ANSM - Mis à jour le : 18/04/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ILOPROST ZENTIVA 100 microgrammes/mL, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque ampoule de solution à diluer pour perfusion de 0,5 mL contient 50 microgrammes d’iloprost (sous forme d’iloprost trométamol).

Chaque mL de solution à diluer pour perfusion contient 100 microgrammes d’iloprost ‘sous forme d’iloprost trométamol).

Excipients à effet notoire

Un mL contient 8,10 mg d’éthanol à 96 %.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide et incolore, exempte de particules visibles.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

· Traitement de la thromboangéite oblitérante (maladie de Buerger) au stade avancé, associée à une ischémie critique des membres, lorsqu’une revascularisation n’est pas indiquée.

· Traitement du phénomène de Raynaud sévère invalidant chez les patients ne répondant pas aux autres mesures thérapeutiques.

· Traitement de l’artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) sévère, en particulier chez les patients à risque d’amputation et lorsque la chirurgie ou l’angioplastie n’est pas indiquée.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

L’administration d’ILOPROST ZENTIVA doit uniquement être réalisée en milieu hospitalier ou en ambulatoire, si l’établissement dispose des installations adéquates.

Chez les femmes en âge de procréer, une grossesse doit être exclue avant l’instauration du traitement.

ILOPROST ZENTIVA est administré après dilution pendant 6 heures par jour sous forme de perfusion intraveineuse (IV), par une veine périphérique ou par un cathéter veineux central, comme décrit à la rubrique 6.6.

La dose doit être ajustée en fonction de la tolérance individuelle, dans un intervalle de 0,5-2,0 ng/kg/min.

Afin de garantir la stérilité, la solution pour perfusion prête à l’emploi doit être préparée chaque jour.

Le contenu de l’ampoule et le diluant doivent être soigneusement mélangés.

La pression artérielle et la fréquence cardiaque doivent être mesurées au début de la perfusion et après chaque augmentation de dose.

La dose individuelle tolérée doit être déterminée au cours des 2-3 premiers jours. Pour cela, la perfusion est débutée à un débit de perfusion permettant de délivrer 0,5 ng/kg/min sur 30 minutes. La dose doit ensuite être augmentée à intervalles d’environ 30 min par paliers de 0,5 ng/kg/min jusqu’à une dose maximale de 2,0 ng/kg/min. Le débit de perfusion exact doit être calculé sur la base du poids corporel de manière à obtenir une perfusion effective comprise entre 0,5 et 2,0 ng/kg/min (voir les tableaux ci-dessous pour l’utilisation d’une pompe à perfusion ou d’un injecteur).

Si des effets indésirables, tels que des céphalées et des nausées ou une baisse non souhaitée de la pression artérielle, se produisent, le débit de perfusion doit être réduit jusqu’à ce que la dose tolérée par le patient soit déterminée. En cas d’effets indésirables sévères, la perfusion doit être interrompue. En règle générale, le patient doit ensuite continuer à recevoir la dose tolérée déterminée pendant les 2–3 premiers jours. Le traitement dure jusqu’à 4 semaines.

Selon la technique de perfusion utilisée, il existe 2 façons différentes de diluer le contenu de l’ampoule d’ILOPROST ZENTIVA 100 microgrammes/mL. L’une des solutions prêtes à l’emploi est 10 fois moins concentrée que l’autre (0,2 μg/mL versus 2 μg/mL) et peut uniquement être administrée au moyen d’une pompe à perfusion (par exemple, Infusomat). En revanche, la solution prête à l’emploi plus concentrée (2 μg/mL) est administrée au moyen d’un injecteur (par exemple, Perfusor) (voir rubrique 6.6).

Débits de perfusion (mL/h) pour différentes doses administrées au moyen d’une pompe à perfusion

En général, la solution pour perfusion prête à l’emploi est perfusée par voie IV au moyen d’une pompe à perfusion (par exemple, Infusomat) (voir rubrique 6.6).

Les débits de perfusion nécessaires avec cette solution pour perfusion (0,2 μg/mL) pour obtenir des doses comprises entre 0,5 et 2,0 ng/kg/min selon le schéma d’administration décrit ci-dessus sont calculés sur la base du poids corporel de chaque patient et sont présentés dans le tableau 1. Faire correspondre le poids corporel du patient avec la dose souhaitée en ng/kg/min afin d’établir le débit de perfusion.

