Résumé des caractéristiques du produit - CEFEPIME ACCORD 1 g, poudre pour solution injectable/pour perfusion (IM/IV)

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	CEFEPIME ACCORD 1 g, poudre pour solution injectable/pour perfusion (IM/IV) - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 28/02/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CEFEPIME ACCORD 1 g, poudre pour solution injectable/pour perfusion (IM/IV)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Céfépime.................................................................................................................................. 1 g

sous forme de dichlorhydrate de céfépime monohydraté (1,19 g)

Pour 1 flacon de 1 g.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable ou pour perfusion.

Poudre blanche à jaune pâle.

pH de solution reconstituée : 4,0 à 6,0.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CEFEPIME ACCORD est indiqué dans le traitement des infections sévères énumérées ci-dessous causées par des agents pathogènes sensibles au céfépime (voir rubrique 4.4 et 5.1) :

Chez l’adulte et l’enfant de plus de 12 ans et pesant > 40 kg :

· Pneumonie

· Infections compliquées des voies urinaires (y compris pyélonéphrite)

· Infections intra-abdominales compliquées

· Péritonite associée à une dialyse chez les patients sous dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA)

Chez l’adulte :

· Infections aiguës des voies biliaires

Chez les enfants âgés de 2 mois à 12 ans pesant ≤ 40 kg :

· Pneumonie

· Infections compliquées des voies urinaires (y compris pyélonéphrite)

· Méningite bactérienne (voir rubrique 4.4)

Traitement des patients atteints de bactériémie survenant ou dont on soupçonne qu’elle survient en association avec l’une des infections précitées.

Le céfépime peut être utilisé dans le traitement empirique des adultes, des adolescents et des enfants de 2 mois à 12 ans atteints de neutropénie fébrile dont on soupçonne qu’elle est causée par une infection bactérienne. Chez les patients présentant un risque élevé d’infections sévères (par ex., les patients ayant récemment subi une greffe de moelle osseuse, atteints d’hypotension, d’une affection hématologique sous-jacente ou de neutropénie sévère ou prolongée), une monothérapie antimicrobienne peut s’avérer inappropriée. Les données démontrant l’efficacité du céfépime en monothérapie chez ce type de patients sont insuffisantes. Il peut être recommandé d’associer le céfépime à un antibiotique aminoglycosidique ou glycopeptidique, en tenant compte du profil de risques individuel du patient.

Le céfépime doit être administré en concomitance avec d’autres agents antibactériens lorsque la gamme de bactéries potentiellement responsables de l’infection se situe hors de son spectre d’activité.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Après reconstitution, le céfépime peut être administré par voie intraveineuse en injection lente sur une période de 3 à 5 minutes ou en perfusion rapide sur une période de 30 minutes.

La posologie et le mode d’administration dépendent de la nature et de la sévérité de l’infection, de la sensibilité des agents pathogènes, de la fonction rénale et de la constitution générale du patient.

Posologie chez les patients ayant une fonction rénale normale :

Adultes et adolescents pesant plus de 40 kg (généralement de plus de 12 ans) :

Doses uniques et intervalle posologique

Infections sévères :

· Bactériémie

· Pneumonie

· Infections compliquées des voies urinaires (y compris pyélonéphrite)

· Infections aiguës des voies biliaires

Infections très sévères :

· Infections intra-abdominales compliquées

· Traitement empirique des patients atteints de neutropénie fébrile

2,0 g toutes les 12 heures

2,0 g toutes les 8 heures

Nourrissons et enfants (âgés de 1 mois à 12 ans et/ou pesant ≤ 40 kg, avec une fonction rénale normale)

Doses uniques (mg/kg de poids corporel), intervalle posologique et durée du traitement
	Infections sévères : · Pneumonie · Infections compliquées des voies urinaires (y compris pyélonéphrite)	Infections très sévères : · Bactériémie · Méningite bactérienne · Traitement empirique des patients atteints de neutropénie fébrile
Enfants de plus de 2 mois, pesant ≤ 40 kg :	50 mg/kg toutes les 12 heures Infections plus sévères : 50 mg/kg toutes les 8 heures durant 10 jours	50 mg/kg toutes les 8 heures durant 7–10 jours
Nourrissons âgés de 1 à 2 mois :	30 mg/kg toutes les 12 heures Infections plus sévères : 30 mg/kg toutes les 8 heures durant 10 jours	30 mg/kg toutes les 8 heures durant 7–10 jours

L’expérience acquise auprès des nourrissons de moins de 2 mois est limitée. Les doses recommandées de 30 mg/kg toutes les 12 ou 8 heures proviennent des données pharmacocinétiques recueillies chez des enfants de plus de 2 mois et sont considérées comme appropriées chez le nourrisson âgé de 1 à 2 mois.

