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CEFEPIME NORIDEM 2 g, poudre pour solution injectable/pour perfusion - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 12/02/2024
CEFEPIME NORIDEM 2 g, poudre pour solution injectable / pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Céfépime................................................................................................................................... 2 g
Sous forme de 2,378 g de dichlorhydrate de céfépime monohydraté.
Pour un flacon.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Poudre pour solution injectable/pour perfusion
Poudre blanche à jaune pâle.
4.1. Indications thérapeutiques
· Chez l’adulte et l’enfant de plus de 12 ans et pesant > 40 kg :
o Pneumonie
o Infections compliquées des voies urinaires (y compris pyélonéphrite)
o Infections intra-abdominales compliquées
o Péritonite associée à une dialyse chez les patients sous dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA)
· Chez l’adulte :
o Infections aiguës des voies biliaires
· Chez les enfants âgés de 2 mois à 12 ans pesant ≤ 40 kg :
o Pneumonie
o Infections compliquées des voies urinaires (y compris pyélonéphrite)
o Méningite bactérienne (voir rubrique 4.4)
Traitement des patients atteints de bactériémie survenant ou dont on soupçonne qu’elle survient en association avec l’une des infections précitées.
Le céfépime peut être utilisé dans le traitement empirique des adultes, des adolescents et des enfants de 2 mois à 12 ans atteints de neutropénie fébrile dont on soupçonne qu’elle est causée par une infection bactérienne. Chez les patients présentant un risque élevé d’infections sévères (par ex., les patients ayant récemment subi une greffe de moelle osseuse, atteints d’hypotension, d’une affection hématologique sous-jacente ou de neutropénie sévère ou prolongée), une monothérapie antimicrobienne peut s’avérer inappropriée. Les données démontrant l’efficacité du céfépime en monothérapie chez ce type de patients sont insuffisantes. Il peut être recommandé d’associer le céfépime à un antibiotique aminoglycosidique ou glycopeptidique, en tenant compte du profil de risques individuel du patient.
Le céfépime doit être administré en concomitance avec d’autres agents antibactériens lorsque la gamme de bactéries potentiellement responsables de l’infection se situe hors de son spectre d’activité.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.
4.2. Posologie et mode d'administration
Après reconstitution, le céfépime peut être administré par voie intraveineuse en injection lente sur une période de 3 à 5 minutes ou en perfusion rapide sur une période de 30 minutes.
La posologie et le mode d’administration dépendent de la nature et de la sévérité de l’infection, de la sensibilité des agents pathogènes, de la fonction rénale et de la constitution générale du patient.
Posologie chez les patients ayant une fonction rénale normale :
Adultes et adolescents pesant plus de 40 kg (généralement de plus de 12 ans) :
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Doses uniques et intervalle posologique |
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Infections sévères : · Bactériémie · Pneumonie · Infections compliquées des voies urinaires (y compris pyélonéphrite) · Infections aiguës des voies biliaires |
Infections très sévères : · Infections intra-abdominales compliquées · Traitement empirique des patients atteints de neutropénie fébrile |
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2,0 g toutes les 12 heures |
2,0 g toutes les 8 heures |
Nourrissons et enfants (âgés de 1 mois à 12 ans et/ou pesant ≤ 40 kg, avec une fonction rénale normale)
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Doses uniques (mg/kg de poids corporel), intervalle posologique et durée du traitement |
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Infections sévères : · Pneumonie · Infections compliquées des voies urinaires (y compris pyélonéphrite) |
Infections très sévères : · Bactériémie · Méningite bactérienne · Traitement empirique des patients atteints de neutropénie fébrile |
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Enfants de plus de 2 mois, pesant ≤ 40 kg : |
50 mg/kg toutes les 12 heures Infections plus sévères : 50 mg/kg toutes les 8 heures durant 10 jours |
50 mg/kg toutes les 8 heures durant 7–10 jours |
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Nourrissons âgés de 1 à 2 mois : |
30 mg/kg toutes les 12 heures Infections plus sévères : 30 mg/kg toutes les 8 heures durant 10 jours |
30 mg/kg toutes les 8 heures durant 7–10 jours |
L’expérience acquise auprès des nourrissons de moins de 2 mois est limitée. Les doses recommandées de 30 mg/kg toutes les 12 ou 8 heures proviennent des données pharmacocinétiques recueillies chez des enfants de plus de 2 mois et sont considérées comme appropriées chez le nourrisson âgé de 1 à 2 mois.
Chez les enfants pesant plus de 40 kg, les doses recommandées sont les mêmes que chez l’adulte.
