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REMIFENTANIL ARROW 2 mg, poudre pour solution injectable/pour perfusion - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 03/02/2023
REMIFENTANIL ARROW 2 mg, poudre pour solution injectable/pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Un flacon contient 2 mg de rémifentanil sous forme de chlorhydrate de rémifentanil.
Après reconstitution selon les recommandations (voir rubrique 6.6), la solution contient 1 mg/mL de rémifentanil (sous forme de chlorhydrate de rémifentanil).
Excipient à effet notoire : 1,15 mg de sodium par mL.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Poudre pour solution injectable/pour perfusion.
Poudre de couleur blanche à légèrement jaune.
4.1. Indications thérapeutiques
REMIFENTANIL ARROW est indiqué pour l'analgésie des patients âgés de 18 ans et plus, ventilés en Unité de Soins Intensifs.
4.2. Posologie et mode d'administration
4.2.1 Anesthésie générale
La posologie de rémifentanil doit être individualisée en fonction de la réponse du patient.
4.2.1.1 Adultes
Administration en mode manuel :
Tableau 1 : POSOLOGIES DE REMIFENTANIL RECOMMANDEES CHEZ L'ADULTE
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INDICATION |
INJECTION IV EN BOLUS |
PERFUSION CONTINUE |
||
|
Débit initial |
Intervalle posologique |
|||
|
Induction de l'anesthésie |
1 (injecté en plus de 30 secondes) |
0,5 à 1 |
- |
|
|
Entretien de l'anesthésie chez les patients ventilés |
||||
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· Protoxyde d'azote (66 %) |
0,5 à 1 |
0,4 |
0,1 à 2 |
|
|
· Isoflurane (dose initiale : 0,5 CAM) |
0,5 à 1 |
0,25 |
0,05 à 2 |
|
|
· Propofol (dose initiale : 100 microgrammes/kg/minute) |
0,5 à 1 |
0,25 |
0,05 à 2 |
|
L'administration de rémifentanil par injection en bolus intraveineux lent doit être effectuée en plus de 30 secondes.
Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativement la dose d'hypnotique requise pour entretenir l'anesthésie. Par conséquent, l'isoflurane et le propofol doivent être administrés aux doses préconisées ci-dessus pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels qu’une hypotension et une bradycardie (voir « Médicaments associés »).
Il n’y a pas de données permettant d'établir des recommandations posologiques pour l'utilisation simultanée de rémifentanil avec d'autres hypnotiques que ceux listés dans le tableau 1.
Induction de l'anesthésie
Le rémifentanil doit être administré avec un hypnotique tel que le propofol, le thiopental ou l'isoflurane aux doses habituelles pour l'induction de l'anesthésie. Le rémifentanil peut être administré à un débit de perfusion de 0,5 à 1 µg/kg/min, avec ou sans injection intraveineuse préalable d'un bolus lent de 1 µg/kg administré en plus de 30 secondes. Si l'intubation trachéale doit être réalisée plus de 8 à 10 minutes après le début de la perfusion de rémifentanil, dans ce cas, l'injection d'un bolus n'est pas nécessaire.
Entretien de l'anesthésie chez les patients ventilés
Après intubation trachéale, le débit de perfusion de rémifentanil doit être réduit, selon la technique anesthésique, comme indiqué dans le tableau 1. Comme le rémifentanil a un délai d'action rapide et une courte durée d'action, le débit administré pendant l'anesthésie peut être augmenté par paliers de 25 % à 100 %, ou réduit par paliers de 25 % à 50 %, toutes les 2 à 5 minutes, jusqu'à l'obtention du niveau désiré d'activité morphinique). En cas d'anesthésie insuffisante, des bolus lents peuvent être injectés en complément toutes les 2 à 5 minutes.
Anesthésie chez les patients anesthésiés en respiration spontanée avec une voie aérienne sécurisée (par exemple : anesthésie avec un masque laryngé)
Une dépression respiratoire risque de survenir chez les patients anesthésiés en respiration spontanée avec une voie aérienne sécurisée. Une attention particulière est nécessaire pour adapter les doses aux besoins du patient et une assistance ventilatoire peut être requise.
Le débit initial de perfusion recommandé pour une analgésie supplémentaire chez les patients anesthésiés en respiration spontanée est de 0,04 µg/kg/min avec titration jusqu'à obtention de l'effet souhaité. Des débits de perfusion compris entre 0,025 et 0,1 µg/kg/minute ont été étudiés.
Les injections en bolus intraveineux ne sont pas recommandées chez les patients anesthésiés en respiration spontanée.
Le rémifentanil ne doit pas être utilisé comme analgésique dans les interventions chirurgicales au cours desquelles les patients restent conscients ou ne reçoivent pas d'assistance respiratoire au cours de l'intervention.
Médicaments associés
Le rémifentanil réduit les quantités ou les doses d'anesthésiques inhalés, d'hypnotiques et de benzodiazépines nécessaires pour l'anesthésie (voir rubrique 4.5).
En cours d'anesthésie, l'administration concomitante de rémifentanil a permis de réduire les doses des agents anesthésiques suivants : isoflurane, thiopental, propofol ou témazépam dans des proportions allant jusqu'à 75 %.
Recommandations pour l'arrêt ou la prolongation du traitement pendant la période post-opératoire immédiate
La durée d'action du rémifentanil étant très courte, l'activité morphinique résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l'arrêt de l'administration. Lors d'interventions chirurgicales réputées douloureuses au réveil, des analgésiques doivent être administrés avant l'arrêt de la perfusion de rémifentanil. Un délai suffisant doit être respecté pour que les analgésiques de plus longue durée d'action atteignent leur effet maximal. Ces analgésiques doivent être choisis en fonction du type d'intervention chirurgicale et du niveau de surveillance post-opératoire.
Dans le cas où le traitement par les analgésiques de longue durée d'action n’a pas été instauré avant la fin de l'intervention chirurgicale, l'administration de rémifentanil doit être poursuivie pour maintenir l'analgésie durant la période postopératoire immédiate, jusqu'à ce que les analgésiques de longue durée d'action atteignent leur effet maximum.
Chez les patients en ventilation spontanée, le débit de perfusion de rémifentanil doit être initialement réduit à un débit de 0,1 µg/kg/min. Le débit de perfusion peut être ensuite augmenté ou diminué par paliers maximum de 0,025 µg/kg/min toutes les cinq minutes en fonction du niveau d'analgésie et de la fréquence respiratoire du patient. Le rémifentanil doit toujours être administré dans un lieu entièrement équipé pour la surveillance et l’assistance des fonctions respiratoires et cardiovasculaires, sous la surveillance étroite de personnes spécialement formées au diagnostic et à la prise en charge des effets respiratoires des morphiniques puissants.
L'utilisation de bolus intraveineux de rémifentanil pour traiter la douleur pendant la période post-opératoire n'est pas recommandée chez les patients en ventilation spontanée.
Administration en mode AIVOC (Anesthésie IntraVeineuse à Objectif de Concentration).
Induction et entretien de l'anesthésie chez les patients ventilés
En cas d'administration en mode AIVOC, le rémifentanil doit être utilisé en association avec un agent hypnotique administré par voie intraveineuse ou inhalée, au cours de l'induction et de l'entretien de l'anesthésie chez les patients adultes ventilés (voir tableau 1 dans la rubrique « Anesthésie générale »). En association avec ces agents, une analgésie appropriée pour l'induction de l'anesthésie et la chirurgie peut généralement être atteinte pour des concentrations sanguines cibles de rémifentanil comprises entre 3 et 8 ng/mL. La dose de rémifentanil doit être ajustée progressivement en fonction de la réponse individuelle du patient. Pour les interventions chirurgicales particulièrement algiques, des concentrations sanguines cibles atteignant 15 ng/mL peuvent être nécessaires.
Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativement la dose d'hypnotique requise pour maintenir l'anesthésie. Par conséquent, l'isoflurane et le propofol doivent être administrés selon les recommandations préalablement énoncées afin d’éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels qu’une hypotension et une bradycardie (voir le tableau 1 et rubrique « Médicaments associés » ci-dessus ).
Les données étant insuffisantes, l'utilisation du rémifentanil en mode AIVOC n'est pas recommandée pour l'anesthésie des patients en ventilation spontanée.
Recommandations pour l'arrêt/la poursuite du traitement pendant la période post-opératoire immédiate
En mode AIVOC, à la fin de l'acte chirurgical, lorsque la perfusion est arrêtée ou lorsque sa concentration cible est réduite, la respiration spontanée du patient doit se rétablir à des concentrations calculées de rémifentanil allant de 1 à 2 ng/mL. Comme dans le cas d'une perfusion en mode manuel, l'analgésie post-opératoire doit être démarrée avant la fin de l'intervention chirurgicale à l'aide d'analgésiques de longue durée d'action (voir « Recommandations pour l'arrêt de la perfusion manuelle).
Les données étant insuffisantes, l'utilisation de rémifentanil en mode AIVOC n'est pas recommandée pour le contrôle de l'analgésie postopératoire.