Chez les enfants pesant plus de 40 kg, les doses recommandées sont les mêmes que chez l’adulte.

Les doses recommandées pour les jeunes enfants pesant < 40 kg s’appliquent aux enfants de plus de 12 ans pesant < 40 kg.

Comme chez l’adulte, la dose quotidienne maximale recommandée de 2 g toutes les 8 heures ne doit pas être dépassée.

Posologie chez les patients présentant une altération de la fonction rénale :

Chez les patients dont la fonction rénale est altérée, la dose de céfépime doit être adaptée afin de compenser une élimination rénale ralentie.

Adultes et adolescents (> 12 ans et pesant plus de 40 kg) :

Une dose initiale de 2 g de céfépime est recommandée chez les patients dont l'altération de la fonction rénale est légère à modérée.

Le tableau suivant indique la dose d’entretien ultérieure :

Clairance de la créatinine [mL/min]	Dose d’entretien recommandée : Doses uniques et intervalle posologique
	Infections sévères : · Bactériémie · Pneumonie · Infections compliquées des voies urinaires (y compris pyélonéphrite) · Infections aiguës des voies biliaires	Infections très sévères : · Infections intra-abdominales compliquées · Traitement empirique des patients atteints de neutropénie fébrile
> 50 (dose habituelle, aucune adaptation requise)	2 g toutes les 12 h	2 g toutes les 8 h
30–50	2 g toutes les 24 h	2 g toutes les 12 h
11–29	1 g toutes les 24 h	2 g toutes les 24 h
≤ 10	0,5 g toutes les 24 h	1 g toutes les 24 h

Patients sous dialyse :

Chez les patients sous hémodialyse, environ 68 % de la quantité totale de céfépime présente dans le corps au début de la dialyse sera éliminée au cours d’une dialyse de 3 heures. La modélisation pharmacocinétique indique qu’une réduction de la dose est nécessaire chez ces patients. La dose suivante est recommandée :

Une dose initiale de 1 g de céfépime au premier jour de traitement, puis 500 mg par jour, sauf en cas de neutropénie fébrile, auquel cas la dose recommandée est de 1 g par jour.

Les jours de dialyse, le céfépime doit être administré après la fin de la dialyse. Si possible, le céfépime doit être administré chaque jour à la même heure.

Chez les patients sous dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA), la dose recommandée est la suivante :

· 1 g de céfépime toutes les 48 heures en cas d’infections sévères (bactériémie, pneumonie, infections compliquées des voies urinaires [y compris pyélonéphrite], infections aiguës des voies biliaires)

· 2 g de céfépime toutes les 48 heures en cas d’infections très sévères (infections abdominales, péritonite, traitement empirique des patients atteints de neutropénie fébrile)

Nourrissons à partir de 1 mois et enfants jusqu’à 12 ans pesant ≤ 40 kg

Une dose de 50 mg/kg chez les patients âgés de 2 mois à 12 ans (voir rubrique 5.2) et une dose de 30 mg/kg chez les nourrissons de 1 à 2 mois sont comparables à une dose de 2 g chez l’adulte, avec la même prolongation des intervalles posologiques, comme le montre le tableau ci-dessous.

Enfants à partir de 2 mois pesant jusqu’à 40 kg (généralement 12 ans)

Doses uniques (mg/kg de poids corporel) et intervalles posologiques
Clairance de la créatinine [mL/min]	Infections sévères : · Pneumonie · Infections compliquées des voies urinaires (y compris pyélonéphrite)	Infections très sévères : · Bactériémie · Méningite bactérienne · Traitement empirique des patients atteints de neutropénie fébrile
> 50 (dose habituelle, aucune adaptation requise)	50 mg/kg toutes les 12 h	50 mg/kg toutes les 8 h
30–50	50 mg/kg toutes les 24 h	50 mg/kg toutes les 12 h
11–29	25 mg/kg toutes les 24 h	50 mg/kg toutes les 24 h
≤ 10	12,5 mg/kg toutes les 24 h	25 mg/kg toutes les 24 h

Nourrissons âgés de 1 à 2 mois

Doses uniques (mg/kg de poids corporel) et intervalles posologiques
Clairance de la créatinine [mL/min]	Infections sévères : · Pneumonie · Infections compliquées des voies urinaires (y compris pyélonéphrite)	Infections très sévères : · Bactériémie · Méningite bactérienne · Traitement empirique des patients atteints de neutropénie fébrile
> 50 (dose habituelle, aucune adaptation requise)	30 mg/kg toutes les 12 h	30 mg/kg toutes les 8 h
30–50	30 mg/kg toutes les 24 h	30 mg/kg toutes les 12 h
11–29	15 mg/kg toutes les 24 h	30 mg/kg toutes les 24 h
≤ 10	7,5 mg/kg toutes les 24 h	15 mg/kg toutes les 24 h

Insuffisant hépatique :

Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique (voir rubrique 5.2).