Tableau 1 : Débits de perfusion [mL/h] pour différentes doses administrées au moyen d’une pompe à perfusion.

Débits de perfusion (mL/h) pour différentes doses administrées au moyen d’un injecteur

Un injecteur avec une seringue pour injection de 50 mL peut également être utilisé pour la perfusion.

Les débits de perfusion nécessaires avec cette solution pour perfusion (2,0 μg/mL) pour obtenir des doses comprises entre 0,5 et 2,0 ng/kg/min selon le schéma d’administration décrit ci-dessus sont calculés sur la base du poids corporel de chaque patient et sont présentés dans le tableau 2. Mettre le poids corporel du patient en correspondance avec la dose souhaitée en ng/kg/min afin d’établir le débit de perfusion.

Tableau 2 : Débits de perfusion [mL/h] pour différentes doses administrées au moyen d’un injecteur.

La durée du traitement ne dépasse pas 4 semaines. Une période de traitement plus courte (3–5 jours) est souvent suffisante dans le phénomène de Raynaud pour obtenir une amélioration de plusieurs semaines.

Une perfusion prolongée sur plusieurs jours n’est pas recommandée car une tachyphylaxie peut se développer à la fin du traitement sous forme d’un effet sur les plaquettes et d’un rebond d’hyperagrégabilité plaquettaire. Aucune complication clinique n’a été rapportée en association avec ces effets.

Insuffisance rénale ou hépatique

Chez les patients présentant une cirrhose hépatique ou une insuffisance rénale nécessitant une dialyse, il convient de noter que l’élimination de l’iloprost est diminuée. La dose doit être réduite chez ces patients (par exemple, à la moitié de la dose recommandée).

Population pédiatrique

On ne dispose d’aucune expérience concernant l’utilisation de l’iloprost chez l’enfant (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Grossesse.

· Allaitement.

· Affections où l’effet de l’iloprost sur les plaquettes peut accroître le risque hémorragique (par exemple, ulcère gastroduodénal évolutif, traumatisme, hémorragie intracrânienne).

· Coronaropathie sévère ou angor instable.

· Infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois.

· Insuffisance cardiaque congestive aiguë ou chronique (classe NYHA II-IV).

· Arythmies sévères.

· Suspicion de congestion pulmonaire.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Le recours à la chirurgie ne doit pas être retardé chez les patients nécessitant une amputation en urgence (par exemple, en cas de gangrène infectée).

Les patients doivent être fortement encouragés à arrêter de fumer.

L’élimination de l’iloprost est réduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale nécessitant une dialyse (voir rubrique 4.2).

Chez les patients présentant une hypotension artérielle, des mesures doivent être prises afin d’éviter une nouvelle diminution de la pression artérielle. Les patients présentant une maladie cardiaque importante doivent être étroitement surveillés.

Si l’iloprost est administré alors que le patient est en position allongée, le risque d’hypotension orthostatique doit être pris en considération lorsque le patient se lève après la fin de l’administration.

Chez les patients ayant subi un événement cérébrovasculaire (par exemple, accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral) au cours des 3 derniers mois, une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque doit être réalisée (voir rubrique 4.3).

On ne dispose actuellement que de données limitées concernant l’utilisation de l’iloprost chez l’enfant et l’adolescent.

La perfusion extravasculaire d’ILOPROST ZENTIVA non dilué peut entraîner des effets locaux au site d’injection.

L’ingestion orale et le contact avec les muqueuses doivent être évités. En cas de contact avec la peau, l’iloprost peut entraîner un érythème persistant mais indolore. Des précautions appropriées doivent donc être prises afin d’éviter le contact avec la peau. En cas de contact cutané, la zone affectée doit être lavée immédiatement et abondamment avec de l’eau ou du sérum physiologique.