4.2.1.2 Enfants (âgés de 1 à 12 ans)
L’administration concomitante de rémifentanil et d’un agent anesthésique intraveineux pour l’induction de l’anesthésie n’a pas été étudiée en détail et n’est par conséquent pas recommandée.
L’administration de rémifentanil en mode « AIVOC » n’a pas été étudiée chez les enfants. Aussi, l’administration de rémifentanil en mode « AIVOC » n’est pas recommandée chez ces patients. Les posologies ci-dessous sont recommandées pour l’entretien de l’anesthésie.
Les posologies suivantes de rémifentanil (voir tableau) sont recommandées pour l'entretien de l'anesthésie :
Tableau 2 : POSOLOGIES DE REMIFENTANIL RECOMMANDEES CHEZ L'ENFANT (AGE DE 1 A 12 ANS)
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AGENT ANESTHESIQUE ASSOCIE* |
INJECTION IV |
PERFUSION CONTINUE (microgrammes/kg/min) |
||
|
Débit initial |
Intervalle posologique |
|||
|
Halothane (dose initiale de 0,3 CAM) |
1 |
0,25 |
0,05 à 1,3 |
|
|
Sévoflurane (dose intiale de 0,3 CAM) |
1 |
0,25 |
0,05 à 0,9 |
|
|
Isoflurane (dose initiale de 0,5 CAM) |
1 |
0,25 |
0,06 à 0,9 |
|
*Administration concomitante d'un mélange de protoxyde d'azote/oxygène dans un rapport de 2/1.
L'administration du rémifentanil par injection en bolus intraveineux doit être effectuée en plus de 30 secondes. La chirurgie doit débuter plus de 5 minutes après le début de la perfusion du rémifentanil, si l'injection d'un bolus intraveineux n'a pas été faite simultanément à la mise en route de la perfusion.
En cas d'administration de rémifentanil avec du protoxyde d'azote (70 %), les débits d'entretien usuels en perfusion continue sont de 0,4 à 3 µg/kg/min. Bien qu’il n’y ait pas eu d’études spécifiques en pédiatrie, les données obtenues chez l'adulte suggèrent qu'un débit initial de 0,4 µg/kg/min serait recommandé.
Les enfants doivent être surveillés et la titration des doses doit être adaptée pour obtenir une profondeur d’anesthésie correspondant au type d'intervention chirurgicale.
Médicaments associés
Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativement la dose d'hypnotique requise pour entretenir l'anesthésie. Par conséquent, l'isoflurane, l'halothane et le sévoflurane doivent être administrés aux doses recommandées dans le tableau ci-dessus pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels qu’une hypotension et une bradycardie. Il n'existe aucune recommandation posologique concernant une administration concomitante de rémifentanil avec les autres hypnotiques que ceux listés dans le tableau (voir rubrique « Adultes, Médicaments associés »).
Recommandations pour la prise en charge du patient durant la période post-opératoire immédiate : mise en place d'un relais analgésique avant l'arrêt du rémifentanil
Compte-tenu de la durée d'action très courte du rémifentanil, l'activité résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l'arrêt de l'administration. Lors d'interventions chirurgicales réputées douloureuses au réveil, des analgésiques doivent être administrés avant l'arrêt du rémifentanil. Un délai suffisant doit être respecté pour que les analgésiques de plus longue durée d'action soient efficaces. Le choix de cet/ces agent(s), la dose et le moment de leur administration doivent être planifiés à l'avance et de façon adaptée à chaque patient et au niveau de surveillance post-opératoire prévu (voir rubrique 4.4).
4.2.1.3 Nouveau-nés et nourrissons (âgés de moins de 1 an)
Les données issues des essais cliniques sur l’utilisation du rémifentanil chez les nouveau-nés et les nourrissons âgés de moins de 1 an sont limitées (voir rubrique 5.1). Le profil pharmacocinétique du rémifentanil chez les nouveau-nés et les nourrissons âgés de moins de 1 an est comparable à celui observé chez l'adulte après ajustement en fonction du poids corporel (voir rubrique 5.2). Néanmoins, les données cliniques disponibles étant insuffisantes, l’administration de rémifentanil n’est pas recommandée dans cette classe d’âge.
4.2.2 Anesthésie générale pour chirurgie cardiaque
Administration par perfusion en mode manuel
Tableau 3 : POSOLOGIES DE REMIFENTANIL RECOMMANDEES PENDANT L'ANESTHESIE GENERALE POUR CHIRURGIE CARDIAQUE
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INDICATION |
INJECTION IV (bolus) (microgrammes/kg) |
PERFUSION CONTINUE (microgrammes/kg/min) |
|
|
Débit initial |
Débit de perfusion type |
||
|
Induction de l’anesthésie |
Non recommandée |
1 |
- |
|
Entretien de l'anesthésie |
|||
|
Isoflurane (dose initiale : 0,4 CAM) |
0,5 à 1 |
1 |
0,003 à 4 |
|
Propofol (dose initiale : 50 microgrammes/ kg/min) |
0,5 à 1 |
1 |
0,01 à 4,3 |
|
Poursuite de l'utilisation en analgésie post-opératoire avant extubation |
Non recommandée |
1 |
0 à 1 |
Induction de l'anesthésie
Après administration d'un hypnotique pour obtenir la perte de conscience, le rémifentanil doit être administré à un débit de perfusion initial de 1 µg/kg/min. L'utilisation de bolus intraveineux de rémifentanil durant l'induction chez les patients subissant une chirurgie cardiaque n'est pas recommandée. L'intubation endotrachéale doit intervenir plus de 5 minutes après le début de la perfusion.
Entretien de l'anesthésie
Après l'intubation trachéale, le débit de perfusion de rémifentanil doit être adapté aux besoins du patient. Des injections en bolus lents de doses supplémentaires peuvent être faites si nécessaire. Pour les patients ayant un risque cardiaque important comme ceux présentant une insuffisance ventriculaire sévère ou subissant une chirurgie valvulaire, une dose maximum de 0,5 microgramme/kg doit être administrée en bolus.
Ces recommandations posologiques s'appliquent également pendant la circulation extracorporelle réalisée en hypothermie (voir rubrique 5.2 « Anesthésie en chirurgie cardiaque »).
Médicaments associés
Aux posologies recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativement les quantités d'hypnotique requises pour entretenir l'anesthésie. En conséquence, l'isoflurane et le propofol doivent être administrés aux doses recommandées ci-dessus pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels qu’une hypotension et une bradycardie. Il n'existe aucune recommandation posologique concernant une administration concomitante de rémifentanil avec les autres hypnotiques que ceux listés dans le tableau (voir rubrique « Adultes, Médicaments associés »).
Recommandation pour la prise en charge du patient durant la période post-opératoire immédiate
· Maintien du rémifentanil en analgésie post-opératoire avant extubation
Il est recommandé de maintenir le débit de perfusion de rémifentanil au débit utilisé à la fin de l'intervention durant le transfert en salle de réveil. A l’arrivée en salle de réveil, le niveau d'analgésie et de sédation du patient devra être étroitement surveillé et le débit de perfusion de rémifentanil sera ajusté en fonction des besoins du patient (voir rubrique 4.2.3 « Utilisation en Unité de Soins Intensifs », ci-dessous, pour plus d'informations sur la prise en charge des patients en Unité de Soins Intensifs).
· Mise en place d'un relais analgésique avant l'arrêt de rémifentanil
Compte tenu de la disparition très rapide de l'effet du rémifentanil, l'activité morphinique résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l'arrêt de l'administration. Un relais par agents analgésiques et sédatifs devra être instauré suffisamment tôt avant l'arrêt de la perfusion du rémifentanil pour permettre à ces agents de développer leur effet thérapeutique. Il est donc recommandé que le choix de ces agents, des doses et du moment de l'administration soit planifié avant le sevrage de la ventilation assistée du patient.
Recommandations pour l'arrêt de rémifentanil
Compte tenu de la disparition très rapide de l'effet du rémifentanil, une hypertension, des tremblements et des douleurs ont été rapportées chez des patients en chirurgie cardiaque, immédiatement après l'arrêt de la perfusion (voir rubrique 4.8). Pour réduire ce risque d'apparition d'évènements indésirables, un relais analgésique adéquat doit être mis en place (comme décrit plus haut), avant d'arrêter la perfusion de rémifentanil. Jusqu'à cet arrêt, le débit de perfusion doit être réduit par palier d'au moins 25 % en respectant des intervalles d'au moins 10 minutes.
Pendant le sevrage de la ventilation artificielle, le débit de perfusion de rémifentanil ne doit pas être augmenté. La titration doit uniquement être diminuée et accompagnée si besoin, de l'administration d'autres analgésiques. Les variations de paramètres hémodynamiques de type hypertension et tachycardie doivent être traitées par des traitements appropriés.
Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance attentive lors de l'administration d'autres agents morphiniques en relais analgésique. Le bénéfice d'une prise en charge optimale de l'analgésie post-opératoire doit toujours être évalué en fonction du risque potentiel de dépression respiratoire de ces agents.
Administration en mode AIVOC (Anesthésie IntraVeineuse à Objectif de Concentration).
