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EPIRUBICINE VIATRIS 2 mg/ml, solution pour perfusion - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 11/02/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

EPIRUBICINE VIATRIS 2 mg/ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Chlorhydrate d'épirubicine ...................................................................................................... 2 mg

Pour 1 ml.

Un flacon de 5 ml contient 10 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Un flacon de 10 ml contient 20 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Un flacon de 25 ml contient 50 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Un flacon de 50 ml contient 100 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Un flacon de 100 ml contient 200 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Excipient(s) à effet notoire :

1 ml de solution pour perfusion contient 3,54 mg de sodium

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Les indications thérapeutiques sont limitées aux:

· carcinomes mammaires,

· cancers de l'ovaire,

· lymphomes malins non hodgkiniens, maladie de Hodgkin,

· cancers bronchique à petites cellules,

· sarcomes des parties molles,

· cancers de l'oesophage, de l'estomac, du pancréas, cancers hépatocellulaires,

· cancers épidermoïdes de la sphère oto-rhino-laryngologique.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

La dose totale de chlorhydrate d'épirubicine par cycle peut varier en fonction du protocole thérapeutique (monothérapie ou association à d’autres cytotoxiques) et de l’indication thérapeutique.

Posologie moyenne de 60 à 120 mg/m2 par cycle, administrés en monothérapie en dose unique ou sur 2-3 jours successifs, chaque cycle étant séparé du précédent par une période de 3 à 4 semaines, les cycles pouvant être répétés jusqu'à une dose cumulative maximale de 900 mg/m2.

Carcinomes mammaires :

La dose initiale recommandée de chlorhydrate d’épirubicine, utilisée comme composant d’un traitement adjuvant du cancer du sein avec atteinte ganglionnaire, est de 100 à 120 mg/m2.

Des posologies jusqu'à 120 mg/m² par cycle en association toutes les 3 à 4 semaines ont été évaluées notamment dans le traitement de 1ère ligne du carcinome mammaire métastatique et suggèrent un rapport bénéfice/risque favorable.

Les cycles de traitement peuvent être espacés en cas de manifestations toxiques et notamment de toxicité hématologique.

Si le chlorhydrate d’épirubicine est associé à d’autres cytotoxiques, pouvant présenter les mêmes effets toxiques, la dose recommandée par cycle doit être réduite en conséquence.

Le taux de bilirubine doit être surveillé avant chaque traitement. En cas d'atteinte de la fonction hépatique (voir rubrique 4.4), des réductions de dose sont recommandées selon :

Paramètres de biochimie sérique

Dose à administrer

(en pourcentage de la dose théorique)

Bilirubine 20-51 μmol/l

ou

ASAT : 2 à 4 fois la limite supérieure de la normale

50

Bilirubine > 51 μmol/l

ou

ASAT > 4 fois la limite supérieure de la normale

25

En cas d'insuffisance rénale sévère, une réduction de dose doit être envisagée sans qu’aucune recommandation spécifique en ce qui concerne la posologie ne puisse être formulée sur la base des données limitées disponibles chez des patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

Mode d’administration

Voie intraveineuse stricte.

Injection lente dans la tubulure d'une perfusion intraveineuse de solution de glucose isotonique. Le délai d’injection est généralement compris entre 3 et 20 minutes (selon la dose et le volume de la perfusion) pour minimiser les risques de thrombose ou d’extravasation. Une injection directe en bolus n’est pas recommandée en raison du risque d’extravasation, qui peut survenir même en présence d’un retour sanguin adéquat à l’aspiration.

Attention :

Il est extrêmement important de s'assurer que l'administration est intraveineuse. Toute extravasation risquerait de produire une nécrose de tissus environnants. En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

Modalités de manipulation

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou à d’autres anthracyclines ou anthracénédiones.

