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THIOTEPA GENOPHARM 15 mg, lyophilisat pour usage parentéral - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 22/08/2019
THIOTEPA GENOPHARM 15 mg, lyophilisat pour usage parentéral
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Thiotépa............................................................................................................................ 15,00 mg
Pour un flacon.
Lyophilisat pour usage parentéral.
4.1. Indications thérapeutiques
· Cancer du sein.
· Cancer de la vessie (en instillation vésicale).
4.2. Posologie et mode d'administration
La solution doit être préparée extemporanément.
Voies IV et IM :
La dose habituelle est en général comprise entre 8 et 12 mg/m² par jour et par injection.
La dose totale pour une cure varie de 15 à 50 mg selon les protocoles.
Il est recommandé d’observer une période de repos de 4 à 6 semaines entre deux cures successives.
Voies intracavitaire (intrapleurale, intrapéricardiaque, intrapéritonéale) :
10 à 30 mg par injection. Etant donné les risques toxiques de résorption séreuse, ce mode d’administration exige une extrême prudence dans la posologie.
Instillations vésicales :
30 à 40 mg par instillation dilués dans 30 à 60 ml d’eau pour préparations injectables. La solution doit rester 1 à 2 heures dans la vessie.
Les intervalles entre les instillations sont variables selon les protocoles, entre 1 et 4 semaines.
Les posologies sont à ajuster selon la tolérance hématologique de l’instillation précédente.
Quelle que soit la voie d’administration, l’intervalle entre les cures dépend de la récupération hématologique.
Mode d’administration :
En cas d’extravasion, l’administration sera interrompue immédiatement.
Mode de manipulation :
La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l’environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d’un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L’élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N°98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
· Allaitement.
· En association avec le vaccin antiamarile (fièvre jaune) (cf rubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Quelle que soit la voie d’administration, une surveillance clinique et hématologique stricte (numération, formule sanguine) doit accompagner le traitement avant chaque administration et chaque semaine si l’intervalle entre les cures est plus long.
La toxicité peut conduire à surseoir au traitement.
La surveillance hématologique doit être poursuivie au moins quatre semaines après l’arrêt du traitement (jusqu’à récupération complète).
Il est nécessaire de réduire la posologie en cas d’insuffisance rénale.
Ce médicament est déconseillé avec les vaccins vivants atténués, la phénytoïne et la fosphénytoïne (cf rubrique 4.5).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions communes à tous les cytotoxiques
En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affectations tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR.
Associations contre-indiquées (cf rubrique 4.3)
+ Vaccin antiamarile (fièvre jaune).
Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
Associations déconseillées (cf rubrique 4.4)
+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne.
Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
+ Vaccins vivants atténués sauf antiamarile
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe (poliomyélite).
Association à prendre en compte
+ Immunosuppresseurs
Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Le thiotépa est contre-indiqué en cas de grossesse ou d’allaitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Hématologiques
Granulopénie, thrombopénie.
Non hématologiques
· Digestifs : nausées et vomissements.
· Vertiges, céphalées.
· Aménorrhée, azoospermie.
· Rares réactions allergiques.
· Des cystites peuvent survenir en cas d’instillation vésicale.
· Douleur au point d’injection.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
L’apparition d’une chute importante des granulocytes ou des thrombocytes doit conduire à l’hospitalisation du patient en milieu spécialisé.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Code ATC : L01AC01
Le thiotépa est un agent alkylant, cytostatique, antinéoplasique, proche des moutardes azotées qui provoque des lésions de l’ADN.
Ses métabolites, particulièrement le TEPA, métabolite principal, ont des propriétés alkylantes.
La synthèse des désoxyribonucléoprotéines, indispensables à la mitose, est inhibée.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Le produit est également distribué dans tout l’organisme.
Le thiotépa franchit la barrière hémato-méningée.
Après injection intracavitaire ou intratumorale, une certaine quantité de produit est retrouvée dans la circulation générale.
Après administration parentérale, le thiotépa se lie faiblement aux protéines plasmatiques.
Il est métabolisé probablement par les enzymes hépatiques principalement en TEPA et en d’autres composés alkylants cytotoxiques.
La demi-vie d’élimination est de 2 à 3 heures.
L’élimination est rénale.
5.3. Données de sécurité préclinique
La DL50 lors de l’administration de thiotépa a été :
· chez la souris, de 8,4 mg/kg par voie intrapéritonéale et de 46 mg/kg par voie orale, lors d’une administration unique ; de 35 mg/kg/jour lors d’une administration intrapéritonéale pendant 5 jours.
· Chez le rat, de 8,4 mg/kg par voie intrapéritonéale et de 26,5 mg/kg par voie orale, lors d’une administration unique ; de 3,9 mg/kg/jour lors d’une administration intrapéritonéale pendant 5 jours.
· Chez le chien, comprise entre 1 et 5 mg/kg par voie intraveineuse et supérieure à 2 mg/kg par voie intrapéritonéale.
La symptomatologie dominante chez le rat a été une perte de poids, une forte dyspnée et une forte diarrhée.
Des études hématologiques chez le rat ayant reçu 5 mg/kg pendant 4 jours par voie intrapéritonéale ont montré une atteinte médullaire consistant en une fluidification de la moelle fémorale en 2 jours ; puis une fluidification du contenu intestinal et une diminution de la taille du thymus en 4 jours ; et enfin une fluidification générale de la moelle accompagnée d’hémorragies intestinales en 7 jours.
5.3.2 TOXICITE APRES ADMINISTRATION REPETEE : TOXICITE SUBAIGÜE
Chez le chien, la posologie de 1 mg/kg par voie intraveineuse ou orale a entraîné des manifestations toxiques.
Celles-ci ont été de nature hématologique : une forte leucopénie, mais également une anorexie, une hyperthermie, des diarrhées, des vomissements, une perte de poids.
A l’autopsie, des hémorragies du tractus gastro-intestinal, pulmonaire, cardiaque et la disparition presque totale des éléments nucléés ont été constatées.
Embryotoxicité : chez le rat, l’administration de thiotépa est susceptible d’entraver ou d’arrêter le développement embryonnaire. Elle provoque une embryoléthalité et a un effet tératogène.
16 mois.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température comprise entre +2°C et +8°C (au réfrigérateur).
Les solutions reconstituées sont stables 24 heures à une température comprise entre +2°C et +8°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon (verre).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d’assurer la protection du manipulateur et de son environnement (cf rubrique 4.2).
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
MARINA BUILDING
189 MARINA STREET - SUITE 09
PIETA - PTA9041
MALTE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 563 931 0 7 : 15 mg en flacon (verre)
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
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