecture du sommeil n’a pas été modifiée par la mélatonine, qui n’a pas non plus affecté la durée du sommeil paradoxal (ou phase de mouvements oculaires [PMO)]. La mélatonine 2 mg n’a induit aucune modification du fonctionnement diurne.
Au cours d’une étude menée chez des patients ambulatoires comportant une période initiale de pré-inclusion de 2 semaines avec un placebo, une période de traitement de 3 semaines randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles, et une période de sevrage de 2 semaines sous placebo, le pourcentage de patients présentant une amélioration cliniquement significative de la qualité du sommeil et de la vigilance matinale était de 47 % dans le groupe sous mélatonine contre 27 % dans le groupe sous placebo. En outre, la qualité du sommeil et la vigilance matinale se sont améliorées de façon significative avec la mélatonine, par rapport au placebo. Les variables du sommeil sont progressivement revenues aux valeurs initiales sans effet rebond, sans augmentation des effets indésirables ni des symptômes de sevrage.
Au cours d’une seconde étude menée chez des patients ambulatoires, comportant une période initiale de pré-inclusion de deux semaines sous placebo et une période de traitement de 3 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et en groupes parallèles, le pourcentage de patients présentant une amélioration cliniquement significative de la qualité du sommeil et de la vigilance matinale était de 26 % dans le groupe sous mélatonine et de 15 % dans le groupe sous placebo. La mélatonine a raccourci de 24,3 minutes le temps de latence d’endormissement rapporté par les patients, par rapport à un raccourcissement de 12,9 minutes dans le groupe sous placebo. En outre, la qualité du sommeil, le nombre de réveils nocturnes et la vigilance matinale se sont, de l’avis des patients, améliorés de façon significative avec la mélatonine, par rapport au placebo. La qualité de vie a été significativement améliorée avec la mélatonine 2 mg, par rapport au placebo.
Un autre essai clinique randomisé (n = 600) a comparé les effets de la mélatonine et du placebo pendant une période allant jusqu’à six mois. Les patients ont été à nouveau randomisés au bout de 3 semaines. L'étude a révélé des améliorations de la latence du sommeil, de la qualité du sommeil et de la vigilance matinale, sans symptômes de sevrage ni insomnie de rebond. L'étude a révélé que le bénéfice observé après 3 semaines était maintenu jusqu’à 3 mois mais ne l’était plus lors de l'analyse principale effectuée au bout de 6 mois. Au bout de 3 mois, environ 10 % de répondeurs supplémentaires étaient observés dans le groupe sous mélatonine.
Population pédiatrique
Une étude pédiatrique (n = 125) réalisée avec des doses de 2, 5 ou 10 mg de mélatonine à libération prolongée composées de plusieurs mini-comprimés de 1 mg (forme pharmaceutique de mélatonine adaptée à l’âge), comportant une période initiale de pré-inclusion de deux semaines sous placebo et une période de traitement de 13 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et en groupes parallèles, a démontré une amélioration du temps de sommeil total (TST) après 13 semaines de traitement en double aveugle ; les participants ont dormi plus longtemps avec le traitement actif (508 minutes) qu’avec le placebo (488 minutes).
Une diminution de la latence d’endormissement a également été observée avec le traitement actif (61 minutes) par rapport au placebo (77 minutes) après 13 semaines de traitement en double aveugle, sans entraîner de réveil précoce.
En outre, le nombre d’abandons était inférieur dans le groupe sous traitement actif (9 patients ; 15,0 %) par rapport au groupe sous placebo (21 patients ; 32,3 %). Des événements indésirables apparus sous traitement ont été rapportés par 85 % des patients du groupe sous traitement actif et par 77 % des patients du groupe sous placebo. Les affections du système nerveux étaient plus fréquentes dans le groupe sous traitement actif avec 42 % de patients concernés, contre 23 % dans le groupe sous placebo, principalement attribuables à la somnolence et aux céphalées plus fréquentes dans le groupe sous traitement actif.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L’absorption de la mélatonine ingérée par voie orale est complète chez l’adulte et peut être réduite jusqu’à 50 % chez les personnes âgées. La cinétique de la mélatonine est linéaire dans l’intervalle de doses de 2 à 8 mg.
La biodisponibilité est de l’ordre de 15 %. Il se produit un important effet de premier passage avec un métabolisme de premier passage estimé de 85 %. Le Tmax est obtenu 3 heures après le repas. Le taux d’absorption de la mélatonine et la Cmax après administration orale de 2 mg de mélatonine sont affectés par la prise d’aliments. La présence d’aliments a retardé l’absorption de la mélatonine, ce qui a différé (Tmax = 3,0 h versus Tmax = 0,75 h) l’obtention du pic plasmatique et réduit la concentration plasmatique maximale après le repas (Cmax = 1 020 pg/mL versus Cmax = 1 176 pg/mL).