· grossesse - allaitement (voir rubrique 4.6),

· myélosuppression persistante,

· insuffisance hépatique sévère,

· myocardiopathie et cardiopathie avec insuffisance cardiaque,

· infarctus du myocarde récent,

· arythmie sévère,

· traitements antérieurs par l’épirubicine et/ou d’autres anthracyclines ou anthracènediones à la dose maximale cumulative, (voir rubrique 4.4),

· patients souffrant d’infections systémiques aiguës,

· angor instable,

· en association avec les vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) (voir rubrique 4.5) : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Générales

L’épirubicine doit être administrée que sous la surveillance de médecins qualifiés ayant une bonne pratique de l’usage des traitements cytotoxiques.

L'épirubicine ne doit être administrée ni par voie sous-cutanée ni par voie intramusculaire.

Le traitement initial exige une surveillance minimale attentive de divers paramètres biologiques ainsi que de la fonction cardiaque.

En cas d’administration d'épirubicine en perfusion continue, une voie veineuse centrale sera utilisée de préférence.

Avant d’initier un traitement par l’épirubicine, le patient devra s’être rétabli des toxicités aiguës (telles que stomatite, neutropénie, thrombopénie et infections généralisées) induites par un traitement cytotoxique antérieur.

Même l’administration de fortes doses d’épirubicine (par exemple ≥ 90 mg/m² toutes les 3 à 4 semaines) provoque des évènements indésirables généralement similaires à ceux observés aux doses standard (< 90 mg/m² toutes les 3 à 4 semaines), la sévérité de la neutropénie, de la stomatite ou de l’inflammation des muqueuses peut être plus importante. Le traitement par de fortes doses d’épirubicine nécessite une vigilance particulière à l’égard des éventuelles complications cliniques causées par la dépression médullaire profonde.

Fonction cardiaque

Un risque de cardiotoxicité est associé au traitement par les anthracyclines. Elle peut se manifester de façon immédiate (aigue) ou retardée.

Cette cardiotoxicité entraîne une réduction définitive du voltage du complexe QRS, une prolongation au-delà de la normale de l’intervalle de temps systolique (indice de Weissler : période pré-éjectionnelle / temps d’éjection ventriculaire gauche [PEP/TEVT]) et une réduction de la fraction d’éjection ventriculaire gauche. Le diagnostic clinique précoce de l’insuffisance cardiaque induite par les agents cytostatiques conditionne le succès d’un traitement à base de digitaliques, de diurétiques, de vasodilatateurs périphériques associés à un régime hyposodé et à un repos au lit suffisant. Par conséquent, la surveillance cardiaque des patients sous épirubicine est cruciale et une évaluation de la fonction cardiaque selon des techniques non invasives est recommandée.

Cardiotoxicité immédiate (aiguë)

Elle consiste principalement en une tachycardie sinusale et/ou des anomalies de l’électrocardiogramme (ECG), telles que des modifications non spécifiques de l’onde ST-T. Des tachyarythmies incluant des contractions ventriculaires prématurées, une tachycardie ventriculaire, une bradycardie ainsi que des troubles de la conduction auriculo-ventriculaire et intra-ventriculaire (bloc de branche) ont également été décrits. Ces effets, rarement importants sur le plan clinique, ne constituent habituellement pas un motif d’arrêt du traitement et ne sont généralement pas prédictif du développement d’une cardiotoxicité retardée.

Cardiotoxicité retardée

Elle peut se développer tardivement au cours du traitement ou dans les 2 à 3 mois qui suivent la fin de celui-ci. Des cas plus tardifs survenant plusieurs mois voire plusieurs années après la fin du traitement ont également été décrits. Une cardiomyopathie retardée se manifeste par une réduction de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) et/ou des signes et symptômes d’insuffisance cardiaque congestive, tels que dyspnée, œdème pulmonaire, œdème déclive, cardiomégalie et hépatomégalie, oligurie, ascite, épanchement pleural et rythme de galop. Une insuffisance cardiaque congestive menaçant le pronostic vital est la forme la plus sévère de cardiomyopathie induite par les anthracyclines et représente la toxicité limitant la dose de ce médicament.

Le risque d’insuffisance cardiaque congestive augmente rapidement lorsque les doses cumulatives d’épirubicine dépassent les 900 mg/m²; cette dose ne doit donc être dépassée qu’avec une extrême prudence (voir rubrique 5.1).