Induction et entretien de l'anesthésie
En cas d'administration en mode « AIVOC », le rémifentanil doit être utilisé en association avec un agent hypnotique administré par voie intraveineuse ou inhalé au cours de l'induction et de l'entretien de l'anesthésie chez les patients adultes ventilés (voir tableau 3).
En association avec ces agents, une analgésie appropriée à la chirurgie cardiaque est généralement atteinte avec des concentrations sanguines cibles de rémifentanil situées à la limite supérieure de la fourchette de doses utilisées pour les actes de chirurgie générale. Des concentrations sanguines allant jusqu'à 20 ng/mL ont été utilisées dans le cadre des études cliniques avec titration du rémifentanil en fonction de la réponse individuelle du patient.
Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit de façon significative la quantité d'agent hypnotique requise pour maintenir l'anesthésie. En conséquence, l'isoflurane et le propofol doivent être administrés selon les recommandations préalablement énoncées afin d'éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels qu’une hypotension et une bradycardie (voir tableau 3 et la rubrique « Médicaments associés »).
Pour des informations sur les concentrations sanguines de rémifentanil obtenues sous perfusion en mode manuel, voir rubrique 6.6, tableau 11.
Recommandations pour l'arrêt/ la poursuite pendant la période post-opératoire immédiate
En mode « AIVOC » à la fin de l'acte chirurgical, lorsque la perfusion est arrêtée ou lorsque sa concentration cible est réduite, la respiration spontanée du patient doit se rétablir à des concentrations calculées de rémifentanil allant de 1 à 2 ng/mL. Comme dans le cas d'une perfusion manuelle, l'analgésie post-opératoire doit être mise en place avant la fin de l'intervention chirurgicale à l'aide d'analgésiques de plus longue durée d'action (voir Recommandations pour l'arrêt sous perfusion manuelle).
Les données étant insuffisantes, l'utilisation de REMIFENTANIL ARROW en mode « AIVOC » n'est pas recommandée pour le contrôle de l'analgésie post-opératoire.
Patients pédiatriques (âgés de 1 à 12 ans)
Les données ne sont pas suffisantes pour établir des recommandations posologiques dans l’utilisation en chirurgie cardiaque.
4.2.3 Utilisation en Unité de Soins Intensifs - Adultes
Le rémifentanil peut être utilisé pour l'analgésie des patients ventilés en Unité de Soins Intensifs. Si nécessaire, des agents sédatifs seront associés.
Lors d'essais cliniques bien contrôlés, la tolérance et l’efficacité du rémifentanil ont été établies pour des durées allant jusqu'à 3 jours chez des patients sous ventilation mécanique en Unité de Soins Intensifs (voir rubriques 4.2.3.2 « Insuffisants rénaux en Unité de Soins Intensifs » et 5.2 « Propriétés pharmacocinétiques »).
Par conséquent, l'utilisation du rémifentanil n'est pas recommandée pour des durées de traitement supérieures à 3 jours.
L'utilisation de rémifentanil en mode « AIVOC » n'ayant pas été étudiée chez les patients en Unité de Soins Intensifs, ce mode d'administration n'est pas recommandé chez ces patients.
Chez l'adulte, il est recommandé de démarrer la perfusion de rémifentanil à un débit allant de 0,1 µg/kg/min (6 µg/kg/h) à 0,15 µg/kg/min (9 µg/kg/h). Le débit de perfusion doit être augmenté par paliers de 0,025 µg/kg/min (1,5 µg/kg/h) jusqu'au niveau désiré de sédation et d'analgésie.
Un intervalle d'au moins 5 minutes devra être prévu entre 2 ajustements posologiques. L’état des patients doit être régulièrement évalué pour ajuster en conséquence le débit de perfusion du rémifentanil. Si un débit de perfusion de 0,2 µg/kg/min (12 µg/kg/h) est atteint et qu’une sédation est nécessaire, il est recommandé d'associer un agent sédatif approprié (voir ci-dessous). La dose d'agent sédatif doit être adaptée (titration) pour obtenir le niveau de sédation désiré. Si une analgésie supplémentaire est nécessaire, le débit de perfusion de rémifentanil peut être à nouveau augmenté par paliers de 0,025 µg/kg/min (1,5 µg/kg/h).
Le tableau 4 suivant résume les débits de perfusion initiaux et les intervalles posologiques usuels pour l'analgésie :
Tableau 4 : POSOLOGIES DE REMIFENTANIL RECOMMANDEES POUR L'UTILISATION EN UNITE DE SOINS INTENSIFS
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PERFUSION CONTINUE microgrammes/kg/min (µg/kg/h) |
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|
Débit initial |
Intervalle posologique |
|
|
0,1 (6) à 0,15 (9) |
0,006 (0,38) à 0,74 (44,6) |
|
L'administration de rémifentanil en bolus n'est pas recommandée pour les patients en Unité de Soins Intensifs.
L'utilisation de rémifentanil réduit les posologies des agents sédatifs associés. Si nécessaire, les doses initiales usuelles d'agents sédatifs sont données dans le tableau 5.
Tableau 5 : DOSE INITIALE RECOMMANDEE D'AGENTS SEDATIFS, SI NECESSAIRE
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Agent sédatif |
Bolus (mg/kg) |
Débit de perfusion (mg/kg/h) |
|
|
Propofol |
Jusqu'à 0,5 |
0,5 |
|
|
Midazolam |
Jusqu'à 0,03 |
0,03 |
Analgésie complémentaire pour les patients ventilés subissant des stimulations douloureuses.
Le débit de perfusion de rémifentanil peut être augmenté afin de fournir une couverture analgésique complémentaire pour les patients ventilés subissant des stimulations/interventions douloureuses telles qu'aspirations endotrachéales, pansements et kinésithérapie. Avant le début de la stimulation, il est recommandé de maintenir, pendant au moins 5 minutes, un débit minimum de perfusion d'au moins 0,1 µg/kg/min (6 µg/kg/h). D'autres ajustements posologiques peuvent être réalisés toutes les 2 à 5 minutes en augmentant le débit de perfusion par paliers de 25 à 50 %, en prévision ou en réponse à un besoin complémentaire en analgésie. Durant la stimulation douloureuse, le débit moyen de perfusion est de 0,25 µg/kg/min (15 µg/kg/h) avec un maximum de 0,75 µg/kg/min (45 µg/kg/h) pour obtenir une analgésie complémentaire.
Mise en place d'un relais analgésique avant l'arrêt de rémifentanil
Compte tenu de la disparition très rapide de l'effet analgésique du rémifentanil, l'activité morphinique résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l'arrêt de la perfusion. Après l'administration de rémifentanil, la possibilité d'un phénomène de tolérance et d'une hyperalgie doit être envisagée. Par conséquent, avant l'arrêt de la perfusion de rémifentanil, un relais analgésique et sédatif doit être mis en place, pour prévenir l'hyperalgie et les modifications hémodynamiques associées. Ce relais doit être mis en place suffisamment tôt pour permettre à ces agents d'être efficaces.
Parmi les différentes possibilités d'analgésie, il peut être envisagé l'administration d'agents analgésiques de longue durée d'action par voie orale, intraveineuse ou loco-régionale, pouvant être contrôlée par l’infirmière ou le patient. Ces techniques devront systématiquement être adaptées aux besoins du patient, au fur et à mesure de la réduction du débit de perfusion du rémifentanil. Le choix de ces agents, des doses et du moment de l’administration est recommandé avant l’arrêt du rémifentanil.
Un phénomène de tolérance peut éventuellement se produire lors d'une administration prolongée d'agonistes des récepteurs morphiniques μ.
Recommandation pour l'extubation et l'arrêt de rémifentanil
Afin de permettre un réveil de qualité après une anesthésie à base de rémifentanil, il est recommandé d'adapter le débit de perfusion de rémifentanil par paliers de 0,1 µg/kg/min (6 µg/kg/h) sur une période d'une heure avant l'extubation.
Après extubation, le débit de perfusion doit être réduit par paliers de 25 % en respectant des intervalles d'au moins 10 minutes entre chaque palier jusqu'à arrêt de la perfusion. Pendant le sevrage ventilatoire, le débit de perfusion du rémifentanil ne doit pas être augmenté, mais uniquement diminué et, si besoin, d'autres agents analgésiques peuvent être associés au rémifentanil.
A l'arrêt du rémifentanil, la tubulure de perfusion IV doit être purgée ou débranchée pour éviter toute administration accidentelle ultérieure.
Lors de l'administration d'agents morphiniques en relais analgésique, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance attentive. Le bénéfice d'une prise en charge optimale de l'analgésie doit toujours être évalué en fonction du risque potentiel de dépression respiratoire de ces agents.
4.2.3.1 Enfants en Unité de Soins Intensifs
L'utilisation du rémifentanil chez les enfants en Unité de Soins Intensifs n'est pas recommandée en l'absence de données disponibles dans cette population de patients.
4.2.3.2 Insuffisants rénaux en Unité de Soins Intensifs
Aucun ajustement des doses recommandées ci-dessus n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux y compris ceux sous dialyse. Cependant, la clairance du métabolite acide carboxylique est diminuée chez les insuffisants rénaux (voir rubrique 5.2).