Excipients

ILOPROST ZENTIVA 100 microgrammes/mL contient 7,66 mg d’éthanol dans 1 mL de la solution à diluer, ce qui correspond à 8,1 mg d’éthanol à 96 %. La quantité d’alcool contenue dans 1 mL de ce médicament équivaut à moins de 0,2 mL de bière ou 0,08 mL de vin. La faible quantité d'alcool contenue dans ce médicament n'est pas susceptible d'entraîner d'effet notable.

ILOPROST ZENTIVA 100 microgrammes/mL contient 3,54 mg de sodium dans 1 mL de la solution à diluer, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

L’iloprost peut augmenter l’activité antihypertensive des bêta-bloquants, des inhibiteurs calciques, des vasodilatateurs et des IEC. En cas d’hypotension sévère, celle-ci peut être corrigée par une diminution de la dose d’iloprost.

Etant donné que l’iloprost inhibe l’agrégation plaquettaire, l’utilisation concomitante d’anticoagulants (tels que l’héparine ou les anticoagulants coumariniques) ou d’autres antiagrégants plaquettaires (tels que l’acide acétylsalicylique, les autres anti-inflammatoires non stéroïdiens, les inhibiteurs de la phosphodiestérase et les vasodilatateurs nitrés) peut accroître le risque de saignement.

Une prémédication orale par l’acide acétylsalicylique jusqu’à la dose de 300 mg/jour pendant 8 jours n’a pas eu d’impact sur la pharmacocinétique de l’iloprost.

Les résultats des études chez l’être humain ont révélé que l’iloprost n’avait pas d’effet sur la pharmacocinétique de doses orales multiples de digoxine. Par ailleurs, l’iloprost n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique du t-PA co-administré.

Même si aucune étude clinique n’a été conduite, les études in vitro sur l’effet inhibiteur de l’iloprost sur l’activité des enzymes du cytochrome P450 ont révélé qu’il ne devrait pas y avoir d’inhibition significative du métabolisme de l’iloprost par ces enzymes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

ILOPROST ZENTIVA ne doit pas être administré pendant la grossesse ou l’allaitement (voir rubrique 4.3).

Grossesse

Il existe des données limitées sur l’utilisation de l’iloprost chez la femme enceinte. Les études précliniques ont mis en évidence une toxicité fœtale chez le rat, mais pas chez le lapin ou le singe (voir rubrique 5.3). Le risque éventuel lié à l’utilisation thérapeutique de l’iloprost au cours de la grossesse n’étant pas connu, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

Allaitement

On ne sait pas si l’iloprost est excrété dans le lait maternel humain. Des quantités extrêmement faibles d’iloprost ayant été retrouvées dans le lait maternel chez la rate, ILOPROST ZENTIVA ne doit pas être administré chez les femmes qui allaitent.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Sans objet.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Le profil global de sécurité de l’iloprost est basé sur les données de surveillance post-commercialisation et sur les données combinées des études cliniques. L’incidence brute est basée sur les données cumulées des 3 325 patients de la base de données ayant reçu de l’iloprost dans le cadre d’essais cliniques contrôlés ou non contrôlés ou de programmes d’usage compassionnel, qui étaient généralement des patients âgés avec des comorbidités, atteints d’artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) aux stades avancés III et IV et des patients atteints de thromboangéite oblitérante (TAO) (voir les détails dans le tableau 1).

Les événements indésirables les plus fréquemment observés (≥ 10 %) chez les patients recevant l’iloprost dans les essais cliniques sont les céphalées, les bouffées congestives, les nausées, les vomissements et l’hyperhidrose. Ces effets indésirables sont susceptibles de survenir pendant la phase de titration de la dose, en début de traitement, destinée à identifier la dose tolérable pour chaque patient. Habituellement, ces effets indésirables disparaissent rapidement avec la diminution de la dose.

Globalement, les effets indésirables les plus sévères observés chez les patients traités par iloprost sont l’accident vasculaire cérébral, l’infarctus du myocarde, l’embolie pulmonaire, l’insuffisance cardiaque, les convulsions, l’hypotension, la tachycardie, l’asthme, l’angor, la dyspnée et l’œdème pulmonaire.

Un autre groupe d’effets indésirables est lié à des réactions locales au site de perfusion. Par exemple, une rougeur et une douleur au site de perfusion peuvent se produire ou une vasodilatation cutanée peut provoquer un érythème linéaire au-dessus de la veine de perfusion.