La fonction cardiaque doit être évaluée avant et tout au long du traitement, afin de réduire le risque d'insuffisance cardiaque sévère. Il est possible de réduire le risque par un suivi régulier de la FEVG au cours du traitement avec arrêt immédiat d'épirubicine dès les premiers signes d'altération fonctionnelle. La méthode quantitative appropriée pour l'évaluation répétée de la fonction cardiaque (évaluation de la FEVG) comprend la scintigraphie ventriculaire (MUGA) ou l'échocardiographie (ECHO). Une évaluation cardiaque initiale au moyen d’un ECG et accompagnée soit d’une scintigraphie ventriculaire soit d’une échographie est recommandée, tout particulièrement chez les patients présentant des facteurs de risque de toxicité cardiaque accrue. Des déterminations répétées de la FEVG par MUGA ou ECHO doivent être réalisées en particulier lors de l'utilisation de doses élevées et cumulatives d'anthracycline. La technique utilisée pour l'évaluation doit être reproductible tout au long du suivi.

Étant donné le risque de cardiomyopathie, la dose cumulative de 900 mg/m² d’épirubicine ne peut être dépassée qu’avec une extrême prudence.

Les facteurs de risque de toxicité cardiaque sont notamment une affection cardiovasculaire active ou latente, une radiothérapie antérieure ou concomitante au niveau de la région médiastinale/péricardique, un traitement antérieur par d'autres anthracyclines ou des anthracénédiones et l'utilisation concomitante d'autres médicaments pouvant altérer la contractilité cardiaque (par ex., trastuzumab) (voir rubrique 4.5) avec un risque accru chez la personne âgée. Une insuffisance cardiaque (New York Heart Association [NYHA] de classe II-IV) a été observée chez les patients recevant un traitement par trastuzamab seul ou en association avec des anthracyclines telles que l’épirubicine. Celle-ci peut être modérée à sévère, voire mortelle.

Le trastuzumab et les anthracyclines telles que l’épirubicine ne doiventpas actuellement être utilisés en association, sauf dans le cadre d’un essai clinique bien contrôlé avec surveillance cardiaque. Les patients ayant reçu antérieurement des anthracyclines présentent également un risque d’une cardiotoxicité lors d’un traitement par trastuzumab, bien que le risque soit plus faible que dans le cas d’une utilisation concomitante de trastuzumab et d’anthracyclines.

La demi-vie rapportée du trastuzumab est longue. Le trastuzumab peut persister dans la circulation jusqu’à 7 mois après l’arrêt du traitement par trastuzumab. Les patients recevant des anthracyclines telles que l’épirubicine après l’arrêt du trastuzumab peuvent être sujets à un risque accru de cardiotoxicité. Dans la mesure du possible, le prescripteur doit éviter les traitements contenant une anthracycline pendant les 7 mois suivant l’arrêt du trastuzumab. En cas d’utilisation des anthracylines telles que l’épirubicine au cours de cette période, les patients doivent alors bénéficier d’une surveillance étroite de la fonction cardiaque.Si une insuffisance cardiaque symptomatique apparaît lors du traitement par le trastuzumab après un traitement par épirubicine, un traitement standard doit être utilisé pour traiter cette pathologie. Le suivi de la fonction cardiaque doit être particulièrement strict chez les patients qui reçoivent des doses cumulatives élevées et chez ceux présentant des facteurs de risque. Néanmoins, la toxicité cardiaque associée à l'épirubicine peut survenir avec des doses cumulatives plus faibles, que des facteurs de risque soient présents ou non.

Il est probable que la toxicité de l'épirubicine et d'autres anthracyclines ou anthracénédiones soit additive.