Patients âgés :

Étant donné que les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une fonction rénale réduite, la dose doit être déterminée avec prudence, et la fonction rénale du patient doit être surveillée. Une adaptation de la dose est recommandée si la fonction rénale est réduite (voir rubrique 4.4).

Durée du traitement :

La durée de traitement habituelle est de 7 à 10 jours. De manière générale, le céfépime doit être administré pendant un minimum de 7 jours, et un maximum de 14 jours par traitement. La durée habituelle du traitement empirique de la neutropénie fébrile est de 7 jours, ou jusqu’à ce que celle-ci disparaisse.

Mode d’administration

Le CEFEPIME ACCORD 1 g peut être administré par voie intramusculaire profonde (IM), injection intraveineuse directe sur une période de 3 à 5 minutes ou injecté dans la canule d’un système de perfusion lorsque que le patient reçoit un fluide i.v. compatible ou par perfusion intraveineuse sur une période de 30 minutes.

Si le solvant utilisé est de la lidocaïne, la solution obtenue ne doit jamais être administrée par voie intraveineuse (voir rubrique 4.3). Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de la lidocaïne.

Pour obtenir des informations concernant les instructions relatives à la reconstitution du produit avant son administration, voir rubriques 6.6.

4.3. Contre-indications

CEFEPIME ACCORD est contre-indiqué chez les patients qui ont déjà présenté des réactions d’hypersensibilité :

· au céfépime,

· à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· aux autres antibiotiques du groupe des céphalosporines,

· aux autres bêtalactamines (pénicillines, monobactames et carbapénèmes).

De plus, parce qu’il contient de la L-arginine, ce produit est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à la L-arginine et une acidose. L’utilisation de céfépime doit donc s’effectuer avec prudence en cas d’hyperkaliémie.

Lorsque le solvant utilisé est une solution de lidocaïne, les contre-indications à la lidocaïne doivent être respectées avant d’envisager une administration par injection intramusculaire de cefepime (voir rubrique 4.4). Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de la lidocaïne, en particulier les contre-indications. Les solutions de céfépime contenant de la lidocaïne ne doivent jamais être administrées par voie intraveineuse.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Réactions d’hypersensibilité

Comme avec tous les agents antibactériens de la famille des bêta-lactames, des réactions d’hypersensibilité sévères et parfois mortelles ont été rapportées.

Avant d’instaurer un traitement par céfépime, il convient de s’informer de toute réaction d’hypersensibilité antérieure au céfépime, aux bêta-lactames ou à d’autres médicaments.

Le céfépime doit être administré avec prudence aux patients ayant des antécédents d’asthme ou de diathèse allergique. Le patient doit être attentivement surveillé pendant la première administration. Si une réaction allergique se produit, le traitement doit être immédiatement interrompu.

Les réactions d’hypersensibilité graves peuvent nécessiter l’administration d’adrénaline et d’autres traitements de soutien.

Activité antibactérienne du céfépime

Au regard du spectre limité d’activité antibactérienne, le céfépime n’est pas indiqué dans le traitement de certains types d’infection, à moins que le germe soit déjà identifié et connu pour être sensible au céfépime ou qu’il y ait une forte présomption pour que le germe probable soit sensible (voir rubrique 5.1).

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min) ou d’autres pathologies susceptibles de compromettre la fonction rénale, la posologie de céfépime doit être ajustée afin de compenser le débit plus lent d’élimination rénale. Comme des concentrations sériques élevées et prolongées d’antibiotique peuvent se produire avec les posologies habituelles chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou d’autres affections susceptibles de compromettre la fonction rénale, la dose d’entretien du céfépime doit être réduite chez ces patients. La posologie ultérieure doit être déterminée par le degré d'insuffisance rénale, la sévérité de l’infection et la sensibilité des pathogènes responsables (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Les effets indésirables sévères suivants ont été rapportés après la commercialisation : encéphalopathie réversible (conscience altérée, avec confusion, hallucinations, stupeur et coma), myoclonies, crises convulsives (y compris un état de mal épileptique non convulsif) et/ou insuffisance rénale (voir rubrique 4.8). La plupart des cas ont concerné des patients insuffisants rénaux qui avaient reçu du céfépime à des posologies supérieures à celles recommandées.