Les doses recommandées pour les jeunes enfants pesant < 40 kg s’appliquent aux enfants de plus de 12 ans pesant < 40 kg.
Comme chez l’adulte, la dose quotidienne maximale recommandée de 2 g toutes les 8 heures ne doit pas être dépassée.
Posologie chez les patients présentant une altération de la fonction rénale :
Chez les patients dont la fonction rénale est altérée, la dose de céfépime doit être adaptée afin de compenser une élimination rénale ralentie.
Adultes et adolescents (> 12 ans et pesant plus de 40 kg) :
Une dose initiale de 2 g de céfépime est recommandée chez les patients dont l'altération de la fonction rénale est légère à modérée.
Le tableau suivant indique la dose d’entretien ultérieure :
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Clairance de la créatinine [ml/min] |
Dose d’entretien recommandée : Doses uniques et intervalle posologique |
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Infections sévères : · Bactériémie · Pneumonie · Infections compliquées des voies urinaires (y compris pyélonéphrite) · Infections aiguës des voies biliaires |
Infections très sévères : · Infections intra-abdominales compliquées · Traitement empirique des patients atteints de neutropénie fébrile |
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> 50 (dose habituelle, aucune adaptation requise) |
2 g toutes les 12 h |
2 g toutes les 8 h |
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30–50 |
2 g toutes les 24 h |
2 g toutes les 12 h |
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11–29 |
1 g toutes les 24 h |
2 g toutes les 24 h |
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≤ 10 |
0,5 g toutes les 24 h |
1 g toutes les 24 h |
Patients sous dialyse :
Chez les patients sous hémodialyse, environ 68 % de la quantité totale de céfépime présente dans le corps au début de la dialyse sera éliminée au cours d’une dialyse de 3 heures. La modélisation pharmacocinétique indique qu’une réduction de la dose est nécessaire chez ces patients. La dose suivante est recommandée :
Une dose initiale de 1 g de céfépime au premier jour de traitement, puis 500 mg par jour, sauf en cas de neutropénie fébrile, auquel cas la dose recommandée est de 1 g par jour.
Les jours de dialyse, le céfépime doit être administré après la fin de la dialyse. Si possible, le céfépime doit être administré chaque jour à la même heure.
Chez les patients sous dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA), la dose recommandée est la suivante :
· 1 g de céfépime toutes les 48 heures en cas d’infections sévères (bactériémie, pneumonie, infections compliquées des voies urinaires [y compris pyélonéphrite], infections aiguës des voies biliaires)
· 2 g de céfépime toutes les 48 heures en cas d’infections très sévères (infections abdominales, péritonite, traitement empirique des patients atteints de neutropénie fébrile)
Nourrissons à partir de 1 mois et enfants jusqu’à 12 ans pesant ≤ 40 kg
Une dose de 50 mg/kg chez les patients âgés de 2 mois à 12 ans (voir rubrique 5.2) et une dose 30 mg/kg chez les nourrissons de 1 à 2 mois sont comparables à une dose de 2 g chez l’adulte, avec la même prolongation des intervalles posologiques, comme le montre le tableau ci-dessous.
Enfants à partir de 2 mois pesant jusqu’à 40 kg (généralement 12 ans)
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Doses uniques (mg/kg de poids corporel) et intervalles posologiques |
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Clairance de la créatinine [ml/min] |
Infections sévères : · Pneumonie · Infections compliquées des voies urinaires (y compris pyélonéphrite) |
Infections très sévères : · Bactériémie · Méningite bactérienne · Traitement empirique des patients atteints de neutropénie fébrile |
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> 50 (dose habituelle, aucune adaptation requise) |
50 mg/kg toutes les 12 h |
50 mg/kg toutes les 8 h |
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30–50 |
50 mg/kg toutes les 24 h |
50 mg/kg toutes les 12 h |
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11–29 |
25 mg/kg toutes les 24 h |
50 mg/kg toutes les 24 h |
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≤ 10 |
12,5 mg/kg toutes les 24 h |
25 mg/kg toutes les 24 h |
Nourrissons âgés de 1 à 2 mois
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Doses uniques (mg/kg de poids corporel) et intervalles posologiques |
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Clairance de la créatinine [ml/min] |
Infections sévères : · Pneumonie · Infections compliquées des voies urinaires (y compris pyélonéphrite) |
Infections très sévères : · Bactériémie · Méningite bactérienne · Traitement empirique des patients atteints de neutropénie fébrile |
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> 50 (dose habituelle, aucune adaptation requise) |
30 mg/kg toutes les 12 h |
30 mg/kg toutes les 8 h |
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30–50 |
30 mg/kg toutes les 24 h |
30 mg/kg toutes les 12 h |
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11–29 |
15 mg/kg toutes les 24 h |
30 mg/kg toutes les 24 h |
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≤ 10 |
7,5 mg/kg toutes les 24 h |
15 mg/kg toutes les 24 h |
Insuffisant hépatique :
Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique (voir rubrique 5.2).