Tableau listant les effets indésirables

Les effets indésirables observés après l’utilisation de l’iloprost sont répertoriés dans le tableau ci-dessous. Ils sont indiqués par classe de systèmes d’organes MedDRA. Le terme MedDRA le plus approprié a été utilisé pour décrire un certain effet indésirable ainsi que ses synonymes et les affections associées.

Les effets indésirables observés dans les études cliniques sont classés selon leur fréquence. Les catégories suivantes de fréquence des effets indésirables sont utilisées : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 3 : Effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques ou pendant la surveillance post-commercialisation chez les patients traités par iloprost.

* Des cas d’issue fatale ou engageant le pronostic vital ont été rapportés.

L’iloprost peut provoquer une angine de poitrine, en particulier chez les patients atteints de coronaropathie.

Le risque de saignement est majoré chez les patients traités de façon concomitante par des antiagrégants plaquettaires, de l’héparine ou des anticoagulants coumariniques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Symptômes

On peut s’attendre à une réaction hypotensive, ainsi qu’à des céphalées, des bouffées congestives, des nausées, des vomissements et une diarrhée. Une augmentation de la pression artérielle, une bradycardie ou une tachycardie ainsi que des douleurs dans les membres ou le dos sont également possibles.

Prise en charge

Aucun antidote spécifique connu.

L’interruption de l’administration de l’iloprost, une surveillance et des mesures symptomatiques sont recommandées.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antithrombotiques, Inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire, héparine exclue, code ATC : B01AC11.

L’iloprost est un analogue synthétique de la prostacycline. Les effets pharmacologiques suivants ont été observés :

· Inhibition de l’agrégation, de l’adhésion et de la sécrétion plaquettaires.

· Dilatation des artérioles et des veinules.

· Augmentation de la densité capillaire et réduction de l’hyperperméabilité vasculaire au niveau de la microcirculation.

· Stimulation de la fibrinolyse.

· Inhibition de l’adhésion et de la migration des leucocytes après une lésion endothéliale et réduction de la libération de radicaux libres d’oxygène.

Le mécanisme d'action exact n’est pas connu.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Distribution

L’état d’équilibre des taux plasmatiques de l’iloprost est atteint dès 10–20 minutes après le début de la perfusion IV. Le taux plasmatique atteint lors de l’état d’équilibre est proportionnel au débit de perfusion. Avec un débit de perfusion de 3 ng/kg/min, un taux plasmatique d’environ 135 ± 24 pg/mL est atteint. Les concentrations plasmatiques d’iloprost diminuent très rapidement après la fin de la perfusion en raison du taux élevé de transformation métabolique de l’iloprost. La clairance plasmatique métabolique de la substance active est d’environ 20 ± 5 mL/kg/min. La demi-vie d’élimination plasmatique terminale est de 0,5 heure. Par conséquent, le taux de la substance active diminue à un niveau inférieur à 10 % de la concentration à l’état d’équilibre dès 2 heures après la fin de la perfusion.

Les interactions avec d’autres médicaments au niveau de la liaison aux protéines plasmatiques sont peu probables car l’iloprost est majoritairement lié à l’albumine dans le plasma sanguin (liaison aux protéines : 60 %) et que seules de très faibles concentrations d’iloprost libre sont atteintes. Un effet de l’iloprost sur la biotransformation d’autres médicaments est également très peu probable en raison des voies métaboliques et de la faible dose absolue de l’iloprost.

Biotransformation

L’iloprost est métabolisé principalement par ß-oxydation de la chaîne latérale carboxylique. Aucune substance inchangée n’est éliminée. Le principal métabolite est le tétranor-iloprost qui est retrouvé dans l’urine sous forme de 4 diastéréoisomères libres et conjugués. Le tétranor-iloprost est pharmacologiquement inactif.

Elimination

Jusqu’à 80 % des métabolites de l’iloprost sont excrétés par les reins et 20 % par la bile. Les métabolites sont éliminés du plasma et de l’urine en 2 phases, dont les demi-vies sont respectivement d’environ 2 et 5 heures (plasma) et 2 et 18 heures (urine).