Toxicité hématologique

Comme les autres cytotoxiques, l'épirubicine peut provoquer une myélosuppression. Les paramètres hématologiques, dont la numération des globules blancs, doivent être évalués avant et pendant chaque cycle de traitement. La principale manifestation de toxicité hématologique de l’épirubicine est une leucopénie et/ou une granulocytopénie (neutropénie) dose-dépendante et réversible ; cette manifestation est aussi la toxicité dose-limitante la plus fréquente. La leucopénie et la neutropénie sont généralement plus graves au cours des traitements à hautes doses, avec un nadir survenant le plus souvent entre le 10ème et le 14ème jour de traitement ; ce phénomène est généralement transitoire, les valeurs de leucocytes/neutrophiles se normalisant vers le 21ème jour. Une thrombocytopénie et une anémie peuvent aussi survenir. Les conséquences cliniques d’une myélosuppression sévère incluent fièvre, infection, sepsis/septicémie, choc septique, hémorragie, hypoxie tissulaire ou décès.

Leucémies secondaires

Une leucémie secondaire, précédée ou non d’une phase préleucémique (syndrome myélodysplasique) a été rapportée chez des patients traités par anthracyclines, dont l'épirubicine. La leucémie secondaire est plus fréquente quand de tels médicaments sont administrés :

· en association à des agents antinéoplasiques agissant sur l'ADN,

· en association avec une radiothérapie,

· chez des patients lourdement prétraités par des cytotoxiques,

· ou lorsque des doses d'anthracyclines ont été successivement augmentées.

Ces leucémies peuvent présenter une période de latence de 1 à 3 ans (voir rubrique 5.1).

Toxicité gastrointestinale

L’épirubicine est émétisante. Une mucite et/ou une stomatite apparait généralement en début de traitement. En cas de gravité, elle peut évoluer en quelques jours vers une ulcération de la muqueuse. La plupart des patients guérissent vers la troisième semaine de traitement.

Fonction hépatique

L’élimination étant principalement hépato-biliaire, les taux de bilirubine sérique totale et d’ASAT doivent être déterminés avant et pendant le traitement. Les patients ayant un taux de bilirubine ou d’ASAT élevé risquent de présenter un ralentissement de la clairance de l’épirubicine associé à une augmentation de sa toxicité globale. En conséquence, des doses plus faibles sont recommandées chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2). En cas d’insuffisance hépatique sévère, l’épirubicine ne doit pas être administrée (voir rubrique 4.3).

Les modifications de la fonction hépatique induites par des traitements concomitants peuvent affecter le métabolisme, la pharmacocinétique, l’efficacité et/ou la toxicité de l’épirubicine.

Fonction rénale

La créatinine sérique doit être déterminée avant et pendant le traitement. Un ajustement posologique est nécessaire chez les patients dont le taux de créatinine sérique est supérieur à 5 mg/dL (> 440 µmol/l) (voir rubrique 4.2).

Réaction au point d’injection

Une injection dans un petit vaisseau ou des injections répétées dans la même veine peuvent provoquer une phlébosclérose. Le respect des modalités d'administrations (voir rubrique 4.2) peut minimiser le risque de phlébite/thrombophlébite au site d'injection.

Extravasation

L'extravasation de l'épirubicine penadant l’injection intraveineuse peut provoquer une douleur locale, des lésions sévères des tissus (vésication, cellulite sévère) et une nécrose. Si des signes ou des symptômes d'extravasation apparaissent pendant l'administration intraveineuse d'épirubicine, la perfusion doit être immédiatement interrompue. Les effets indésirables dus à l’extravasation des anthracyclines peuvent être prévenus ou réduits par l’utilisation immédiate d’un traitement spécifique tel que le dexrazoxane (pour l’utilisation, se référer aux RCP de ces spécialités). La douleur du patient peut être soulagée en refroidissant la zone touchée et en la maintenant fraîche, et par l’utilisation d’acide hyaluronique et de diméthyl sulfoxyde. Le patient doit être étroitement suivi pendant la période suivant l’administration du produit, l’apparition d’une nécrose pouvant survenir plusieurs semaines après l’extravasation. Un chirurgien plastique doit être consulté en vue d’une éventuelle excision.

Autres

Comme avec d’autres agents cytotoxiques, des thrombophlébites et des phénomènes thromboemboliques, dont l'embolie pulmonaire (dans certains cas fatale) ont été rapportés lors de la prise d'épirubicine.