Distribution
In vitro, la liaison de la mélatonine aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 60 %. La mélatonine se fixe principalement à l’albumine, à la alpha1-glycoprotéine acide et à la lipoprotéine haute densité.
Biotransformation
Les données expérimentales suggèrent que les isoenzymes CYP1A1, CYP1A2, voire CYP2C19, du système du cytochrome P450 sont impliquées dans le métabolisme de la mélatonine. Le principal métabolite est la 6-sulfatoxy-mélatonine (6-S-MT), qui est inactive. Le site de biotransformation est le foie. L’excrétion du métabolite est complète dans les 12 heures suivant l’ingestion.
Elimination
La demi-vie terminale (t½) est de 3,5 à 4 heures. Les métabolites sont éliminés par voie rénale, 89 % sous forme de sulfoconjugués et glucuronoconjugués de la 6-hydroxymélatonine, et 2 % sont excrétés sous forme de mélatonine (substance active inchangée).
Sexe
Chez les femmes, une augmentation de 3 à 4 fois de la Cmax est observée, par rapport aux hommes. Un facteur de variabilité de 5 de la Cmax a également été observé entre différents individus du même sexe. Cependant, aucune différence pharmacodynamique n’est apparue entre les hommes et les femmes, en dépit des différences de concentrations plasmatiques observées.
Populations particulières
Sujets âgés
Le métabolisme de la mélatonine est connu pour diminuer avec l’âge. Pour différentes doses, une ASC plus importante et une Cmax plus élevée ont été rapportées chez des patients plus âgés, par rapport à des patients plus jeunes, ce qui reflète le métabolisme plus faible de la mélatonine chez les personnes âgées : Cmax de l’ordre de 500 pg/mL chez les adultes (18–45 ans) versus 1 200 pg/mL chez les personnes âgées (55–69 ans) ; ASC de l’ordre de 3 000 pg*h/mL chez les adultes versus 5 000 pg*h/mL chez les personnes âgées.
Insuffisance rénale
Les données internes indiquent l’absence de phénomène d’accumulation après l’administration de doses répétées de mélatonine. Cette observation est compatible avec la demi-vie brève de la mélatonine chez l’être humain.
Les concentrations plasmatiques mesurées chez des patients à 23 h 00 (2 heures après l’administration) après 1 et 3 semaines d’administration quotidienne étaient de 411,4 ± 56,5 pg/mL et 432,00 ± 83,2 pg/mL respectivement ; ces valeurs étaient similaires à celles mesurées chez des volontaires sains après l’administration d’une dose unique de 2 mg de mélatonine.
Insuffisance hépatique
Le foie est le site principal du métabolisme de la mélatonine et, par conséquent, une insuffisance hépatique entraîne des concentrations plasmatiques de mélatonine endogène plus élevées.
Chez des patients présentant une cirrhose, les concentrations plasmatiques de mélatonine étaient significativement augmentées durant les heures diurnes. L’excrétion totale de 6-sulfatoxymélatonine était significativement réduite chez ces patients, par rapport aux témoins.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les effets dans les études non cliniques ont été observés uniquement à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l’exposition maximale observée chez l’être humain, et ont peu de pertinence clinique.
L’étude de cancérogenèse chez le rat n’a révélé aucun effet susceptible d'être pertinent pour l’être humain.
En toxicologie de la reproduction, l’administration orale de mélatonine à la souris femelle, à la rate ou à la lapine n’a provoqué aucun effet indésirable chez les nouveau-nés, en termes de viabilité des fœtus, d’anomalies squelettiques et viscérales, de rapport des sexes, de poids de naissance et de développement physique, fonctionnel et sexuel ultérieur. Un léger effet sur la croissance et la viabilité post-natales a été observé chez le rat à des doses très élevées, équivalant à environ 2 000 mg/jour chez l’être humain.
Lactose monohydraté, hydrogénophosphate de calcium dihydraté (E 341), copolymère d’ammonio-méthacrylate (type B), talc (E 553b), silice colloïdale anhydre (E 551), stéarate de magnésium (E 470b).
4 ans
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés de mélatonine 2 mg à libération prolongée sont conditionnés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC-Alu) de 30 comprimés à libération prolongée.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières pour l’élimination. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
35 RUE DU VAL DE MARNE
75013 PARIS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 302 923 3 4 : 30 comprimés sous plaquette (PVC/PE/PVDC-Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
{JJ mois AAAA}
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste II
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