Patients âgés :
Étant donné que les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une fonction rénale réduite, la dose doit être déterminée avec prudence, et la fonction rénale du patient doit être surveillée. Une adaptation de la dose est recommandée si la fonction rénale est réduite (voir rubrique 4.4).
Durée du traitement :
La durée de traitement habituelle est de 7 à 10 jours. De manière générale, le céfépime doit être administré pendant un minimum de 7 jours, et un maximum de 14 jours par traitement. La durée habituelle du traitement empirique de la neutropénie fébrile est de 7 jours, ou jusqu’à ce que celle-ci disparaisse.
Mode d’administration
Après une reconstitution appropriée, le céfépime peut être administré par injection intraveineuse directe sur une période de 3 à 5 minutes, injectée dans la canule d’un système de perfusion lorsque que le patient reçoit un fluide i.v. compatible ou par perfusion intraveineuse sur une période de 30 minutes. Pour obtenir des informations concernant les incompatibilités et les instructions relatives à la reconstitution du produit avant son administration, voir rubriques 6.2 et 6.6.
De plus, parce qu’il contient de la L-arginine, ce produit est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à la L-arginine et une acidose. L’utilisation de céfépime doit donc s’effectuer avec prudence en cas d’hyperkaliémie.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Réactions d’hypersensibilité
À l’instar de tous les antibactériens de la classe des bêta-lactamines, des réactions d’hypersensibilité graves et occasionnellement mortelles ont été signalées. En cas de réactions d’hypersensibilité, il faut interrompre immédiatement le traitement par le céfépime et instaurer les mesures d’urgence habituelles qui s’imposent.
Avant d’amorcer le traitement par céfépime, il convient de déterminer précisément s’il y a déjà eu des réactions d’hypersensibilité au céfépime, aux bêta-lactamines ou à d’autres médicaments chez le patient. Dans 10 % des cas, il se produit une réaction d’hypersensibilité croisée à la pénicilline et aux céphalosporines.
L’administration de céfépime doit s’effectuer avec prudence chez les patients ayant des antécédents d’asthme ou de diathèse allergique. Une surveillance étroite est de mise lors de la première administration. Si une réaction allergique se produit, le traitement doit être immédiatement interrompu.
Les réactions d'hypersensibilité graves peuvent nécessiter l'administration d'adrénaline et d'autres traitements de soutien.
Activité antibactérienne du céfépime
Au regard du spectre limité d’activité antibactérienne, le céfépime n’est pas indiqué dans le traitement de certains types d’infection, à moins que le germe soit déjà identifié et connu pour être sensible au céfépime ou qu’il y ait une forte présomption pour que le germe probable soit sensible (voir rubrique 5.1).
Altération de la fonction rénale
Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min) ou d’autres troubles susceptibles de nuire à la fonction rénale, la dose de céfépime doit être adaptée pour compenser le ralentissement de l’élimination rénale. Une insuffisance rénale ou un autre trouble de la fonction rénale pouvant augmenter et prolonger les concentrations sériques d’une dose normale de l’antibiotique, la dose d’entretien doit être diminuée chez ces patients. Le schéma posologique doit être déterminé en fonction du degré de l’altération de la fonction rénale, de la sévérité de l’infection et de la sensibilité des agents pathogènes (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Au cours de la surveillance post-commercialisation, les effets indésirables graves suivants ont été signalés : encéphalopathie réversible (trouble de la conscience comprenant confusion, hallucinations, stupeur et coma), myoclonie, convulsions (y compris état de mal épileptique non convulsif) et/ou insuffisance rénale (voir rubrique 4.8). La plupart des cas sont apparus chez des patients présentant une altération de la fonction rénale et ayant reçu des doses de céfépime supérieures aux doses recommandées.
En général, les symptômes de neurotoxicité ont disparu après l’interruption de l’administration de céfépime et/ou après l’hémodialyse. Certains cas se sont cependant avérés mortels.
La fonction rénale doit être étroitement surveillée lorsque des médicaments potentiellement néphrotoxiques, tels que les aminoglycosides et de puissants diurétiques, sont administrés avec le céfépime.