Populations particulières

La pharmacocinétique de l’iloprost n’est pas affectée par l’âge ou le sexe du patient. En revanche, chez les patients présentant une cirrhose hépatique ou une insuffisance rénale chronique nécessitant une dialyse, la clairance de l’iloprost est 2–4 fois plus faible.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogenèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’être humain. Les effets des études précliniques n’ont été observés qu’à des expositions considérablement supérieures à l’exposition maximale observée chez l’être humain, et ont peu de signification clinique.

Toxicité systémique

Sur la base des études chez l’animal, le risque de toxicité aiguë chez l’être humain semble faible si l’on considère la dose totale absolue administrée aux patients pendant le traitement et la quantité maximale de substance contenue dans chaque ampoule et si l’on considère notamment que la préparation est administrée uniquement en milieu hospitalier.

Dans les études de toxicité systémique au cours desquelles des doses IV (continues) répétées ont été administrées, il y a eu une légère diminution de la pression artérielle aux doses supérieures à 14 ng/min. Des effets indésirables graves (hypotension, troubles respiratoires) se sont produits uniquement à des doses très élevées (deux fois la dose thérapeutique).

Cancérogenèse, potentiel génotoxique

Les études in vitro et in vivo sur les effets génotoxiques n’ont pas mis en évidence de potentiel mutagène.

Aucun potentiel cancérogène de l’iloprost n’a été observé au cours des études de cancérogenèse menées chez le rat et la souris.

Toxicité sur la reproduction

Dans les études de toxicité embryo-fœtale chez le rat, l’administration IV continue d’iloprost a entraîné des anomalies non dose-dépendantes de phalanges uniques des pattes antérieures chez certains petits. Ces altérations ne sont pas considérées comme de véritables effets tératogènes mais elles sont plus probablement liées à l’induction par l’iloprost d’un retard de croissance à la fin de l’organogenèse, en raison de modifications hémodynamiques au niveau fœto-placentaire. On peut supposer que ce retard de croissance est largement réversible au cours du développement postnatal.

Dans des études comparables d’embryotoxicité menées chez le lapin et le singe, aucune anomalie digitale de ce type et aucune autre anomalie structurelle macroscopique n’ont été observées, même après des doses considérablement plus élevées, dépassant de plusieurs fois la dose utilisée chez l’être humain.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Ethanol à 96 pour cent, trométamol, sodium (chlorure de), chlorhydrique (acide) dilué (pour l’ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

Après dilution

La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C et à 20 - 25°C lorsqu'il est dilué dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou une solution de glucose-sodium à 5% (voir section 6.6).

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, la durée et les conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation. Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  

Ampoules en verre transparent de première classe hydrolytique, avec des bagues de couleur pour l’identification : rouge, vert sous plaquette en PVC, boîte en carton.

Présentations :

· 1 ampoule de 0,5 mL.

· 5 ampoules de 0,5 mL.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

ILOPROST ZENTIVA 100 microgrammes/mL doit être administré uniquement après dilution.

En raison des interactions possibles, aucun autre médicament ne doit être ajouté à la solution pour perfusion prête à l’emploi.

Afin de garantir la stérilité, la solution pour perfusion prête à l’emploi doit être préparée chaque jour.

Instructions concernant la dilution

Le contenu de l’ampoule et le diluant doivent être soigneusement mélangés.

Au moyen d’une pompe à perfusion

Le contenu d’une ampoule de 0,5 mL d’ILOPROST ZENTIVA 100 microgrammes/mL (c’est-à-dire 50 μg d’iloprost) est dilué avec 250 mL d’une solution de sérum physiologique stérile ou d’une solution glucosée à 5 %. Si la dilution avec une solution glucosée à 5 % est choisie, elle doit être effectuée dans un récipient en verre uniquement.

Au moyen d’un injecteur

Le contenu d’une ampoule de 0,5 mL d’ILOPROST ZENTIVA 100 microgrammes/mL (c’est-à-dire 50 μg d’iloprost) est dilué avec 25 mL d’une solution de sérum physiologique stérile ou d’une solution glucosée à 5 %.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 550 884 1 7 : 0,5 ml en ampoule (verre). Boîte de 1.

· 34009 550 884 2 4 : 0,5 ml en ampoule (verre). Boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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