En général, les symptômes de neurotoxicité ont disparu après l’interruption de l’administration de céfépime et/ou après l’hémodialyse. Certains cas se sont cependant avérés mortels.

La fonction rénale doit être étroitement surveillée lorsque des médicaments potentiellement néphrotoxiques, tels que les aminoglycosides et de puissants diurétiques, sont administrés avec le céfépime.

Diarrhée associée à Clostridioides difficile

Des diarrhées liées à Clostridioides difficile ont été rapportées avec l’utilisation de nombreux antibiotiques, dont le céfépime, et leur sévérité peut varier de diarrhées légères jusqu’à des colites mettant en jeu le pronostic vital. Des diarrhées liées à C. difficile doivent être envisagées chez tous les patients présentant une diarrhée après avoir utilisé un antibiotique ; des cas de diarrhées à Clostridium difficile ayant été rapportés deux mois après l’administration d'un antibiotique, il sera nécessaire de recueillir une anamnèse médicale précise. Si une diarrhée à C. difficile est suspectée ou confirmée, il peut être nécessaire d’arrêter l’utilisation des antibiotiques qui ne sont pas indiqués pour C. difficile.

Les antibiotiques doivent être administrés avec prudence aux patients qui ont présenté une forme d’allergie, en particulier aux médicaments. Si une réaction allergique au céfépime se produit, il convient d’arrêter le médicament et d’administrer le traitement approprié.

Comme avec les autres antibiotiques, l’utilisation du céfépime peut donner lieu à l’apparition de microorganismes résistants. Des mesures appropriées doivent être prises s’il se produit une surinfection pendant le traitement.

Utilisation gériatrique

Sur plus de 6 400 adultes traités par le céfépime dans le cadre des études cliniques, 35 % étaient âgés de 65 ans ou plus, et 16 % étaient âgés de 75 ans et plus. Pour les patients gériatriques dans les études cliniques, ayant reçu la dose habituelle recommandée pour les adultes, l'efficacité clinique et l'innocuité étaient comparables à l'efficacité clinique et à l'innocuité chez les patients adultes non gériatriques, à moins que les patients ne présentent une insuffisance rénale. La demi-vie d’élimination était légèrement prolongée, et les valeurs de la clairance rénale étaient plus faibles que celles de personnes plus jeunes. Une adaptation des doses est recommandée si la fonction rénale est altérée (voir rubriques 4.2 et 5.2).

On sait que le céfépime est excrété en grande partie par le rein et que le risque d’effets toxiques liés à ce médicament peut être plus élevé chez les patients insuffisants rénaux. Les patients âgés étant plus susceptibles de présenter une dysfonction rénale, la prudence s’impose lorsqu’on choisit la dose pour ces patients, et leur fonction rénale doit être surveillée (voir rubrique 5.2). Des effets indésirables sévères (voir rubrique 4.8), dont une encéphalopathie réversible (conscience altérée, avec confusion, hallucinations, stupeur et coma), myoclonies, crises convulsives (y compris des état non convulsifs) et/ou une insuffisance rénale, se sont produits chez des patients âgés présentant un dysfonctionnement rénal qui recevaient la dose habituelle de céfépime.

Interférence avec les analyses sérologiques

Un test de Coombs positif, sans signes d’hémolyse, a été décrit chez des patients recevant du céfépime deux fois par jour.

Les antibiotiques de la famille des céphalosporines peuvent produire un résultat faux positif aux tests urinaires de glycémie avec réduction de cuivre (solution de Benedict ou de Fehling ou avec les comprimés Clinitest), mais pas aux tests enzymatiques (glucose oxydase) visant à déterminer la glycosurie. Il donc recommandé d’utiliser les tests de glycémie basés sur les réactions enzymatiques à la glucose oxydase.

Utilisation de lidocaïne

Lorsque le solvant utilisé est une solution de lidocaïne, les solutions de céfépime doivent être administrées uniquement par injection intramusculaire. Avant utilisation, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de la lidocaïne, en particulier les contre-indications, mises en garde et autres informations pertinentes (voir rubrique 4.3).

La solution de lidocaïne ne doit jamais être administrée par voie intraveineuse.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Les céphalosporines peuvent potentialiser l’action des anticoagulants coumariniques.

Le traitement concomitant avec des antibiotiques bactériostatiques peut interférer avec l’action des antibiotiques de la famille des bêta-lactames.