Précautions d’emploi particulières
Diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD) Une diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD) a été signalée lors de l’utilisation de pratiquement tous les agents antibactériens, y compris le céfépime. Son degré de sévérité va de la diarrhée légère à la colite mortelle. Une DACD doit être envisagée chez tous les patients présentant une diarrhée après l’utilisation d’un antibiotique. Un examen minutieux des antécédents médicaux est nécessaire, car la DACD a été observée plus de deux mois après l’administration des agents antibactériens. Si une DACD est soupçonnée ou confirmée, une interruption des antibiotiques qui ne ciblent pas C. difficile peut s’avérer nécessaire.
À l’instar d’autres antibiotiques, l’utilisation du céfépime peut entraîner la prolifération d’organismes non sensibles. Si une surinfection survient durant le traitement, il convient de prendre les mesures appropriées.
Utilisation gériatrique
Sur plus de 6 400 adultes traités par le céfépime dans le cadre des études cliniques, 35 % étaient âgés de 65 ans ou plus, et 16 % étaient âgés de 75 ans et plus. Pour les patients gériatriques dans les études cliniques, ayant reçu la dose habituelle recommandée pour les adultes, l'efficacité clinique et l'innocuité étaient comparables à l'efficacité clinique et à l'innocuité chez les patients adultes non gériatriques, à moins que les patients ne présentent une insuffisance rénale. La demi-vie d’élimination était légèrement prolongée, et les valeurs de la clairance rénale étaient plus faibles que celles de personnes plus jeunes. Une adaptation des doses est recommandée si la fonction rénale est altérée (voir rubriques 4.2 et 5.2).
On sait que le céfépime est principalement éliminé par les reins. C’est pourquoi le risque de réactions toxiques est accru chez les patients dont la fonction rénale est altérée. La fonction rénale des patients âgés étant plus susceptible d’être diminuée, il faut établir avec prudence la posologie et surveiller la fonction rénale (voir rubriques 4.8 et 5.2). Des événements indésirables graves sont apparus chez les patients âgés présentant une insuffisance rénale et recevant la dose habituelle de céfépime : encéphalopathie réversible (trouble de la conscience comprenant confusion, hallucinations, stupeur et coma), myoclonie, convulsions (y compris état de mal épileptique non convulsif) et/ou insuffisance rénale (voir rubrique 4.8).
Interférences avec les examens biologiques
Une positivation du test de Coombs, sans mise en évidence d'hémolyse, a été décrite chez les patients traités par céfépime deux fois par jour.
Les céphalosporines peuvent produire une réaction faussement positive lors de la recherche d'une glycosurie avec les méthodes de réduction du cuivre (avec les réactifs de Benedict ou de Fehling ou avec les comprimés Clinitest), mais pas avec les méthodes enzymatiques (glucose-oxydase). Il est donc recommandé d’utiliser les méthodes enzymatiques utilisant la glucose-oxydase.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.
Le test de Coombs s’est révélé positif sans hémolyse chez des patients recevant du céfépime deux fois par jour (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Les résultats des mesures de la glycosurie peuvent donner des faux positifs, la méthode de la glucose-oxydase et donc recommandée (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Un traitement concomitant avec des antibiotiques bactériostatiques peut interférer avec l'action des antibiotiques de la famille des bêta-lactamines.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Fertilité Aucune altération de la fertilité n’a été observée chez les rats. Il n'y a pas de données sur l'utilisation du céfépime et la fertilité humaine.
Grossesse
Des études de reproduction menées chez la souris, le rat et le lapin n’ont montré aucun effet néfaste sur le fœtus. Aucune étude correctement contrôlée et adéquate n’a toutefois été menée chez la femme enceinte. Les études de reproduction menées sur l’animal ne permettant pas toujours de prédire la réponse de l’être humain au traitement, ce médicament ne doit être administré pendant la grossesse qu’en cas d’absolue nécessité.
Le céfépime est excrété dans le lait maternel à de très faibles concentrations. Chez les femmes qui allaitent, l’utilisation du céfépime doit s’effectuer avec prudence. De plus, le nourrisson doit être étroitement surveillé.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets indésirables sont classés selon les catégories suivantes, conformément aux classes de systèmes d’organes, de même qu’à la terminologie et aux fréquences MedDRA : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Les effets indésirables sont présentés dans chaque groupe de fréquence par ordre décroissant de gravité.