Syndrome de lyse tumorale

L'épirubicine peut entraîner une hyperuricémie en raison d’un catabolisme important des purines résultant de la lyse rapide des cellules cancéreuse induite par le traitement cytotoxique (syndrome de lyse tumorale). Les taux sanguins d'acide urique, de potassium, de phosphate de calcium, ainsi que la créatinine doivent être contrôlés après l’initiation du traitement. L’hydratation, l'alcalinisation des urines et l’administration prophylactique d'allopurinol dans le but de prévenir l'hyperuricémie, peuvent réduire les risques des possibles complications liées au syndrome de lyse tumorale.

Effets immunosuppresseurs / Sensibilité accrue aux infections

L'administration de vaccins vivants ou vivants atténués chez des patients immunodéprimés par une chimiothérapie incluant l'épirubicine, peut entraîner des infections sévères ou fatales (voir rubrique 4.5). La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patients sous épirubicine. Il est possible d’administrer des vaccins tués ou inactivés. Cependant, la réponse à de tels vaccins peut être diminuée.

Organes de reproduction

L’épirubicine peut être à l’origine d’une génotoxicité. Les hommes et les femmes traités par épirubicine doivent adopter une contraception appropriée. On conseillera aux patients désireux d’avoir des enfants après la fin dutraitement d’obtenir, s’il y a lieu et dans la mesure du possible, un avis médical sur le plan génétique.

Voie intra-artérielle - L'administration intra-artérielle d'épirubicine (embolisation artérielle transcathéter pour les thérapies locorégionales de carcinomes hépatocellulaires primaires ou de métastases hépatiques) peut entraîner l'apparition (outre une toxicité systémique similaire à celle observée après l'administration intraveineuse d'épirubicine) d'événements locaux ou régionaux qui comprennent des ulcères gastro-duodénaux (probablement dus au reflux des médicaments dans l'artère gastrique) et un rétrécissement des voies biliaires dû à une cholangite sclérosante médicamenteuse. Cette voie d'administration peut conduire à une nécrose diffuse du tissu perfusé.

Intéractions

Ce médicament est déconseillé en association avec la phénytoïne (et, par extrapolation, la fosphénytoïne) (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient 17,7 mg de sodium par flacon de 5 ml, ce qui équivaut à 0.885% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Ce médicament contient 35,4 mg de sodium par flacon de 10 ml, ce qui équivaut à 1,77% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Ce médicament contient 88,5 mg de sodium par flacon de 25 ml, ce qui équivaut à 4,425% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Ce médicament contient 177 mg de sodium par flacon de 50 ml, ce qui équivaut à 8,85% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Ce médicament contient 354 mg de sodium par flacon de 100 ml, ce qui équivaut à 17,7% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

INTERACTIONS COMMUNES A TOUS LES CYTOTOXIQUES

Associations contre-indiquées

+ Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

CONTRE-INDICATION et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie.

Associations déconseillées

+ Olaparib

Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur du cytotoxique.

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroît, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Associations à prendre en compte

+ Flucytosine

Risque de majoration de la toxicité hématologique.

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus, temsirolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

Autres formes d’interaction

L’épirubicine est surtout utilisée en association avec d’autres cytotoxiques. Une toxicité additive peut survenir notamment sur les effets médullaires/hématologiques et gastrointestinaux (voir rubrique 4.4). L’utilisation de l’épirubicine dans des chimiothérapies associant d’autres produits potentiellement cardiotoxiques (par exemple le cyclophosphamide), de même que l’utilisation concomitante d’autres produits à visée cardiaque (par ex., inhibiteurs calciques) requièrent une surveillance de la fonction cardiaque tout au long du traitement.

Les anthracyclines, y compris l’épirubicine, ne doivent être administrés en association avec d’autres agents cardiotoxiques que sous surveillance étroite de la fonction cardiaque du patient.

La vaccination avec un vaccin vivant est contre-indiquée chez les patients sous épirubicine (voir rubrique 4.3). Il est possible d’administrer des vaccins tués ou inactivés. Cependant, la réponse à de tels vaccins peut être diminuée.