Interaction avec les tests de diagnostic

Un test de Coombs positif sans signe d’hémolyse a été rapporté chez des patients traités par du céfépime.

Un résultat faux positif peut se produire dans le test de dépistage de la glycosurie avec les méthodes de réduction du cuivre (la méthode enzymatique doit être utilisée de préférence).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données cliniques concernant l'utilisation de céfépime chez la femme enceinte sont insuffisantes. Les données animales n’ont mis en évidence aucun effet nocif direct ou indirect de céfépime sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Céfépime traverse la barrière placentaire.

En raison de l'absence de données cliniques, Céfépime Accord ne doit être utilisé qu'après une évaluation bénéfice-risque, en particulier dans les 3 premiers mois de grossesse.

Allaitement

En raison du passage de céfépime dans le lait maternel, Céfépime Accord ne doit être utilisé pendant l'allaitement qu'après une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice-risque, durant laquelle les effets potentiellement négatifs sur le nourrisson doivent être considérés (effets sur la flore intestinale avec une éventuelle population de levures et sensibilisation à l'antibiotique céphalosporine).

Fertilité

Il n'existe aucune donnée clinique sur les effets de céfépime sur la fertilité chez l'Homme. Les études de reproduction chez l'animal n'ont montré aucun effet de céfépime sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets du médicament sur l'aptitude à conduire un véhicule et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Cependant des effets indésirables potentiels tels que : état de conscience altéré, étourdissements, état de confusion ou hallucinations, peuvent altérer l'aptitude à conduire et à utiliser des machines (voir rubriques 4.4, 4.8 et 4.9).

Les patients doivent être avertis des risques potentiels concernant la conduite et l’utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

Lors des études cliniques (N = 5 598), les effets indésirables les plus fréquents ont été des symptômes gastro-intestinaux et des réactions d’hypersensibilité.

La fréquence des effets indésirables présentés ci-dessous, rapportés pendant l’expérience clinique ou l’expérience post-commercialisation, est définie à l’aide de la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Classes de systèmes d’organes	Fréquence	Terme MedDRA
Infections et infestations	Peu fréquent	Candidose buccale, infection vaginale
Infections et infestations	Rare	Candidose
Affections hématologiques et du système lymphatique	Très fréquent	Test de Coombs positif
	Fréquent	Temps de prothrombine et temps partiel de thromboplastine prolongé, anémie, éosinophilie
	Peu fréquent	Thrombocytopénie, leucopénie, neutropénie
	Fréquence indéterminée	Anémie aplasique, anémie hémolytique, agranulocytose
Affections du système immunitaire	Rare	Réaction anaphylactique, angio-œdème
Affections du système immunitaire	Fréquence indéterminée	Choc anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Fréquence indéterminée	Résultats faux-positifs des tests de glucose urinaire
Affections psychiatriques	Fréquence indéterminée	Confusion, hallucinations
Affections du système nerveux	Peu fréquent	Céphalées
	Rare	Convulsions, paresthésie, dysgueusie, étourdissements
	Fréquence indéterminée	Coma, stupeur, encéphalopathie, état altéré de conscience, myoclonies
Affections vasculaires	Fréquent	Phlébite au site de perfusion
	Rare	Vasodilatation
	Fréquence indéterminée	Hémorragie*
Affections de l'oreille et du labyrinthe	Rare	Acouphènes
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Rare	Dyspnée
Affections gastro-intestinales	Fréquent	Diarrhées
	Peu fréquent	Colite pseudomembraneuse, colite, nausées, vomissements
	Rare	Douleurs abdominales, constipation
	Fréquence indéterminée	Troubles gastro-intestinaux
Affections hépatobiliaires	Fréquent	Augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT), augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), augmentation de la bilirubine sanguine
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Fréquent	Éruption cutanée
	Peu fréquent	Érythème, urticaire, prurit
	Fréquence indéterminée	Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe*
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Rare	Douleurs articulaires
Affections du rein et des voies urinaires	Peu fréquent	Augmentations de l'urée sanguine et de la créatinine sanguine
Affections du rein et des voies urinaires	Fréquence indéterminée	Insuffisance rénale, néphropathie toxique*
Affections des organes de reproduction et du sein	Rare	Prurit génital
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Fréquent	Réaction, douleur, inflammation au site d'injection
	Peu fréquent	Pyrexie, inflammation au site de perfusion
	Rare	Frissons
Investigations	Fréquent	Augmentation des phosphatases alcalines

* Ces effets indésirables ont été généralement attribués à d’autres produits de la même classe.