Tableau : Événements indésirables signalés lors des essais cliniques ou après la commercialisation
|
Classe de systèmes d’organes |
Fréquence |
Terme MedDRA |
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Infections et infestations |
Peu fréquent |
Candidose orale, infection vaginale |
|
Rare |
Candidose |
|
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
Très fréquent |
Test de Coombs positif |
|
Fréquent |
Temps de prothrombine prolongé, temps de thromboplastine partiel prolongé, anémie, éosinophilie |
|
|
Peu fréquent |
Thrombopénie, leucopénie, neutropénie |
|
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Fréquence indéterminée |
Anémie aplastiquea, anémie hémolytiquea, agranulocytose |
|
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Affections du système immunitaire |
Rare |
Réaction anaphylactique, angioedème |
|
Fréquence indéterminée |
Choc anaphylactique |
|
|
Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Fréquence indéterminée |
Glucose urinaire faussement positif |
|
Affections psychiatriques |
Fréquence indéterminée |
État confusionnel, hallucinations |
|
Affections du système nerveux |
Peu fréquent |
Céphalées |
|
Rare |
Convulsions, paresthésie, dysgueusie, sensations vertigineuses |
|
|
Fréquence indéterminée |
Coma, stupeur, encéphalopathie, troubles de la conscience, myoclonie |
|
|
Affections vasculaires |
Fréquent |
Phlébite au site de perfusion |
|
Rare |
Vasodilatation |
|
|
Fréquence indéterminée |
Hémorragiea |
|
|
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Rare |
Dyspnée |
|
Affections gastro-intestinales |
Fréquent |
Diarrhée |
|
Peu fréquent |
Colite pseudomembraneuse, colite, nausées, vomissements |
|
|
Rare |
Douleurs abdominales, constipation |
|
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Fréquence indéterminée |
Trouble gastro-intestinal |
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Affections hépatobiliaires |
Fréquent |
Alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée, bilirubine sanguine augmentée |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Fréquent |
Rash |
|
Peu fréquent |
Érythème, urticaire, prurit |
|
|
Fréquence indéterminée |
Nécrolyse épidermique toxiquea, syndrome de Stevens-Johnsona, érythème polymorphea |
|
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Affections du rein et des voies urinaires |
Peu fréquent |
Urée sanguine augmentée, créatinine sanguine augmentée |
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Fréquence indéterminée |
Insuffisance rénale, néphropathie toxiquea |
|
|
Affections des organes de reproduction et du sein |
Rare |
Prurit génital |
|
Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Fréquent |
Réaction au site de perfusion, douleur au site d’injection, inflammation au site d’injection |
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Peu fréquent |
Fièvre, inflammation au site de perfusion |
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Rare |
Frissons |
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Investigations |
Fréquent |
Phosphatase alcaline augmentée |
a Effets indésirables généralement acceptés comme étant attribuables à d’autres composés de la classe.
Population pédiatrique
Le profil d’innocuité du céfépime chez le nourrisson et l’enfant est similaire à celui des adultes. L’événement indésirable le plus souvent signalé dans des études cliniques et considéré comme associé au traitement par le céfépime était le rash.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Céphalosporines de quatrième génération, code ATC : J01DE01.
Mécanisme d’action
Le mécanisme d’action du céfépime repose sur le blocage de la synthèse de la paroi cellulaire des bactéries (durant la phase de croissance) par l’inhibition des protéines de liaison à la pénicilline (PLP), par exemple des transpeptidases. Il s’agit d’une action bactéricide.
Relation PK/PD
Le temps au-dessus de la CMI (fT > CMI) constitue la mesure pharmacocinétique-pharmacodynamique (PK/PD) qui correspond le mieux à l'activité in vivo du céfépime. La cible doit être sélectionnée de sorte qu'elle soit associée à une inactivation d'au moins 1 log. Une cible PK/PD de fT > CMI d'au moins 60-70 % (stase bactérienne) semble être requise pour la probabilité d'atteindre la cible PK/PD fixée (PTA) dans la plupart des analyses. En cas d'infections très sévères (chez des hôtes immunodéprimés), une cible PK/PD plus élevée, même de 100 %, pourrait être nécessaire.
Mécanisme de résistance :
Le céfépime possède une faible affinité pour les bêta-lactamases codées par les chromosomes et résiste fortement à l’hydrolysation par la plupart des bêta-lactamases.
La résistance des bactéries au céfépime est due à l’un ou plusieurs des mécanismes suivants :
· affinité réduite des protéines de liaison à la pénicilline,
· production de bêta-lactamases capables d’hydrolyser efficacement le céfépime (par ex., plusieurs bêta-lactamases à large spectre et bêta-lactamases chromosomiques),
· imperméabilité de la membrane extérieure, ce qui restreint l’accès du céfépime aux protéines de liaison à la pénicilline des organismes à Gram négatif,
· pompes d’efflux agissant sur les substances actives.