4.2.4 Populations particulières de patients
4.2.4.1 Patients âgés (de plus de 65 ans)
Anesthésie générale :
Chez les patients âgés de plus de 65 ans, la dose initiale de rémifentanil doit correspondre à la moitié de la dose recommandée chez l'adulte, puis être adaptée aux besoins de chaque patient, compte-tenu de la sensibilité accrue aux effets pharmacodynamiques du rémifentanil observée dans cette population de patients.
Cet ajustement posologique s'applique pour toutes les phases de l'anesthésie y compris induction, entretien de l'anesthésie générale et analgésie post-opératoire immédiate.
En mode AIVOC, du fait de la sensibilité accrue des patients âgés au rémifentanil, la concentration initiale cible doit être de 1,5 à 4 ng/mL avec adaptation ultérieure (titration) en fonction de la réponse du patient.
Anesthésie générale pour chirurgie cardiaque :
Il n'est pas nécessaire de réduire la dose initiale (voir rubrique « Chirurgie cardiaque »).
Soins Intensifs
Il n'est pas nécessaire de réduire la dose initiale (voir rubrique « Utilisation en Unité de Soins Intensifs »).
4.2.4.4 Patients obèses
En cas de d'administration par perfusion en mode manuel chez un patient obèse, il est recommandé de réduire la posologie de rémifentanil chez les patients obèses. Cette réduction doit être basée sur le poids idéal théorique du patient, car la clairance et le volume de distribution du rémifentanil sont mieux corrélés au poids idéal théorique qu'au poids réel.
Avec le calcul de la masse maigre (MM) utilisé dans le modèle de Minto, la masse maigre peut être sous-évaluée chez les femmes présentant un indice de masse corporelle (IMC) supérieur à 35 kg/m2 et chez les hommes présentant un IMC supérieur à 40 kg/m2. Afin d'éviter un sous-dosage chez ces patients, l'utilisation du rémifentanil en mode AIVOC doit être soigneusement adaptée (titration) à la réponse individuelle.
4.2.4.5 Insuffisants rénaux
Sur la base des données disponibles à ce jour, une adaptation posologique chez les patients ayant une altération de la fonction rénale n'est pas nécessaire y compris chez les patients en Unité de Soins Intensifs.
4.2.4.6 Insuffisants hépatiques
Les résultats observés au cours des études menées sur un nombre limité de patients présentant une altération des fonctions hépatiques, ne justifient pas d’adaptation posologique dans cette population. Toutefois, les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère peuvent être légèrement plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires du rémifentanil (voir rubrique 4.4). Ces patients nécessitent donc une surveillance étroite et la posologie de rémifentanil doit être adaptée aux besoins individuels de chaque patient.
L’expérience clinique limitée en neurochirurgie a montré que des recommandations posologiques particulières n’étaient pas nécessaires.
4.2.4.7 Patients de classes ASA III/IV
Anesthésie générale
Comme les effets hémodynamiques des opioïdes puissants risquent d’être plus importants chez les patients de classes III/IV, l’administration de rémifentanil doit être réalisée avec précaution dans cette population. Il est donc recommandé de réduire la dose initiale et d’adapter ultérieurement le débit jusqu’à obtention de l’effet souhaité. Les données disponibles en pédiatrie sont insuffisantes pour permettre des recommandations posologiques.
En mode « AIVOC » chez les patients ASA III ou IV, une concentration cible initiale plus faible (1,5 à 4 ng/mL) devra être utilisée, avec adaptation ultérieure (titration) en fonction de la réponse du patient.
Anesthésie générale pour chirurgie cardiaque
Il n’est pas nécessaire de réduire la dose initiale (voir rubrique « Anesthésie pour chirurgie cardiaque »)
Mode d’administration
Le rémifentanil doit être administré exclusivement dans un lieu entièrement équipé pour le monitoring et l'assistance des fonctions respiratoire et cardiovasculaire, et par des personnes spécialement formées à l'emploi des médicaments anesthésiques, mais aussi au diagnostic et à la prise en charge des effets indésirables attendus des morphiniques puissants, notamment à la réanimation respiratoire et cardiaque. Cette formation requise inclut la mise en place et le maintien de la perméabilité des voies aériennes et de la ventilation assistée.
Les perfusions continues de rémifentanil doivent être administrées grâce à un système de perfusion à débit contrôlé et par l'intermédiaire d'une tubulure IV à débit rapide ou d'une tubulure réservée à la voie IV. Ces tubulures doivent être raccordées directement ou à proximité du cathéter veineux pour minimiser l'espace mort potentiel (voir rubrique 6.6).
Des précautions doivent être prises pour éviter que ces tubulures ne soient obstruées ou débranchées et pour éliminer correctement la fraction résiduelle de rémifentanil présente dans la tubulure (voir rubrique 4.4).
Le rémifentanil peut également être administré par Anesthésie IntraVeineuse à Objectif de Concentration (AIVOC, encore appelé en anglais « TCI » : « Target Controlled Infusion ») à l'aide d'un équipement de perfusion agréé incluant le modèle pharmacocinétique de Minto avec prise en compte des covariables « âge » et « masse maigre corporelle » (LBM).
Le rémifentanil est exclusivement réservé à l'usage intraveineux et ne doit pas être injecté par voie péridurale ou intrathécale (voir la rubrique 4.3).
Dilution
La solution de rémifentanil peut être de nouveau diluée avant d'être administrée.
Pour des perfusions effectuées manuellement, le rémifentanil peut être dilué à des concentrations allant de 20 à 250 microgrammes/mL (50 microgrammes/mL est la dilution recommandée chez les adultes et 20 à 25 microgrammes/mL chez les enfants âgés de 1 an ou plus).
Pour des anesthésies en mode « AIVOC », la dilution recommandée de rémifentanil est de 20 à 50 microgrammes/mL.
REMIFENTANIL ARROW contenant de la glycine, son administration par voie péridurale ou intrathécale est contre-indiquée (voir rubrique 5.3).L'utilisation de rémifentanil en monothérapie durant l'induction de l'anesthésie est contre-indiquée.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Les patients ayant une hypersensibilité connue aux opioïdes d’une autre classe peuvent développer une réaction d’hypersensibilité suite à l’administration de rémifentanil. Des précautions doivent être prises avant d’utiliser le rémifentanil chez ces patients (voir rubrique 4.3).
Action de courte durée / Relais analgésique
Compte tenu de la disparition très rapide de l'effet analgésique du rémifentanil, l'activité résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l'arrêt de l'administration du rémifentanil.
Lors d'interventions chirurgicales réputées douloureuses au réveil, des analgésiques doivent être administrés avant l'arrêt de la perfusion de rémifentanil. La possibilité d’un phénomène de tolérance, d’une hyperalgie et de modifications hémodynamiques associées doit être envisagée lors de l’utilisation du rémifentanil en Unité de Soins Intensifs. Avant l’arrêt du rémifentanil, un relais analgésique et sédatif doit être mis en place. Un délai suffisant doit être respecté pour que les analgésiques de longue durée d'action soient efficaces. Ces analgésiques doivent être choisis en fonction du type d'intervention chirurgicale et du niveau de surveillance post-opératoire.
Lors de l'administration d'agents morphiniques en relais analgésique, le bénéfice d'une prise en charge optimale de la douleur post-opératoire doit toujours être évalué en fonction du risque potentiel de dépression respiratoire de ces agents.
L’utilisation concomitante de rémifentanil et de sédatifs tels que les benzodiazépines ou médicaments associés peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma ou le décès. En raison de ces risques, la prescription concomitante avec ces sédatifs doit être réservée aux patients chez qui aucune autre option thérapeutique n’est possible. En cas de décision de prescrire du rémifentanil en association avec des sédatifs, la plus petite dose efficace doit être utilisée et la durée du traitement doit être la plus courte possible.
Les patients devront être étroitement surveillés afin de détecter tout signe et symptôme de dépression respiratoire et de sédation. À cet égard, il est fortement recommandé d’informer les patients et leurs aidants d’être vigilants vis-à-vis de l’apparition de ces symptômes (voir rubrique 4.5).
Arrêt du traitement et syndrome de sevrage
L’administration répétée à intervalles rapprochés pendant des périodes prolongées peut entraîner l’apparition d’un syndrome de sevrage après l’arrêt du traitement. Suite à l'arrêt brutal du rémifentanil, des symptômes liés au sevrage incluant tachycardie, hypertension et agitation ont été rapportés peu fréquemment en particulier après utilisation prolongée de plus de 3 jours. Dans ces cas, la reprise du traitement et son arrêt progressif ont été bénéfiques. L'utilisation de rémifentanil chez les patients ventilés mécaniquement en Unité de Soins Intensifs n'est pas recommandée pour une durée de traitement supérieure à 3 jours.
Rigidité musculaire - prévention et prise en charge
Aux doses recommandées, une rigidité musculaire peut survenir. Comme avec les autres opiacés, l'incidence de la rigidité musculaire dépend de la dose et de la vitesse d'administration. C'est pourquoi les injections intraveineuses de rémifentanil sous forme de bolus lent ne doivent pas être effectuées en moins de 30 secondes.