Population pédiatrique

Le profil de sécurité d’emploi de céfépime chez les nourrissons et les enfants est similaire à celui observé chez les adultes. L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté et considéré comme lié au céfépime lors des essais cliniques était les éruptions cutanées.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Dans les cas de surdosage sévère, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale, l’hémodialyse peut contribuer à éliminer le céfépime de l’organisme (la dialyse péritonéale n’est pas efficace).

Un surdosage accidentel s’est produit lors d’administration de doses élevées à des patients présentant une dysfonction rénale (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les symptômes du surdosage comprennent l’encéphalopathie (perturbation de la conscience incluant la confusion, hallucinations, stupeur et coma), les myoclonies, les convulsions et l’irritabilité neuromusculaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, autres beta-lactames antibactériens, céphalosporines de 4ème génération, code ATC : J01DE01.

Mécanisme d’action

Le mécanisme d'action de céfépime est basé sur une inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne (en phase de prolifération) via l'inhibition de protéines liant la pénicilline (PLP), comme par exemple les transpeptidases. Cela se traduit par une action bactéricide.

Relation pharmacocinétique / pharmacodynamie (PK/PD)

L'efficacité de céfépime dépend principalement de la période pendant laquelle le niveau de la substance active est supérieur à la concentration minimale inhibitrice (CMI) de l'agent.

Mécanismes de résistance

Le céfépime possède une faible affinité pour les bêta-lactamases codées par les chromosomes et résiste fortement à l’hydrolysation par la plupart des bêta-lactamases.

La résistance des bactéries au céfépime est due à l’un ou plusieurs des mécanismes suivants :

· affinité réduite des protéines de liaison à la pénicilline,

· production de bêta-lactamases capables d’hydrolyser efficacement le céfépime (par ex., plusieurs bêta-lactamases à large spectre et bêta-lactamases chromosomiques),

· imperméabilité de la membrane extérieure, ce qui restreint l’accès du céfépime aux protéines de liaison à la pénicilline des organismes à Gram négatif,

· pompes d’efflux agissant sur les substances actives.

Il existe une résistance croisée partielle ou totale entre le céfépime et d’autres céphalosporines et pénicillines.

La sensibilité au céfépime est mesurée par une série de tests de dilution standardisée. Les concentrations minimales inhibitrices des germes sensibles et résistants suivants ont été déterminées : Seuils de rupture de l’EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing — Comité européen des antibiogrammes) (2018-01-01)

Pathogène	sensible	résistant
Entérobactéries	≤ 1 mg/L	> 4 mg/L
Pseudomonas spp.	≤ 0.001 mg/L	> 8 mg/L
Staphylococcus spp.	note ¹	note ¹
Streptococcus des groupes A, B, C et G	note ²	note ²
Streptococcus pneumoniae	≤ 1 mg/L	> 2 mg/L
Streptocoques du groupe viridans	≤ 0,5 mg/L	> 0,5 mg/L
Haemophilus influenzae	≤ 0,25 mg/L	> 0,25 mg/L
Moraxella catarrhalis	≤ 4 mg/L	> 4 mg/L
Seuils de rupture PK/PD (non liés à l’espèce)⁵	≤ 4 mg/L	> 8 mg/L

¹ La sensibilité des staphylocoques aux céphalosporines pour les infections à staphyloccoques est déduite de la sensibilité à la céfoxitine,

² La sensibilité des streptocoques des groupes A, B, C et G aux céphalosporines est déduite de leur sensibilité à la benzylpénicilline.

Sensibilité

La prévalence de la résistance acquise de certaines espèces peut varier géographiquement et dans le temps, et il est souhaitable d’obtenir de l’information locale sur la résistance, surtout lors du traitement d’infections graves. Il convient de demander au besoin l’avis d’un expert lorsque la prévalence locale de la résistance est telle que l’utilité de l’agent peut être, du moins dans certaines infections, mise en doute.

Espèces habituellement sensibles

Micro-organismes aérobies à Gram positif

Staphylococcus aureus (sensible à la méthicilline)

Streptococcus pneumoniae (y compris les souches résistantes à la pénicilline) °

Streptococcus pyogenes °

Micro-organismes aérobies à Gram négatif

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis °

Morganella morganii

Proteus mirabilis ^%

Proteus vulgaris °

Serratia liquefaciens °

Serratia marcescens

Espèces susceptibles de poser un problème de résistance acquise durant l’utilisation

Micro-organismes aérobies à Gram positif

Staphylococcus aureus ³

Staphylococcus epidermidis ⁺

Staphylococcus haemolyticus ⁺

Staphylococcus hominis ⁺

Micro-organismes aérobies à Gram négatif

Acinetobacter baumannii

Enterobacter cloacae

Escherichia coli ^%

Klebsiella oxytoca ^%

Klebsiella pneumoniae ^%

Pseudomonas aeruginosa

Espèces intrinsèquement résistantes

Micro-organismes aérobies à Gram positif

Enterococcus spp.