Il existe une résistance croisée partielle ou totale entre le céfépime et d’autres céphalosporines et pénicillines.
Seuils de ruptures des tests de sensibilité
Les seuils de concentration minimale inhibitrice (CMI) établis par le Comité européen des tests de sensibilité aux antimicrobiens (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing -EUCAST, version 13.1, 2023-06-29) pour le céfépime sont les suivants:
|
Pathogène |
sensible |
résistant |
|
Enterobacterales |
≤ 1 mg/L |
> 4 mg/L |
|
Pseudomonas spp. |
≤ 0.001 mg/L |
> 8 mg/L |
|
Staphylococcus spp. |
note 1 |
note 1 |
|
Streptococcus des groupes A, B, C et G |
note 2 |
note 2 |
|
Streptococcus pneumoniae |
≤ 1 mg/L |
> 2 mg/L |
|
Streptocoques du groupe viridans |
≤ 0,5 mg/L |
> 0,5 mg/L |
|
Haemophilus influenzae |
≤ 0,25 mg/L |
> 0,25 mg/L |
|
Moraxella catarrhalis |
≤ 4 mg/L |
> 4 mg/L |
|
Aeromonas spp. |
≤ 1 mg/l |
> 4 mg/l |
|
Seuils de rupture PK/PD (non liés à l’espèce)5 |
≤ 4 mg/L |
> 8 mg/L |
1) La sensibilité des staphylocoques aux céphalosporines est déduite de la sensibilité à la céfoxitine, sauf pour la céfixime, la céftazidime, la céftazidime-avibactam, le ceftibutène et le ceftolozane-tazobactam, qui n’ont pas de seuil de rupture et ne devraient pas être utilisés dans le traitement des infections à staphylocoques. Pour les agents administrés par voie orale, il faut veiller à obtenir une exposition suffisante au site de l’infection. Si le céfotaxime et la ceftriaxone sont signalés pour des staphylocoques sensibles à la méthicilline, ceux-ci doivent être déclarés « Sensibles, exposition accrue » (I). Certains S. aureus résistants à la méthicilline sont sensibles à la ceftaroline et au ceftobiprole.2 La sensibilité des streptocoques des groupes A, B, C et G aux céphalosporines est déduite de leur sensibilité à la benzylpénicilline.
Sensibilité
La prévalence de la résistance acquise de certaines espèces peut varier géographiquement et dans le temps, et il est souhaitable d’obtenir de l’information locale sur la résistance, surtout lors du traitement d’infections graves. Il convient de demander au besoin l’avis d’un expert lorsque la prévalence locale de la résistance est telle que l’utilité de l’agent peut être, du moins dans certaines infections, mise en doute.
Le céfépime agit généralement contre les micro-organismes in vitro suivants (mise à jour : décembre 2012).
|
Espèces habituellement sensibles |
|
Micro-organismes aérobies à Gram positif |
|
Staphylococcus aureus (sensible à la méthicilline) |
|
Streptococcus pneumoniae (y compris les souches résistantes à la pénicilline) ° |
|
Streptococcus pyogenes ° |
|
Micro-organismes aérobies à Gram négatif |
|
Citrobacter freundii |
|
Enterobacter aerogenes |
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Haemophilus influenzae |
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Moraxella catarrhalis ° |
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Morganella morganii |
|
Proteus mirabilis % |
|
Proteus vulgaris ° |
|
Serratia liquefaciens ° |
|
Serratia marcescens |
|
Espèces susceptibles de poser un problème de résistance acquise durant l’utilisation |
|
Micro-organismes aérobies à Gram positif |
|
Staphylococcus aureus 3 |
|
Staphylococcus epidermidis + |
|
Staphylococcus haemolyticus + |
|
Staphylococcus hominis + |
|
Micro-organismes aérobies à Gram négatif |
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Acinetobacter baumannii |
|
Enterobacter cloacae |
|
Escherichia coli % |
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Klebsiella oxytoca % |
|
Klebsiella pneumoniae % |
|
Pseudomonas aeruginosa |
|
Espèces intrinsèquement résistantes |
|
Micro-organismes aérobies à Gram positif |
|
Enterococcus spp. |
|
Listeria monocytogenes |
|
Staphylococcus aureus (résistant à la méthicilline) |
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Micro-organismes aérobies à Gram négatif |
|
Stenotrophomonas maltophilia |
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Micro-organismes anaérobies |
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Bacteroides fragilis |
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Clostridioides difficile |
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Autres micro-organismes |
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Chlamydia spp. |
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Chlamydophila spp. |
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Legionella spp. |
|
Mycoplasma spp. |
° Aucune donnée récente n’était disponible au moment de la publication de ce tableau. Dans la littérature spécialisée, les travaux standards et les recommandations thérapeutiques, on part du principe qu’il existe une sensibilité.
