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FLUDARABINE ACCORD 25 mg/ml, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 06/05/2024
FLUDARABINE ACCORD 25 mg/ml, solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Phosphate de fludarabine ..................................................................................................... 25 mg
Pour 1 ml de solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion.
2 ml de solution contiennent 50 mg de phosphate de fludarabine.
Excipients à effet notoire : Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion.
Solution transparente, incolore ou légèrement jaune-brunâtre, ne contenant pratiquement aucune particule.
pH : 6.0 – 7.1.
4.1. Indications thérapeutiques
Le traitement en première ligne par la fludarabine doit uniquement être initié chez les patients adultes en stade avancé de la maladie, Raï stade III/IV (Binet stade C) ou Raï stade I/II (Binet stade A/B) lorsque le patient présente des symptômes associés à la maladie ou une maladie en progression..
4.2. Posologie et mode d'administration
Adultes
La dose recommandée est de 25 mg de phosphate de fludarabine/m2 de surface corporelle, administrée chaque jour pendant 5 jours consécutifs, tous les 28 jours, par voie intraveineuse (voir aussi rubrique 6.6).
La dose requise (calculée en fonction de la surface corporelle du patient) de solution reconstituée est aspirée dans une seringue. Pour l’injection en bolus intraveineux, cette dose est ensuite diluée dans 10 ml de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Autrement, si le produit est administré au moyen d’une perfusion, la dose requise prélevée dans une seringue peut être diluée dans 100 ml de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) et perfusée sur une période approximative de 30 minutes.
La durée du traitement dépend de l’efficacité de ce dernier et de la tolérance du patient à l’égard du médicament.
Chez les patients atteints de LLC, la fludarabine doit être administrée jusqu’à l’obtention de la meilleure réponse (rémission totale ou partielle, normalement 6 cycles de traitement), après quoi le traitement doit être interrompu.
Populations spéciales
Patients atteints d’insuffisance rénale
Il convient d’ajuster la posologie chez les patients présentant une fonction rénale réduite. Si la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 70 ml/min, la posologie doit être réduite jusqu’à 50 % et une surveillance hématologique étroite doit être instaurée pour évaluer la toxicité (voir rubrique 4.4).
Le traitement par la fludarabine est contre-indiqué si la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min (voir rubrique 4.3).
Patients atteints d’insuffisance hépatique
Aucune donnée n’est disponible en ce qui concerne l’utilisation de la fludarabine chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique. Chez ce groupe de patients, la fludarabine doit être utilisée avec prudence (voir aussi rubrique 4.4).
Population pédiatrique
La tolérance et l’efficacité de la fludarabine chez l’enfant de moins de 18 ans n’ont pas été établies. L’utilisation de la fludarabine n’est donc pas recommandée chez les enfants.
Patients âgés
Les données sur l’utilisation de la fludarabine chez les personnes âgées (de plus de 75 ans) étant limitées, la prudence s’impose lors de l’administration de fludarabine chez ces patients (voir aussi rubrique 4.4).
Chez les patients âgés de plus de 65 ans, il convient de mesurer la clairance de la créatinine (voir « patients atteints d’insuffisance rénale » et rubrique 4.4).
Mode d’administration
La fludarabine doit être administrée sous la surveillance d’un médecin spécialisé ayant l’expérience de l’utilisation des chimiothérapies cytotoxiques.
La fludarabine doit exclusivement être administrée par voie intraveineuse. Il n'a été rapporté aucun cas de réaction locale sévère à la suite d'une administration paraveineuse de fludarabine. Cependant une administration paraveineuse accidentelle doit être évitée.
Précautions à prendre avant manipulation du produit
Pour les instructions concernant la manipulation et la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
· Insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine < 30 ml/mn.
· Anémie hémolytique décompensée.
· Allaitement.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Myélosuppression
Des cas de dépression médullaire sévère, notamment d’anémie, de thrombocytopénie et de neutropénie ont été rapportés chez des patients traités par la fludarabine. Lors d’une étude de phase I sur l’administration intraveineuse de fludarabine à des patients adultes ayant des tumeurs solides, le délai médian de survenue des taux minimaux était de 13 jours (intervalle : 3 – 25 jours) pour les granulocytes et de 16 jours (intervalle : 2 - 32 jours) pour les plaquettes. La plupart des patients présentaient initialement une atteinte hématologique liée soit à la maladie, soit à un traitement myélosuppresseur antérieur.
Une myélosuppression cumulative peut être observée. Alors que la myélosuppression induite par la chimiothérapie est souvent réversible, l’administration de phosphate de fludarabine nécessite une surveillance attentive des paramètres hématologiques.
Le phosphate de fludarabine est un agent anticancéreux puissant qui peut avoir des effets indésirables toxiques potentiellement significatifs. Les patients traités doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de déceler les symptômes de toxicité hématologique et non hématologique.
Il est recommandé de contrôler régulièrement l’hémogramme périphérique afin de détecter l’apparition éventuelle d’une anémie, d’une neutropénie ou d’une thrombocytopénie.
Plusieurs cas d’hypoplasie ou d’aplasie médullaire atteignant les 3 lignées, entraînant une pancytopénie, parfois d’issue fatale, ont été rapportés chez des patients adultes. La durée de la cytopénie cliniquement significative chez les cas rapportés variait d’environ 2 mois à environ 1 an. Ces épisodes sont survenus aussi bien chez les patients qui avaient reçu un traitement antérieur que chez les patients qui n’avaient jamais été traités auparavant.
Comme avec les autres cytotoxiques, la prudence s’impose avec le phosphate de fludarabine lorsqu’on envisage le prélèvement d’échantillons supplémentaires de cellules souches hématopoïétiques.