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus (résistant à la méthicilline)

Micro-organismes aérobies à Gram négatif

Stenotrophomonas maltophilia

Micro-organismes anaérobies

Bacteroides fragilis

Clostridium difficile

Autres micro-organismes

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Legionella spp.

Mycoplasma spp.

° Aucune donnée récente n’était disponible au moment de la publication de ce tableau. Dans la littérature spécialisée, les travaux standards et les recommandations thérapeutiques, on part du principe qu’il existe une sensibilité.

⁺ Le taux de résistance est de plus de 50 % dans au moins une région.

^% Les souches de bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) sont toujours résistantes.

³ En consultation externe, le taux de résistance est < 10 %.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Les propriétés pharmacocinétiques du céfépime suivent une courbe linéaire pour les doses de 250 mg à 2 g administrées par voie intraveineuse. Elles ne diffèrent pas selon la durée du traitement.

Absorption

Après administration intraveineuse de 2 g sur 30 minutes à des volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales (C_max) se situaient entre 126 et 193 μg/mL.

Distribution

Le céfépime est bien distribué dans les liquides et tissus corporels. À des doses allant de 250 mg à 2 g, la distribution tissulaire relative de céfépime ne varie pas selon la dose administrée. Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre est de 18 L. Aucune donnée n’indique une accumulation chez des volontaires sains ayant reçu jusqu’à 2 g de céfépime par voie intraveineuse durant 9 jours, toutes les 8 heures. La liaison moyenne du céfépime aux protéines sériques est < 19 %. Elle ne dépend pas de sa concentration sérique. La demi-vie d’élimination moyenne est d’environ 2 heures.Biotransformation

Le céfépime est peu métabolisé. Son principal métabolite urinaire est le N-méthylpyrrolidinoxyde, une amine tertiaire qui ne correspond qu’à 7 % de la dose. Élimination

La clairance totale moyenne est de 120 mL/min. La clairance rénale moyenne du céfépime est de 110 mL/min. Cela indique que le céfépime est presque exclusivement éliminé par des mécanismes rénaux, principalement par filtration glomérulaire. Environ 85 % de la dose administrée de céfépime se retrouve dans l’urine sous forme inchangée, ce qui entraîne des concentrations urinaires élevées. Le céfépime n’était plus détectable dans le plasma 12 heures après l’administration de 500 mg par voie intraveineuse, et elle n’était plus détectable dans l’urine après 16 heures.

Insuffisant rénal :

Les études menées auprès de patients atteints d’insuffisance rénale à différents degrés ont révélé un prolongement significatif de la demi-vie d’élimination. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, le rapport entre la clairance individuelle et la clairance de la créatinine est linéaire (voir rubrique 4.2).

La demi-vie d’élimination moyenne chez les patients sous dialyse est de 13 heures lors d’une hémodialyse et de 19 heures lors d’une dialyse péritonéale ambulatoire continue.

Sujet âgé :

La distribution du céfépime a été analysée chez des patients des deux sexes âgés (de plus de 65 ans). La sécurité et l’efficacité du médicament sont comparables chez les adultes et chez les patients âgés. Toutefois, une légère prolongation de la demi-vie d’élimination et des valeurs de clairance rénale plus faibles ont été observées chez les patients âgés. Une adaptation des doses est nécessaire lorsque ces patients présentent, de façon concomitante, une altération de la fonction rénale (voir rubrique 4.2 Posologie et mode d’administration « Adultes présentant une altération de la fonction rénale » et 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi « Patients âgés »).

Pédiatrie :

La pharmacocinétique du céfépime a été examinée chez des patients âgés de 2 mois à 16 ans. On a administré une dose unique de 50 mg/kg de poids corporel par perfusion intraveineuse ou plusieurs doses de 50 mg/kg de poids corporel toutes les 8 ou 12 heures pendant au moins 48 heures.

Les concentrations plasmatiques moyennes après la première dose étaient équivalentes à celles de l’état d’équilibre. Une légère accumulation a été observée lors de l’administration de doses additionnelles.