+ Le taux de résistance est de plus de 50 % dans au moins une région.
% Les souches de bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) sont toujours résistantes.
3 En consultation externe, le taux de résistance est < 10 %.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après administration intraveineuse de 2 g sur 30 minutes à des volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) se situaient entre 126 et 193 μg/ml.
Distribution
Le céfépime est bien distribué dans les liquides et tissus corporels. À des doses allant de 250 mg à 2 g, la distribution tissulaire relative de céfépime ne varie pas selon la dose administrée. Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre est de 18 l. Aucune donnée n’indique une accumulation chez des volontaires sains ayant reçu jusqu’à 2 g de céfépime par voie intraveineuse durant 9 jours, toutes les 8 heures. La liaison moyenne du céfépime aux protéines sériques est < 19 %. Elle ne dépend pas de sa concentration sérique. La demi-vie d’élimination moyenne est d’environ 2 heures.
Biotransformation
Le céfépime est peu métabolisé. Son principal métabolite urinaire est le N-méthylpyrrolidinoxyde, une amine tertiaire qui ne correspond qu’à 7 % de la dose.
Élimination
La clairance totale moyenne est de 120 ml/min. La clairance rénale moyenne du céfépime est de 110 ml/min. Cela indique que le céfépime est presque exclusivement éliminé par des mécanismes rénaux, principalement par filtration glomérulaire. Environ 85 % de la dose administrée de céfépime se retrouve dans l’urine sous forme inchangée, ce qui entraîne des concentrations urinaires élevées. Le céfépime n’était plus détectable dans le plasma 12 heures après l’administration de 500 mg par voie intraveineuse, et elle n’était plus détectable dans l’urine après 16 heures.
Sujet âgé :
La distribution du céfépime a été analysée chez des patients des deux sexes âgés (de plus de 65 ans). La sécurité et l’efficacité du médicament sont comparables chez les adultes et chez les patients âgés. Toutefois, une légère prolongation de la demi-vie d’élimination et des valeurs de clairance rénale plus faibles ont été observées chez les patients âgés. Une adaptation des doses est nécessaire lorsque ces patients présentent, de façon concomitante, une altération de la fonction rénale (voir rubrique 4.2 - Posologie et mode d’administration « Adultes présentant une altération de la fonction rénale » et 4.4 - Mises en garde spéciales et précautions d’emploi « Patients âgés »).
Pédiatrie :
La pharmacocinétique du céfépime a été examinée chez des patients âgés de 2 mois à 16 ans. On a administré une dose unique de 50 mg/kg de poids corporel par perfusion intraveineuse ou plusieurs doses de 50 mg/kg de poids corporel toutes les 8 ou 12 heures pendant au moins 48 heures.
Les concentrations plasmatiques moyennes après la première dose étaient équivalentes à celles de l’état d’équilibre. Une légère accumulation a été observée lors de l’administration de doses additionnelles.
Les valeurs des autres paramètres pharmacocinétiques chez le nourrisson et chez l’enfant, déterminées après la première dose et à l’état d’équilibre, étaient équivalentes, indépendamment de l’intervalle entre les doses (toutes les 12 heures ou toutes les 8 heures). Les valeurs pharmacocinétiques ne divergeaient pas entre les patients d’âges ou de sexes différents.
Après l’administration d’une dose unique par voie intraveineuse, la clairance totale moyenne était de 3,3 ml/min/kg et le volume de distribution moyen, de 0,3 l/kg. La demi-vie totale moyenne d’élimination était de 1,7 heure. On a retrouvé 60,4 % de la dose administrée sous forme inchangée dans l’urine. L’élimination du céfépime se fait principalement par voie rénale, la clairance rénale moyenne étant de 2,0 ml/min/kg.
Insuffisant rénal :
Les études menées auprès de patients atteints d’insuffisance rénale à différents degrés ont révélé un prolongement significatif de la demi-vie d’élimination. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, le rapport entre la clairance individuelle et la clairance de la créatinine est linéaire.