La prise en charge de la rigidité musculaire induite par le rémifentanil doit être adaptée à l'état clinique du patient et repose sur l'assistance des fonctions vitales. L'apparition d'une rigidité musculaire excessive pendant l'induction de l'anesthésie doit être traitée par l'administration d'un agent bloquant neuromusculaire et/ou l'adjonction d'agents hypnotiques. Les rigidités musculaires observées pendant l'administration de rémifentanil comme analgésique peuvent être traitées par l'arrêt ou la diminution du débit de la perfusion de rémifentanil. La rigidité musculaire disparaît quelques minutes après l'arrêt de la perfusion de rémifentanil.
Il est également possible d'administrer un antagoniste morphinique mais l'effet analgésique du rémifentanil risque alors d'être atténué ou supprimé.
Dépression respiratoire - prévention et prise en charge
Comme avec tous les morphiniques puissants, l'analgésie intense s'accompagne d'une dépression respiratoire marquée. Par conséquent, le rémifentanil ne peut être administré que dans des lieux équipés des moyens nécessaires pour déceler et prendre en charge une dépression respiratoire. Des précautions particulières doivent être prises pour les patients ayant une insuffisance respiratoire.
La survenue d'une dépression respiratoire impose une prise en charge adéquate, incluant une diminution de 50 % du débit de perfusion ou une interruption temporaire de la perfusion. A la différence des autres analogues du fentanyl, le rémifentanil n'a jamais provoqué de dépression respiratoire récurrente, même après une administration prolongée. Cependant, comme de nombreux facteurs peuvent affecter le réveil, il est important de veiller à ce que le patient ait complètement repris conscience et récupéré une ventilation spontanée adaptée avant de le laisser quitter la salle de réveil.
Effets cardiovasculaires
Le risque d’effets cardiovasculaires tels que hypotension artérielle et bradycardie, qui peuvent rarement conduire à une asystolie ou un arrêt cardiaque (voir rubriques 4.5 et 4.8), peut être diminué en réduisant le débit de perfusion de rémifentanil ou la dose des anesthésiques administrés parallèlement, ou bien par un remplissage vasculaire par voie IV ou encore par l'administration de vasopresseurs ou d'anticholinergiques, le cas échéant.
Les patients en mauvais état général, hypovolémiques, hypotendus et les personnes âgées peuvent être plus sensibles aux effets cardiovasculaires du rémifentanil.
Une quantité suffisante de rémifentanil peut être présente dans l’espace mort de la tubulure ou du cathéter et provoquer une dépression respiratoire, une apnée et/ou une rigidité musculaire si la tubulure est rincée avec une solution injectable ou avec d’autres médicaments injectables. Cela peut être évité en administrant le rémifentanil dans une tubulure à débit rapide ou dans une tubulure réservée au rémifentanil, qui sera débranchée à l’arrêt de l’administration.
Nouveau-nés - nourrissons
Les données disponibles concernant l’utilisation du rémifentanil chez les nouveau-nés et les nourrissons âgés de moins de 1 an sont limitées (voir rubriques 4.2 « Nouveau-nés et nourrissons (âgés de moins de 1 an) » et 5.1).
Tolérance et trouble lié à l’utilisation d’opioïdes (abus et pharmacodépendance)
L’administration répétée d’opioïdes peut entraîner une tolérance, une dépendance physique et psychologique et un trouble lié à l’utilisation d’opioïdes (TUO). L’abus ou le mésusage intentionnel d’opioïdes peut entraîner un surdosage et/ou le décès. Le risque de présenter un TUO est accru chez les patients présentant des antécédents personnels ou familiaux (parents ou frères et sœurs) de troubles liés à la consommation de substances (y compris ceux liés à la consommation abusive d’alcool), chez les fumeurs actifs ou chez les patients ayant des antécédents personnels de troubles de santé mentale (par exemple dépression majeure, anxiété et troubles de la personnalité).
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par mL, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Comme les autres morphiniques, le rémifentanil administré aussi bien par perfusion en mode manuel qu'en mode « AIVOC », réduit les doses d'anesthésiques inhalés ou intraveineux et de benzodiazépines requis pour l'anesthésie (voir rubrique 4.2). En cas de non diminution des doses de médicaments dépresseurs du système nerveux central associés, les patients peuvent être exposés à une augmentation de l'incidence des effets indésirables liés à ces produits.
La co-administration de rémifentanil avec un agent sérotoninergique, tel que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) ou les inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO), peut augmenter le risque de syndrome sérotoninergique, pouvant menacer le pronostic vital. Des précautions doivent être prises en cas d’utilisation concomitante d’IMAO. Les IMAO irréversibles doivent être interrompus au moins 2 semaines avant l’utilisation du rémifentanil.
Les effets cardiovasculaires du rémifentanil (hypotension et bradycardie – voir rubriques 4.4 et 4.8) peuvent être majorés chez les patients recevant de façon concomitante des médicaments modifiant la fonction cardiaque de type bêtabloquant et inhibiteur calcique.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune étude spécifique et contrôlée n'a été conduite chez des femmes enceintes. Le rémifentanil ne doit donc être administré pendant la grossesse que si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le fœtus.
Le passage du rémifentanil dans le lait maternel n'est pas connu. Cependant, les analogues du fentanyl sont excrétés dans le lait maternel chez la femme et des dérivés du rémifentanil ont été retrouvés dans le lait de rats femelles après administration de rémifentanil. En conséquence, les femmes qui allaitent doivent être informées de ne pas donner le sein pendant les 24 heures suivant l'administration du rémifentanil.
Les données existantes sont insuffisantes pour recommander l’utilisation du rémifentanil pendant le travail et durant les césariennes. Le rémifentanil passe la barrière placentaire et les dérivés du fentanyl peuvent provoquer des dépressions respiratoires chez l’enfant. Si toutefois le rémifentanil est administré, la patiente et le nouveau-né doivent être surveillés pour détecter tout signe de sédation excessive ou de dépression respiratoire (voir rubrique 4.4).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Après une anesthésie comportant du rémifentanil, le patient ne doit ni conduire, ni utiliser de machines. Seul le médecin peut décider du moment de reprise de ces activités. Il est prudent que le patient soit accompagné lors de son retour à domicile et qu'il ne consomme pas de boisson alcoolisée.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec le rémifentanil découlent directement de la pharmacologie des agonistes des récepteurs morphiniques μ. Ces effets indésirables disparaissent dans les minutes suivant l’arrêt ou la diminution du débit d’administration du rémifentanil.
Les fréquences des effets indésirables ci-dessous sont définies comme :
· Très fréquents : ≥ 1/10.
· Fréquents : ≥ 1/100 à < 1/10.
· Peu fréquents : ≥ 1/1 000 à < 1/100.
· Rares : ≥ 1/10 000 à < 1/1 000.
· Très rares : < 1/10 000.
· Fréquence indéterminée (ne pouvant pas être estimé sur la base des données disponibles).
Leur incidence est indiquée ci-dessous pour chaque classe d'organe :
Affections du système immunitaire
Rares : des réactions allergiques incluant des réactions anaphylactiques ont été rapportées chez des patients recevant le rémifentanil en association avec un ou plusieurs agents anesthésiques.
Troubles psychiatriques
Indéterminée : dépendance, syndrome de sevrage.
Troubles du système nerveux
Très fréquents : rigidité des muscles du squelette.
Rares : sédation (durant la phase de réveil de l’anesthésie générale).
Troubles cardiaques
Fréquents : bradycardie, arythmie.
Rares : des cas d’asystolie/arrêt cardiaque, généralement précédés de bradycardie ont été rapportés chez des patients recevant le rémifentanil en association avec d'autres agents anesthésiques.
Indéterminée : bloc auriculo-ventriculaire.
Affections vasculaires
Très fréquents : hypotension.
Fréquents : hypertension post-opératoire.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents : dépression respiratoire aiguë, apnée, toux.
Peu fréquents : hypoxie.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquents : nausées, vomissements.
Peu fréquents : constipation.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents : prurit.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents : frissons post-opératoires.
Peu fréquents : douleurs post-opératoires.
Arrêt du traitement
Suite à l’arrêt brutal du rémifentanil, des symptômes liés au sevrage incluant tachycardie, hypertension et agitation ont été rapportés peu fréquemment, en particulier après une utilisation prolongée de plus de 3 jours (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr
Comme avec tous les analgésiques morphiniques puissants, un surdosage devrait se traduire par une accentuation des effets pharmacologiques prévisibles du rémifentanil. Compte tenu de la très courte durée d'action du rémifentanil, le risque d'effets délétères dus au surdosage est limité à la période suivant immédiatement l'administration du médicament. La réaction à l'arrêt du médicament est très rapide, avec un retour du patient à l'état initial en 10 minutes.
Dans l'éventualité d'un surdosage avéré ou suspecté, la conduite à tenir est la suivante : arrêter l'administration de rémifentanil, assurer la perméabilité des voies aériennes, entreprendre une ventilation assistée ou contrôlée avec une oxygénation et maintenir une fonction cardiovasculaire adaptée. Si la dépression respiratoire est associée à une rigidité musculaire, l'administration d'un agent bloquant neuromusculaire peut être nécessaire pour faciliter la ventilation assistée ou contrôlée. L'administration de solutés de remplissage vasculaire, de vasopresseurs pour corriger l'hypotension artérielle et d'autres mesures d'assistance des fonctions vitales peuvent être utiles.