La prise de cimétidine augmente les aires sous la courbe de l’épirubicine de 50% : elle doit être interrompue pendant le traitement.

Quand il est administré avant l’épirubicine, le paclitaxel peut augmenter les taux plasmatiques d’épirubicine et de ses métabolites, ces derniers n’étant cependant ni toxiques, ni actifs. La co-administration de paclitaxel ou du docetaxel n’affecte pas la pharmacocinétique de l’épirubicine si celle-ci est administrée avant le taxane.

Cette association peut être utilisée à condition d’espacer l’administration de ces deux produits. Les perfusions d’épirubicine et de paclitaxel doivent être réalisées avec un intervalle minimum de 24 heures.

Une augmentation de la dépression médullaire peut survenir chez les patients recevant un traitement associant une anthracycline et la dexrazoxane.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Fertilité

L’épirubicine peut avoir des effets génotoxiques. Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités par épirubicine de ne pas avoir d’enfant durant le traitement et jusqu’à 6 mois après, et de conserver leur sperme avant de débuter le traitement en raison d’une possible infertilité causée par l’épirubicine. Les femmes traitées ne doivent pas être enceinte durant le traitement. Les hommes et les femmes traités doivent utiliser une méthode efficace de contraception.

Grossesse

L’épirubicine est potentiellement tératogène et la prise d’épirubicine durant la grossesse peut entrainer des fausses couches, une toxicité embryonnaire et une mort fœtale. Durant la grossesse, en particulier durant le 1er trimestre, les médicaments cytotoxiques devraient être utilisés dans des indications strictes et lorsque les bénéfices potentiels pour la mère ont été pesés au regard des risques possibles d’effets indésirables sur la reproduction.

Les femmes en âge de procréer doivent être parfaitement informées du danger potentiel pour le fœtus si elles sont enceintes durant le traitement par épirubicine et utiliser une contraception efficace durant le traitement.

Allaitement

Chez l’Homme, l’excrétion de l’épirubicine dans le lait n’est pas connue. Le risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. L’allaitement doit être arrêté durant le traitement par épirubicine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les effets indésirables dont la liste figure dans le tableau ci-dessous ont été observés et rapportés au cours du traitement par épirubicine avec les fréquences suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classe de systèmes d'organes

Fréquence

Effets indésirables

Infections et infestations

Très fréquent

Infection, conjonctivite

Peu fréquent

Sepsis, pneumonie

Fréquence indéterminée

Choc septique, cellulite

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (kystes et polypes inclus)

Peu fréquent

Leucémie aiguë lymphoblastique, leucémie myéloblastique aiguë

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Insuffisance de la moëlle osseuse, leucopénie, granulocytopénie, neutropénie, anémie, neutropénie fébrile, thrombopénie

Affections du système immunitaire

Rare

Réactions anaphylactiques)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

Déshydratation, diminution de l’appétit

Rare

Hyperuricémie

Affections du système nerveux

Rare

Etourdissements

Affections oculaires

Très fréquent

Kératite

Affections cardiaques

Fréquent

Tachycardie ventriculaire, bloc atrio-ventriculaire, bloc de branche, bradycardie, insuffisance cardiaque congestive3

Rare

CardiotoxicitéII

Affections vasculaires

Très fréquent

Bouffées de chaleur, phlébite

Fréquent

Hémorragie, rougeur

Peu fréquent

Thrombophlébite, embolie, embolie artérielle

Fréquence indéterminée

Choc, phlébosclérose

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent

Embolie pulmonaire

Fréquence indéterminée

Hypoxie w

Affections gastrointestinales

Très fréquent

Stomatite, vomissements, diarrhées, nausées

Fréquent

Œsophagite, douleurs gastro-intestinales, érosion gastro-intestinale, ulcère gatro-intestinal

Peu fréquent

Hémorragie gastro-intestinale

Fréquence indéterminée

Ulcération de la bouche, gêne abdominale, saignements et pigmentation au niveau de la bouche

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Alopécie, toxicité cutanée

Fréquent

Eruption cutanée/prurit, pigmentation des ongles, troubles cutanés, hyperpigmentation de la peau