La demi-vie d’élimination moyenne chez les patients sous dialyse est de 13 heures lors d’une hémodialyse et de 19 heures lors d’une dialyse péritonéale ambulatoire continue.
Insuffisant hépatique :
Les propriétés pharmacocinétiques du céfépime restent les mêmes lorsqu’une dose unique de 1 g est administrée à des patients atteints de mucoviscidose et de troubles hépatiques. Aucune adaptation de la dose n’est donc nécessaire.
5.3. Données de sécurité préclinique
Des études menées sur des animaux avec des doses de céfépime jusqu’à 10 fois la dose maximale recommandée chez l’être humain n’ont révélé aucun effet négatif direct ou indirect sur la reproduction, le développement de l’embryon/du fœtus, la durée de la gestation ou le développement péri- et post-natal.
CEFEPIME NORIDEM 2 g, poudre pour solution injectable / pour perfusion, est un mélange stérile de dichlorhydrate de céfépime monohydraté et d'arginine. L'arginine à une concentration d'environ 725 mg/g de céfépime est ajoutée pour maintenir le pH de la solution constituée entre 4,0 et 6,0.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
Les solutions reconstituées doivent être utilisées immédiatement.
La stabilité physico-chimique de la préparation après dilution a été démontrée pour une période de 7 jours à une température comprise entre 2 °C et 8 °C ou pour une période de 24 heures à une température comprise entre 23 °C et 27 °C.
D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.
S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation effectives avant son utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devrait normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C
6.4. Précautions particulières de conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
À Conserver dans l'emballage d’origine, à l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution/dilution, voir la rubrique 6.3
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Poudre blanche à jaune pâle dans un flacon en verre.
Flacons en verre (de type 3) munis de dispositifs de fermeture en caoutchouc (de type 1) et munis de bouchons en aluminium comprenant un couvercle en plastique rabattable.
Le médicament est disponible en boîtes de 1, 10 ou 50 flacons.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Préparation de la solution pour injection i.v.
Le contenu du flacon est dissout dans 10 ml de solvant, tel qu’indiqué dans le tableau ci-dessous. Une fois préparée, la solution est injectée lentement, durant 3 à 5 minutes, directement dans une veine ou dans la canule d’un système de perfusion lorsque le patient reçoit une perfusion de solution i.v. compatible.
Préparation de la solution pour perfusion i.v.
Afin d’administrer directement une perfusion intraveineuse, reconstituer la solution de céfépime à 1 g ou à 2 g en suivant les instructions ci-dessus relatives à l'administration intraveineuse directe, puis ajouter la quantité requise de la solution obtenue à l’un des fluides i.v. compatibles. La solution préparée doit être administrée sur une période d’environ 30 minutes.
Tableau 1 : Préparation de la solution CEFEPIME NORIDEM 2 g, poudre pour solution injectable / pour perfusion
|
Voie d'administration/ quantité
|
Solvant à ajouter (ml) |
Volume final approximatif (ml) |
Concentration approximative de céfépime (mg/ml) |
|
Voie intraveineuse |
- |
||
|
Flacon de 1 g |
10 |
11,4 |
90 |
|
Flacon de 2 g |
10 |
12,8 |
160 |
Compatibilité avec des solutions intraveineuses
CEFEPIME NORIDEM 2 g, poudre pour solution injectable / pour perfusion est compatible à des concentrations comprises entre 1 et 40 mg/ml avec l'une des solutions pour perfusion intraveineuse suivantes :
· solution de chlorure de sodium à 0,9 %,
· solution de glucose à 5 %,
· eau pour préparations injectables.
La reconstitution/dilution doit être effectuée dans des conditions d'asepsie. Ajouter le volume recommandé de solution de reconstitution et secouer doucement jusqu’à ce que le contenu du flacon soit complètement dissout.
Destiné à un usage unique. Toute solution restante doit être jetée.
Remarque : les médicaments parentéraux doivent faire l'objet d'une inspection visuelle afin de détecter la présence de particules avant l'administration. En cas de présence de particules dans la solution, ne pas utiliser la solution.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
MAKARIOU AND EVAGOROU, 1
MITSI BUILDING 3, 1ST FLOOR, FLAT/OFFICE 115
1065 NICOSIA
CHYPRE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 301 541 9 9 : Poudre en flacon (verre). Boîte de 1
· 34009 301 542 0 5 : Poudre en flacon (verre). Boîte de 10
· 34009 550 578 0 2 : Poudre en flacon (verre). Boîte de 50
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I
Médicament soumis à prescription hospitalière.
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