En cas de dépression respiratoire sévère et de rigidité musculaire, un antagoniste morphinique, comme la naloxone, peut être administré par voie intraveineuse à titre d'antidote spécifique. La durée de la dépression respiratoire secondaire à un surdosage en rémifentanil a peu de chances d'excéder la durée d'action de l'antagoniste morphinique.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Anesthésiques opiacés, code ATC : N01AH06
Mécanisme d’action
Le rémifentanil est un agoniste sélectif des récepteurs morphiniques μ, avec un court délai d'action et une durée d'action très brève. L'activité morphinique du rémifentanil est antagonisée par les antagonistes des morphiniques, comme la naloxone.
Les dosages d'histamine effectués chez des patients et des volontaires sains ayant reçu jusqu'à 30 µg/kg de rémifentanil par injection intraveineuse en bolus n'ont pas révélé d'élévation des taux d'histamine.
Population pédiatrique
Nouveau-nés / nourrissons (âgés de moins de 1 an)
Dans une étude multicentrique randomisée (ratio de 2 :1, rémifentanil : halothane), en ouvert, en groupe parallèle, réalisée chez 60 nourrissons et nouveau-nés âgés de 8 semaines ou moins (âge moyen de 5,5 semaines) avec un score ASA I ou II devant subir une pyloromyotomie, l’efficacité et la sécurité du rémifentanil (administré en perfusion continue à un débit initial de 0,4 µg/kg/min avec ajout de doses supplémentaires ou modification du débit de perfusion si nécessaire) ont été comparées à celles de l’halothane (administré à une concentration de 0,4 % avec augmentation supplémentaire de la concentration si nécessaire). L’entretien de l’anesthésie a été réalisé par l’administration complémentaire d’un mélange oxygène (30 %)/protoxyde d’azote (N20) (70 %). Le délai de récupération a été plus long dans le groupe rémifentanil par rapport au groupe halothane (non significatif).
Utilisation pour l’anesthésie intraveineuse totale (TIVA) - enfants âgés de 6 mois à 16 ans
L’anesthésie intraveineuse totale avec le rémifentanil en chirurgie pédiatrique a été comparée à l’anesthésie par inhalation au cours de 3 études randomisées en ouvert. Les résultats sont résumés dans le tableau ci-dessous.
|
Intervention chirurgicale |
Age (années), (N) |
Condition de l’étude (entretien) |
Délai d’extubation (min) (Moyenne (Ecart-type)) |
|
Chirurgie digestive sous-mésocolique/urologique |
0,5 - 16 (120) |
TIVA : propofol (5 -10 mg/kg/h) + rémifentanil (0,125 - 1,0 μg/kg/min) |
11,8 (4,2) |
|
Anesthésie par inhalation : sévoflurane (CAM 1 - 1,5) et rémifentanil (0,125 - 1,0 μg/kg/min) |
15,0 (5,6) (p < 0,05) |
||
|
Chirurgie ORL |
4 - 11 (50) |
TIVA : propofol (3 mg/kg/h) + rémifentanil (0,5 μg/kg/min) |
11 (3,7) |
|
Anesthésie par inhalation : mélange de desflurane (CAM 1,3) et protoxyde d’azote |
9,4 (2,9) Non significatif |
||
|
Chirurgie générale ou ORL |
2 - 12 (153) |
TIVA : rémifentanil (0,2 - 0,5 μg/kg/min) + propofol (100 - 200 μg/kg/min) |
Délais d’extubations comparables (basé sur des données limitées) |
|
Anesthésie par inhalation : mélange de sévoflurane (CAM 1 - 1,5) - protoxyde d’azote |
Dans l’étude portant sur la chirurgie abdominale basse/urologique visant à comparer rémifentanil/propofol avec rémifentanil/sévoflurane, une hypotension est survenue significativement plus fréquemment sous rémifentanil/sévoflurane, et une bradycardie a été observée significativement plus fréquemment sous rémifentanil/propofol. Dans l’étude portant sur la chirurgie ORL visant à comparer rémifentanil/propofol avec desflurane/protoxyde d’azote, un rythme cardiaque significativement plus élevé a été observé chez les sujets recevant desflurane/protoxyde d’azote par rapport à ceux recevant rémifentanil/propofol et par rapport aux valeurs initiales.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Aux doses recommandées, les concentrations sanguines du rémifentanil sont proportionnelles à la dose administrée. Pour chaque augmentation du débit de perfusion de 0,1 µg/kg/minute, la concentration sanguine de rémifentanil s'accroît de 2,5 nanogrammes/mL.
Le taux de liaison du rémifentanil aux protéines plasmatiques est voisin de 70 %.
Biotransformation
Le rémifentanil est un morphinique, métabolisé par les estérases, notamment par des estérases non spécifiques du sang et des tissus. Le métabolisme du rémifentanil aboutit à la formation d'un métabolite, l'acide carboxylique, qui chez le chien est 4600 fois moins actif que le rémifentanil.
Les études chez l'homme montrent que l'ensemble de l'activité pharmacologique est lié à la molécule mère. L'activité de ce métabolite n'a donc pas de conséquence clinique.
Chez les adultes sains, la demi-vie du métabolite est de 2 heures. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, 95 % du métabolite principal du rémifentanil sont éliminées dans les urines, en 7 à 10 heures environ. Le rémifentanil n'est pas un substrat pour les cholinestérases plasmatiques.
Après l’administration du rémifentanil aux doses recommandées, la demi-vie d’élimination effective varie de 3 à 10 minutes. Chez les adultes jeunes sains, la clairance moyenne du rémifentanil est de 40 mL/min/kg, le volume de distribution central de 100 mL/kg et le volume de distribution à l’état d'équilibre de 350 mL/kg. Aux doses recommandées, les concentrations sanguines du rémifentanil sont proportionnelles à la dose administrée.
Passage transplacentaire et passage dans le lait maternel
Les études menées sur le passage transplacentaire chez le rat et le lapin ont montré que les fœtus étaient exposés au rémifentanil et/ou à ses métabolites pendant leur croissance et leur développement. Chez le rat, les métabolites du rémifentanil passent dans le lait. Dans un essai clinique chez l’homme, la concentration de rémifentanil dans le sang fœtal était approximativement de 50 % de la concentration sanguine maternelle. Le rapport entre les concentrations artérielle et veineuse du rémifentanil est approximativement de 30 % chez le fœtus, ce qui suggère l’existence d’un métabolisme du rémifentanil chez le nouveau-né.
Anesthésie en chirurgie cardiaque
La clairance du rémifentanil est réduite d'environ 20 % lors d'une circulation extracorporelle réalisée en hypothermie (28 °C). Une baisse de la température corporelle diminue la clairance d'élimination de 3 % par degré centigrade.
Insuffisance rénale
L'état de la fonction rénale n'affecte pas la récupération rapide observée après une sédation et une analgésie sous rémifentanil.
Quel que soit le degré d'insuffisance rénale, la pharmacocinétique du rémifentanil n'est pas significativement modifiée chez ces patients, même après une administration allant jusqu'à 3 jours en Unité de Soins Intensifs.
La clairance du métabolite acide carboxylique est diminuée chez les patients insuffisants rénaux. En Unité de Soins Intensifs, les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée ou sévère ont une concentration du métabolite acide carboxylique qui peut dépasser 250 fois celle du rémifentanil à l'état d'équilibre chez certains patients. Chez ces patients, les données cliniques disponibles montrent que l'accumulation du métabolite n'a pas d'effet sur les récepteurs morphiniques μ cliniquement significatif même après une administration d'une perfusion de rémifentanil allant jusqu'à 3 jours.
Il y a peu de données disponibles sur la tolérance et le profil pharmacocinétique du métabolite pour des perfusions de rémifentanil de plus de 3 jours.
Il n’est pas prouvé que le rémifentanil soit éliminé par dialyse.
L'hémodialyse permet d'éliminer au moins 30 % du métabolite acide carboxylique.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique du rémifentanil est inchangée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère en attente d'une transplantation hépatique, ou pendant la phase anhépatique de la transplantation hépatique. Les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère peuvent être un peu plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires du rémifentanil. Ces patients doivent donc faire l'objet d'une surveillance étroite et la posologie du rémifentanil doit être adaptée à leurs besoins individuels.
Population pédiatrique
La clairance moyenne et le volume de distribution à l'état d'équilibre du rémifentanil sont augmentés chez les plus jeunes enfants et diminuent ensuite pour atteindre les valeurs de l'adulte jeune sain à l'âge de 17 ans. La demi-vie d'élimination du rémifentanil n'est pas significativement différente chez le nouveau-né, comparativement à celle de l'adulte jeune sain. Les variations de l'effet analgésique après les modifications du débit de perfusion du rémifentanil devraient être rapides et similaires à celles observées chez l'adulte jeune sain. La pharmacocinétique du métabolite acide carboxylique chez les enfants de 2 à 17 ans est comparable à celle des adultes après ajustement en fonction du poids corporel.