Peu fréquent

Urticaire, érythème

Fréquence indéterminée

Réaction de photosensibilité

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent

Chromaturie

Affections des organes de reproduction et du sein

Très fréquent

Aménorrhée

Rare

Azoospermie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent

Malaise, inflammation des muqueuses, fièvre

Fréquent

Érythème au point de perfusion, frissons

Peu fréquent

Asthénie

Fréquence indéterminée

Douleur locale, nécrose des tissus mous e

Investigations

Très fréquent

Transaminases anormales

Fréquent

Diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Très fréquent

Cystite chimique §

Fréquence indéterminée

Phénomène de rappel Δ

Coloration rouge des urines pendant 1 à 2 jours après l’administration

§Parfois hémorragique (après administration intravésicale)

Δ Hypersensibilité de la peau irradiée (radiodermite de rappel)/hypersensibilisation des zones irradiées de la peau (radiodermite de rappel)

aDyspnée, œdème, hépatomégalie, ascite, œdème pulmonaire, épanchements pleuraux, bruit de galop sont mentionés avec cet effet indésirable

wHypoxie tissulaire consécutive à l’insuffisance médullaire

eRisque de nécrose des tissus mous en cas d’extravasation

||Cardiotoxicité : par exemple anomalies de l’ECG, arythmies, cardiomyopathie

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr..

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Un surdosage aigu en épirubicine peut résulter en une dépression médullaire grave (principalement leucopénie et thrombopénie), une toxicité gastrointestinale (principalement mucite) et des complications cardiaques aiguës.

Lors de l’administration d’anthracyclines, des insuffisances cardiaques latentes ont pu être observées de plusieurs mois à plusieurs années après la fin du traitement (voir rubrique 4.4). Les patients doivent être étroitement suivis. Si des signes d’insuffisance cardiaque apparaissent, le patient doit être traité selon le protocole standard.

Traitement

Symptomatique. L’épirubicine n’est pas dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques / antibiotiques cytotoxiques et apparentés / anthracyclines et apparentés, code ATC : L01DB03.

(L: antinéoplasiques et immunomodulateurs).

L'épirubicine appartient au groupe des antibiotiques anthracyclines. L'épirubicine se lie à l'ADN et inhibe l'action des polymérases des acides nucléiques.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

La pharmacocinétique de l’épirubicine est linéaire dans l’intervalle de doses de 60 à 150 mg/m2 et la clairance plasmatique n’est modifiée ni par la durée de perfusion ni par le schéma d’administration.

Distribution

Après administration intraveineuse, l’épirubicine est rapidement et largement distribuée dans les tissus. La fixation de l’épirubicine aux protéines plasmatiques, essentiellement l’albumine, est d’environ 77% et ne dépend pas de la concentration du produit. L’épirubicine semble aussi se concentrer dans les globules rouges ; les concentrations dans le sang total sont environ le double des concentrations plasmatiques.

Biotransformation

L’épirubicine est largement et rapidement métabolisé par le foie ainsi que par d’autres organes et cellules, dont les globules rouges. Quatre voies principales de métabolisation ont été identifiées :

(1) réduction du groupe kéto en C-13, avec formation d’un 13(S)-hydroxy-dérivé, l’épirubicinol ;

(2) conjugaison du produit inchangé et de l’épirubicinol à l’acide glucuronique ;

(3) perte de la partie aminoglucosée par hydrolyse avec formation de doxorubicine et de doxorubicinol aglycones ;

(4) perte de la partie aminoglucosée par oxydoréduction avec formation du 7-désoxy-doxorubicine aglycone et du 7-désoxy-doxorubicinol aglycone.

L’épirubicinol a une activité cytotoxique in vitro représentant 1/10ème de celle de l’épirubicine.

Élimination

L’épirubicine et ses principaux métabolites sont éliminés par excrétion biliaire et dans une moindre mesure par excrétion urinaire. Les résultats de masse-balance chez un patient ont donné 60% de la dose totale radioactive dans les fécès (34%) et les urines (27%). Ces résultats sont concordants avec ceux de 3 patients avec obstruction extrahépatique et drainage percutané chez qui environ 35% et 20% de la dose administrée ont été retrouvés sous forme d’épirubicine ou de ses métabolites principaux dans la bile et les urines, respectivement, dans les 4 jours suivant le traitement.