Les valeurs des autres paramètres pharmacocinétiques chez le nourrisson et chez l’enfant, déterminées après la première dose et à l’état d’équilibre, étaient équivalentes, indépendamment de l’intervalle entre les doses (toutes les 12 heures ou toutes les 8 heures). Les valeurs pharmacocinétiques ne divergeaient pas entre les patients d’âges ou de sexes différents.

Après l’administration d’une dose unique par voie intraveineuse, la clairance totale moyenne était de 3,3 mL/min/kg et le volume de distribution moyen, de 0,3 L/kg. La demi-vie totale moyenne d’élimination était de 1,7 heure. On a retrouvé 60,4 % de la dose administrée sous forme inchangée dans l’urine. L’élimination du céfépime se fait principalement par voie rénale, la clairance rénale moyenne étant de 2,0 mL/min/kg.

Insuffisant hépatique :

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune étude à long terme chez l'animal n'a été réalisée pour évaluer le potentiel cancérigène du médicament.

Des tests in vitro et in vivo de génotoxicité ont montré que le céfépime n'est pas génotoxique.

Aucune altération de la fertilité n'a été observée chez le rat.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

L-Arginine (pour l'ajustement du pH)

6.2. Incompatibilités

En raison de la possibilité d’incompatibilités physicochimiques, les solutions de CEFEPIME ACCORD ne doivent pas être ajoutées aux produits suivants : métronidazole, vancomycine, gentamycine, tobramycine et nétilmicine. Cependant, si un traitement concomitant est indiqué avec le céfépime, celui-ci doit être administré séparément.

6.3. Durée de conservation

18 mois.

Après reconstitution :

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.

Après dilution :

Les solutions diluées pour perfusion ou les solutions pour administration intramusculaire doivent être utilisées immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

Produit fini : À conserver à une température ne dépassant pas 30°C. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Produit reconstitué : Pour les conditions de conservation, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

CEFEPIME ACCORD 1 g se présente dans des flacons en verre transparent de type III, avec bouchon en caoutchouc de chlorobutyl et capsule de type flip-off.

Présentations : 1, 5, 10 ou 50 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Après reconstitution, la solution est claire, incolore à ambrée et sans particules visibles.

Administration intramusculaire :

Dans la préparation de la solution injectable pour administration IM, utiliser comme solvant 3 mL d’eau pour préparations injectables ou une solution de chlorhydrate de lidocaïne à 0,5 % ou 1 %.

Utilisation de lidocaïne

La solution de lidocaïne ne doit jamais être administrée par voie intraveineuse.

L’injection intramusculaire avec de la lidocaïne comme solvant est indiquée chez l’enfant de plus de 30 mois.

Administration intraveineuse :

CEFEPIME ACCORD 1 g doit être reconstitué avec 10 mL d’eau pour préparations injectables, ou une solution de dextrose à 5 % ou du chlorure de sodium à 0,9 %. La solution résultante doit être directement injectée dans la veine (sur 3 à 5 minutes) ou dans la canule d’un système de perfusion pendant que le patient reçoit une solution IV compatible.

Les instructions de reconstitution sont présentées dans le tableau suivant :

Dosage et mode d’administration	Volume de solvant à ajouter (mL)	Volume approximatif disponible (mL)	Concentration approximative (mg/mL)
1 g IM	3,0	4,2	240
1 g IV	10,0	11,2	90

Perfusion intraveineuse

Après reconstitution, CEFEPIME ACCORD 1 g peut être administrée via la tubulure du système de perfusion ou directement dans le liquide de perfusion. La solution doit être administrée sur une période d’environ 30 minutes.

CEFEPIME ACCORD est compatible avec les solutions suivantes : chlorure de sodium à 0,9 % (avec ou sans dextrose à 5 %), dextrose à 5 %, solution de Ringer lactate (avec ou sans dextrose à 5 %), lactate de sodium M/6, pour des concentrations de 1 à 40 mg/ml.

CEFEPIME ACCORD peut être administré simultanément avec d’autres antibiotiques ou d’autres médicaments à condition de ne pas utiliser la même seringue, le même flacon de perfusion ou le même point d'injection. Les solutions de céfépime sont compatibles avec l’amikacine, l’ampicilline, la clindamycine, l’héparine, le chlorure de potassium, la théophylline.

Comme les autres céphalosporines, après reconstitution, la solution peut prendre une couleur jaune, mais cela ne correspond pas à une perte d’activité. Seule une solution dépourvue de particules doit être utilisée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 052 9 7 : 1 g de poudre en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 302 054 3 3 : 1 g de poudre en flacon (verre). Boîte de 5.

· 34009 302 054 4 0 : 1 g de poudre en flacon (verre). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}