Patients âgés
La clairance du rémifentanil est légèrement réduite chez les patients âgés (> 65 ans) par rapport à celle observée chez les jeunes patients. L'activité pharmacodynamique du rémifentanil augmente avec l'âge. La concentration efficace 50 (CE50) du rémifentanil nécessaire chez les patients âgés pour la formation d'ondes delta sur l'électro-encéphalogramme (EEG) est réduite de 50 % par rapport à celle des patients jeunes. Par conséquent, la dose initiale recommandée de rémifentanil doit être réduite de moitié chez les personnes âgées, puis adaptée avec soin aux besoins de chaque patient.
5.3. Données de sécurité préclinique
Comme certains autres analogues du fentanyl, le rémifentanil induit des augmentations de la durée du potentiel d'action (DPA) au niveau des fibres de Purkinje isolées de chien. Aucun effet n'a été observé à la concentration de 0,1 µM (38 ng/mL). Des effets ont été observés à la concentration de 1 µM (377 ng/mL), avec un effet statistiquement significatif à la concentration de 10 µM (3770 ng/mL). Ces concentrations représentent respectivement 12 fois et 119 fois les concentrations les plus élevées obtenues pour la forme libre du produit (ou respectivement, 3 fois et 36 fois les concentrations sanguines totales les plus élevées obtenues) après administration de la dose thérapeutique maximale recommandée.
Toxicité aiguë
Les manifestations attendues d'intoxication par action agoniste des récepteurs morphiniques μ ont été observées chez la souris, le rat et le chien non ventilés, après l'administration d'une forte dose de rémifentanil injectée en bolus unique intraveineux. Dans ces études, l'espèce la plus sensible, le rat mâle, a survécu à l'administration d'une dose de 5 mg/kg.
Des micro-hémorragies cérébrales provoquées par l'hypoxie observées chez les chiens, ont été réversibles dans les 14 jours suivant l'arrêt de l'administration de rémifentanil.
Toxicité à doses répétées
Des doses de rémifentanil administrées en bolus chez le rat et le chien non ventilés ont entraîné une dépression respiratoire pour l’ensemble des doses étudiées et des micro-hémorragies cérébrales réversibles chez le chien. Des investigations complémentaires ont montré que les micro-hémorragies résultaient de l'hypoxie et n'étaient pas spécifiques au rémifentanil. Les micro-hémorragies cérébrales n'ont pas été observées dans les études de perfusion chez le rat et le chien non ventilés car celles-ci ont été réalisées à des doses qui ne provoquaient pas de dépression respiratoire sévère.
Les résultats des études précliniques font apparaître la dépression respiratoire et les séquelles associées comme étant la cause la plus probable des effets indésirables potentiellement sévères chez l'homme.
Chez le chien, l'administration intrathécale de la formulation de glycine seule (c'est-à-dire sans rémifentanil) provoque une agitation, une douleur, une incoordination et un dysfonctionnement des membres postérieurs. Ces effets sont considérés comme étant liés à l'excipient glycine.
En raison du pouvoir tampon du sang plus important, de la dilution plus rapide dans la circulation sanguine et de la faible concentration en glycine dans la formulation de REMIFENTANIL ARROW, l'administration intraveineuse de rémifentanil est sans conséquence clinique.
Etudes sur la fonction de la reproduction
Le rémifentanil provoque une diminution de la fertilité chez le rat mâle, après une injection intraveineuse quotidienne, pendant au moins 70 jours. Une dose sans effet sur la fertilité n’a pas été mise en évidence. La fertilité chez le rat femelle n’est pas modifiée. Aucun effet tératogène n’a été observé chez le rat ou le lapin. L'administration du rémifentanil chez la rate en fin de gestation ou durant l'allaitement n'a pas provoqué d'effet significatif sur la survie, le développement ou la reproduction de la génération F1.
Génotoxicité
Le rémifentanil n'entraîne pas de réponse positive dans une série de tests de génotoxicité in vitro et in vivo, à l'exception du test in vitro sur le lymphome TK de la souris qui s'est révélé positif avec activation métabolique. Les résultats du test sur le lymphome de la souris n'ayant pas été confirmés par les autres tests réalisés in vitro et in vivo, le traitement par le rémifentanil n'est pas considéré comme présentant un risque génotoxique pour le patient.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité à long terme n'a été réalisée.
Il ne doit pas être reconstitué, dilué ou mélangé avec du soluté injectable de Ringer lactate ou du soluté injectable de Ringer lactate glucosé à 5 %mL.
REMIFENTANIL ARROW ne doit pas être mélangé avec du propofol dans la même poche de perfusion avant administration.
Il n’est pas recommandé de perfuser le REMIFENTANIL ARROW par la même tubulure que le sang, le sérum ou le plasma, car les estérases non spécifiques contenues dans les produits sanguins risquent d'hydrolyser le rémifentanil en son métabolite inactif.
REMIFENTANIL ARROW ne doit pas être mélangé avec d'autres spécialités pharmaceutiques avant son administration.
2 ans.
La stabilité chimique et physique dans les conditions d’utilisation de la solution reconstituée a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, la durée de conservation et les conditions avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas excéder 24 heures entre 2 et 8 °C, à moins que la reconstitution ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Solution diluée :
Toutes les solutions diluées de RMEIFENTANIL ARROW pour injection ou perfusion doivent être utilisées immédiatement. Toute solution restante devra être jetée.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
Ne pas mettre au réfrigérateur, ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, dilution, voir la rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon de 3,5 mL en verre incolore (verre de type I), muni d'un bouchon en caoutchouc en bromobutyle et d'une capsule de couleur blanche.
Boîte de 5 flacons.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
REMINFENTANIL ARROW doit être reconstitué par addition d’un volume approprié de 1, 2 ou 5 mL de solution injectable pour obtenir une solution reconstituée ayant une concentration en rémifentanil de 1 mg/mL. La solution reconstituée est limpide, incolore et pratiquement sans particule.
Après reconstitution, contrôler visuellement (si le conditionnement le permet) la solution à la recherche de particules solides, d'une coloration anormale ou d'une détérioration des flacons. Jeter toute solution qui présente un quelconque défaut en rapport avec ces trois paramètres. La solution reconstituée est à usage unique. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
La solution diluée est à usage unique.
En mode manuel : après reconstitution, la solution de REMIFENTANIL ARROW ne doit pas être administrée en l'état mais doit être diluée à des concentrations allant de 20 à 250 microgrammes/mL (la dilution recommandée est de 50 microgrammes/mL chez l'adulte et de 20-25 microgrammes/mL chez les patients pédiatriques âgés de 1 an ou plus).
En mode « AIVOC » : après reconstitution, la dilution recommandée de REMIFENTANIL ARROW est de 20 à 50 microgrammes/mL.
La dilution sera fonction des caractéristiques techniques du matériel de perfusion et des besoins estimés pour le patient.
L'une des solutions injectables suivantes doit être utilisée pour la dilution :
· eau pour préparations injectables,
· solution de glucose à 5 % pour injection (50 mg/mL),
· solution glucosée (5 %) sodique (chlorure de sodium 0,9 %) pour injection,
· solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection (9 mg/mL),
· solution de chlorure de sodium à 0,45 % pour injection (4,5 mg/mL).
Après dilution, examiner visuellement la solution pour s'assurer que celle-ci est limpide, incolore et pratiquement sans particule et que le conditionnement n'est pas détérioré. Jeter toute solution qui montre un quelconque défaut lié à ces trois paramètres.
REMIFENTANIL ARROW s'est révélé compatible avec les solutions pour injection intraveineuse suivantes lorsqu'il est injecté dans une tubulure en cours de perfusion :
· soluté injectable de Ringer lactate,
· soluté injectable de Ringer lactate glucosé à 5 %.
REMIFENTANIL ARROW s'est révélé compatible avec le propofol lorsqu'il est injecté dans une tubulure en cours de perfusion.