La valeur élevée de la clairance plasmatique totale (60 à 80 l/h) traduit une élimination lente due à une distribution importante du produit dans les tissus.

Après administration intraveineuse chez des patients présentant des fonctions hépatiques et rénales normales, la décroissance plasmatique d'épirubicine est triphasique : une phase très rapide de demi-vie égale à 5 minutes, une phase intermédiaire de demi-vie égale à environ 1 heure et une phase d'élimination très lente de demi-vie de 20 à 40 heures.

Insuffisance hépatique

L’épirubicine est éliminée par métabolisme hépatique et excrétion biliaire et sa clairance est réduite chez les patients ayant un dysfonctionnement hépatique. Au cours d’une étude sur l’influence de ce facteur, des patients ayant des tumeurs solides ont été classés en 3 groupes : les patients du groupe 1 (n=22) avaient des AST (SGOT) au-dessus de la normale (médiane : 93 UI/l), des taux de bilirubine normaux (médiane : 9 µmol/l) et ont reçu des doses d’épirubicine de 12,5 à 90 mg/m2. Les patients du groupe 2 (n=8) avaient des altérations des AST (médiane : 175 UI/l) et de la bilirubine (médiane : 46 µmol/l) et ont reçu 25 mg/m2 d‘épirubicine. Leurs paramètres pharmacocinétiques ont été comparés à ceux de patients avec des valeurs AST/bilirubine normales qui ont reçu 12,5 à 120 mg/m2 d’épirubicine. La clairance plasmatique médiane de l’épirubicine a diminué, comparativement aux patients présentant une fonction hépatique normale, d’environ 30% chez les patients du groupe 1 et de 50% chez les patients du groupe 2. Les patients avec une atteinte hépatique plus grave n’ont pas été évalués (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale.

Aucune modification significative de la pharmacocinétique de l’épirubicine ou de son principal métabolite l’épirubicinol n’a été observée chez les patients ayant une créatinine sérique < 5 mg/dl. Une réduction de 50% de la clairance plasmatique a été rapportée chez 4 patients avec une créatinine sérique ≥ 5 mg/dl (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les patients dialysés n’ont pas été étudiés.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

L’épirubicine est mutagène, clastogène et cancérigène chez l’animal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

L’épirubicine ne doit pas être mélangée à l'héparine, en raison du risque de précipitation, ou des solutions alcalines (entraînant l’hydrolyse de l’épirubicine).

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, à l'exception de ceux qui sont mentionnés dans la rubrique 6.3.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

Avant ouverture : 3 ans.

Après dilution : le produit doit être utilisé immédiatement.

Toutefois, la stabilité physicochimique du produit dilué dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % et de glucose à 5 % a été démontrée pendant 60 minutes à une température ambiante.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement, en cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température comprise entre +2°C et +8°C (au réfrigérateur).

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml ou 100 ml en flacon (verre incolore de type I) muni d'un bouchon (bromobutyle) serti par une capsule (Aluminium). Boîte de 1, 5 ou 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

VIATRIS SANTÉ

1 RUE DE TURIN

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 571 118 3 0 : 5 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 571 338 3 2 : 5 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

· 34009 571 340 8 2 : 5 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

· 34009 571 120 8 0 : 10 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 571 341 4 3 : 10 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

· 34009 571 342 0 4 : 10 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

· 34009 571 121 4 1 : 25 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 571 343 7 2 : 25 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

· 34009 571 344 3 3 : 25 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

· 34009 574 782 1 6 : 50 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 574 783 8 4 : 50 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

· 34009 574 784 4 5 : 50 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

· 34009 571 122 0 2 : 100 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 571 346 6 2 : 100 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

· 34009 571 347 2 3 : 100 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

A compléter ultérieurement par le titulaire.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

A compléter ultérieurement par le titulaire.

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.


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