Tableau 6 : Débits de perfusion de rémifentanil injectable (mL/kg/h)
|
Débit d'administration du produit |
Débit de perfusion (mL/kg/h) pour des concentrations en solution de |
||||
|
20 microgrammes/mL |
25 microgrammes/mL |
50 microgrammes/mL |
250 microgrammes/mL |
||
|
1 mg/50 mL |
1 mg/40 mL |
1 mg/20 mL |
10 mg/40 mL |
||
|
0,0125 |
0,038 |
0,03 |
0,015 |
Non recommandé |
|
|
0,025 |
0,075 |
0,06 |
0,03 |
Non recommandé |
|
|
0,05 |
0,15 |
0,12 |
0,06 |
0,012 |
|
|
0,075 |
0,23 |
0,18 |
0,09 |
0,018 |
|
|
0,1 |
0,3 |
0,24 |
0,12 |
0,024 |
|
|
0,15 |
0,45 |
0,36 |
0,18 |
0,036 |
|
|
0,2 |
0,6 |
0,48 |
0,24 |
0,048 |
|
|
0,25 |
0,75 |
0,6 |
0,3 |
0,06 |
|
|
0,5 |
1,5 |
1,2 |
0,6 |
0,12 |
|
|
0,75 |
2,25 |
1,8 |
0,9 |
0,18 |
|
|
1,0 |
3,0 |
2,4 |
1,2 |
0,24 |
|
|
1,25 |
3,75 |
3,0 |
1,5 |
0,3 |
|
|
1,5 |
4,5 |
3,6 |
1,8 |
0,36 |
|
|
1,75 |
5,25 |
4,2 |
2,1 |
0,42 |
|
|
2,0 |
6,0 |
4,8 |
2,4 |
0,48 |
|
Tableau 7 : Débits de perfusion de rémifentanil injectable pour une solution à 20 microgrammes/mL.
|
Débit de perfusion |
Poids du patient (kg) |
|||||||
|
(microgrammes/kg/minute) |
5 |
10 |
20 |
30 |
40 |
50 |
60 |
|
|
0,0125 |
0,188 |
0,375 |
0,75 |
1,125 |
1,5 |
1,875 |
2,25 |
|
|
0,025 |
0,375 |
0,75 |
1,5 |
2,25 |
3,0 |
3,75 |
4,5 |
|
|
0,05 |
0,75 |
1,5 |
3,0 |
4,5 |
6,0 |
7,5 |
9,0 |
|
|
0,075 |
1,125 |
2,25 |
4,5 |
6,75 |
9,0 |
11,25 |
13,5 |
|
|
0,1 |
1,5 |
3,0 |
6,0 |
9,0 |
12,0 |
15,0 |
18,0 |
|
|
0,15 |
2,25 |
4,5 |
9,0 |
13,5 |
18,0 |
22,5 |
27,0 |
|
|
0,2 |
3,0 |
6,0 |
12,0 |
18,0 |
24,0 |
30,0 |
36,0 |
|
|
0,25 |
3,75 |
7,5 |
15,0 |
22,5 |
30,0 |
37,5 |
45,0 |
|
|
0,3 |
4,5 |
9,0 |
18,0 |
27,0 |
36,0 |
45,0 |
54,0 |
|
|
0,35 |
5,25 |
10,5 |
21,0 |
31,5 |
42,0 |
52,5 |
63,0 |
|
|
0,4 |
6,0 |
12,0 |
24,0 |
36,0 |
48,0 |
60,0 |
72,0 |
|
Tableau 8 : Débits de perfusion de rémifentanil injectable pour une solution à 25 microgrammes/mL
|
Débit de perfusion |
Poids du patient (kg) |
||||||||||
|
(microgrammes/ kg/minute) |
10 |
20 |
30 |
40 |
50 |
60 |
70 |
80 |
90 |
100 |
|
|
0,0125 |
0,3 |
0,6 |
0,9 |
1,2 |
1,5 |
1,8 |
2,1 |
2,4 |
2,7 |
3,0 |
|
|
0,025 |
0,6 |
1,2 |
1,8 |
2,4 |
3,0 |
3,6 |
4,2 |
4,8 |
5,4 |
6,0 |
|
|
0,05 |
1,2 |
2,4 |
3,6 |
4,8 |
6,0 |
7,2 |
8,4 |
9,6 |
10,8 |
12,0 |
|
|
0,075 |
1,8 |
3,6 |
5,4 |
7,2 |
9,0 |
10,8 |
12,6 |
14,4 |
16,2 |
18,0 |
|
|
0,1 |
2,4 |
4,8 |
7,2 |
9,6 |
12,0 |
14,4 |
16,8 |
19,2 |
21,6 |
24,0 |
|
|
0,15 |
3,6 |
7,2 |
10,8 |
14,4 |
18,0 |
21,6 |
25,2 |
28,8 |
32,4 |
36,0 |
|
|
0,2 |
4,8 |
9,6 |
14,4 |
19,2 |
24,0 |
28,8 |
33,6 |
38,4 |
43,2 |
48,0 |
|
Tableau 9 : Débits de perfusion de rémifentanil injectable pour une solution à 50 microgrammes/mL
|
Débit de perfusion |
Poids du patient (kg) |
||||||||
|
(microgrammes/kg/minute) |
30 |
40 |
50 |
60 |
70 |
80 |
90 |
100 |
|
|
0,025 |
0,9 |
1,2 |
1,5 |
1,8 |
2,1 |
2,4 |
2,7 |
3,0 |
|
|
0,05 |
1,8 |
2,4 |
3,0 |
3,6 |
4,2 |
4,8 |
5,4 |
6,0 |
|
|
0,075 |
2,7 |
3,6 |
4,5 |
5,4 |
6,3 |
7,2 |
8,1 |
9,0 |
|
|
0,1 |
3,6 |
4,8 |
6,0 |
7,2 |
8,4 |
9,6 |
10,8 |
12,0 |
|
|
0,15 |
5,4 |
7,2 |
9,0 |
10,8 |
12,6 |
14,4 |
16,2 |
18,0 |
|
|
0,2 |
7,2 |
9,6 |
12,0 |
14,4 |
16,8 |
19,2 |
21,6 |
24,0 |
|
|
0,25 |
9,0 |
12,0 |
15,0 |
18,0 |
21,0 |
24,0 |
27,0 |
30,0 |
|
|
0,5 |
18,0 |
24,0 |
30,0 |
36,0 |
42,0 |
48,0 |
54,0 |
60,0 |
|
|
0,75 |
27,0 |
36,0 |
45,0 |
54,0 |
63,0 |
72,0 |
81,0 |
90,0 |
|
|
1,0 |
36,0 |
48,0 |
60,0 |
72,0 |
84,0 |
96,0 |
108,0 |
120,0 |
|
|
1,25 |
45,0 |
60,0 |
75,0 |
90,0 |
105,0 |
120,0 |
135,0 |
150,0 |
|
|
1,5 |
54,0 |
72,0 |
90,0 |
108,0 |
126,0 |
144,0 |
162,0 |
180,0 |
|
|
1,75 |
63,0 |
84,0 |
105,0 |
126,0 |
147,0 |
168,0 |
189,0 |
210,0 |
|
|
2,0 |
72,0 |
96,0 |
120,0 |
144,0 |
168,0 |
192,0 |
216,0 |
240,0 |
|
Tableau 10 : Débits de perfusion de rémifentanil injectable pour une solution à 250 microgrammes/mL.
|
Débit de perfusion |
Poids du patient (kg) |
||||||||
|
(microgrammes/kg/minute) |
30 |
40 |
50 |
60 |
70 |
80 |
90 |
100 |
|
|
0,1 |
0,72 |
0,96 |
1,20 |
1,44 |
1,68 |
1,92 |
2,16 |
2,40 |
|
|
0,15 |
1,08 |
1,44 |
1,80 |
2,16 |
2,52 |
2,88 |
3,24 |
3,60 |
|
|
0,2 |
1,44 |
1,92 |
2,40 |
2,88 |
3,36 |
3,84 |
4,32 |
4,80 |
|
|
0,25 |
1,80 |
2,40 |
3,00 |
3,60 |
4,20 |
4,80 |
5,40 |
6,00 |
|
|
0,5 |
3,60 |
4,80 |
6,00 |
7,20 |
8,40 |
9,60 |
10,80 |
12,00 |
|
|
0,75 |
5,40 |
7,20 |
9,00 |
10,80 |
12,60 |
14,40 |
16,20 |
18,00 |
|
|
1,0 |
7,20 |
9,60 |
12,00 |
14,40 |
16,80 |
19,20 |
21,60 |
24,00 |
|
|
1,25 |
9,00 |
12,00 |
15,00 |
18,00 |
21,00 |
24,00 |
27,00 |
30,00 |
|
|
1,5 |
10,80 |
14,40 |
18,00 |
21,60 |
25,20 |
28,80 |
32,40 |
36,00 |
|
|
1,75 |
12,60 |
16,80 |
21,00 |
25,20 |
29,40 |
33,60 |
37,80 |
42,00 |
|
|
2,0 |
14,40 |
19,20 |
24,00 |
28,80 |
33,60 |
38,40 |
43,20 |
48,00 |
|
Tableau 11 : Correspondance entre les concentrations sanguines cibles (ng/mL) de rémifentanil selon le modèle pharmacocinétique de Minto (1997) chez un patient pesant 70 kg, mesurant 1,70 m, âgé de 40 ans, de sexe masculin, et différents débits de perfusion (microg ramme/kg/min) en mode manuel, à l'état d'équilibre.
|
Débit de perfusion de rémifentanil |
Concentration sanguine de rémifentanil |
|
|
0,05 |
1,3 |
|
|
0,10 |
2,6 |
|
|
0,25 |
6,3 |
|
|
0,40 |
10,4 |
|
|
0,50 |
12,6 |
|
|
1,0 |
25,2 |
|
|
2,0 |
50,5 |
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
26 AVENUE TONY GARNIER
69007 LYON
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 579 532 3 2 : poudre en flacon (verre). Boîte de 5.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Stupéfiant :
Prescription sur ordonnances sécurisées.
Prescription limitée à 7 jours.
Médicament réservé à l’usage hospitalier
Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé en anesthésie-réanimation ou en médecine d'urgence dans les cas où il intervient en situation d'urgence ou dans le cadre d'une structure d'assistance médicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R. 5121-96 du code de la santé publique).
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