Affections auto-immunes
Indépendamment de la présence d’antécédents d’affections auto-immunes ou des résultats du test de Coombs, des phénomènes auto-immuns mettant en danger le pronostic vital et parfois d’issue fatale (voir rubrique 4.8) ont été signalés pendant ou après le traitement par la fludarabine. La majorité des patients ayant présenté une anémie hémolytique ont récidivé après un nouvel essai de traitement par la fludarabine. Les patients traités par la fludarabine doivent faire l’objet d’une surveillance attentive visant à déceler les signes éventuels d’une hémolyse.
En cas d’hémolyse, il est recommandé d’arrêter le traitement par la fludarabine. Les traitements les plus couramment utilisés en cas d’anémie hémolytique auto-immune sont la transfusion sanguine (de sang irradié, voir ci-dessous) et l’administration de préparations de corticostéroïdes.
Insuffisance hépatique
Le phosphate de fludarabine doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance hépatique en raison du risque de toxicité hépatique. Le phosphate de fludarabine ne doit être administré que si les bénéfices escomptés sont supérieurs au risque potentiel. Ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter toute toxicité excessive, et dans ce cas, la posologie devra être modifiée ou le traitement arrêté si cela est indiqué (voir rubrique 4.2).
Neurotoxicité
On ne connaît pas l’effet d’une administration chronique de fludarabine sur le système nerveux central. En revanche, les patients ont toléré la dose recommandée lors de certaines études pendant des temps de traitement relativement longs (jusqu’à 26 cycles de traitement).
Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance attentive visant à déceler les signes d’éventuels effets neurologiques.
Lors d’études de détermination de posologie, l’administration de doses élevées de fludarabine intraveineuse à des patients atteints de leucémie aiguë a été associée à des effets neurologiques sévères, dont une cécité, un coma et le décès. Les symptômes sont apparus entre 21 et 60 jours après l’administration de la dernière dose. Cette toxicité sévère touchant le système nerveux central est survenue chez 36 % des patients traités par voie intraveineuse avec des doses environ quatre fois supérieures (96 mg/m2/jour pendant 5 - 7 jours) à la posologie recommandée. Chez les patients traités par des doses comprises dans l’intervalle de doses recommandé pour la LLC, les cas de neurotoxicité sévère étaient rares (coma, convulsions et agitation) ou peu fréquents (confusion) (voir rubrique 4.8).
L’expérience recueillie depuis la mise sur le marché montre une neurotoxicité plus précoce ou plus tardive par rapport à celle constatée lors des essais cliniques.
L’administration de fludarabine peut être associée à une leucoencéphalopathie (LE), une leucoencéphalopathie toxique aigüe (ATL) ou un syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS).
Cela peut se produire :
· à la dose recommandée,
· quand la fludarabine est administrée en association ou après des traitements connus pour être associés à des LE, ATL ou RPLS,
· ou quand la fludarabine est administrée chez des patients ayant d’autres facteurs de risques tels qu’une irradiation de la tête ou du corps entier, une greffe de cellule souches hématopoïétiques, une maladie du greffon contre l’hôte, une atteinte de la fonction rénale ou une encéphalopathie hépatique,
· à des doses supérieures à la dose recommandée.
Les symptômes de LE, ATL ou RPLS peuvent inclure des céphalées, nausées et vomissements, des convulsions, des trouble visuels tels que la perte de vision, une altération de la conscience et des déficits neurologiques focaux. D’autres effets peuvent inclure une névrite optique, papillite, confusion, somnolence, agitation, paraparésie/quadriparésie, spasticité musculaire et incontinence.
Les LE/ATL/RPLS peuvent être irréversibles, menacer le pronostic vital ou être fatals.
Dès qu’une LE, ATL ou un RPLS est suspecté, le traitement par fludarabine doit être interrompu. Les patients doivent être surveillés et un examen d’imagerie cérébrale doit être réalisé, de préférence une IRM. Si le diagnostic est confirmé, le traitement par fludarabine doit être interrompu de manière définitive.
Syndrome de lyse tumorale
Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté chez des patients atteints de LLC qui présentaient une charge tumorale importante. La fludarabine pouvant induire une réponse dès la première semaine du traitement, il convient de prendre des précautions chez les patients présentant un risque de développer cette complication et une hospitalisation peut être recommandée pour ces patients durant le premier cycle de traitement.
Maladie « du greffon contre l’hôte » post-transfusionnelle
La maladie « du greffon contre l’hôte » post-transfusionnelle (une réaction des lymphocytes immunocompétents contre l’hôte) a été observée après la transfusion de sang non irradié chez des patients traités par la fludarabine. La fréquence des issues fatales liées à cette maladie est élevée. Par conséquent, afin de minimiser le risque de maladie « du greffon contre l’hôte » post-transfusionnelle, les patients nécessitant une transfusion sanguine et qui sont traités, ou ont été traités par la fludarabine, ne peuvent recevoir que du sang irradié.
Cancer de la peau
L’aggravation ou l’activation de lésions cancéreuses préexistantes de la peau, ainsi que l’apparition d’un nouveau cancer de la peau ont été rapportées chez certains patients pendant ou après le traitement par la fludarabine.
Altération de l’état de santé
Chez les patients dont l’état de santé est altéré, il convient d’administrer la fludarabine avec prudence et après avoir soigneusement évalué le rapport risques/bénéfices. Ceci s’applique en particulier aux patients présentant une altération sévère de la fonction médullaire (thrombocytopénie, anémie, et/ou granulocytopénie), une immunodéficience, ou aux patients qui ont des antécédents d’infection opportuniste.
Insuffisance rénale
La clairance corporelle totale du principal métabolite plasmatique, le 2-F-ara-A, est corrélée à la clairance de la créatinine, ce qui indique l’importance de la voie d’excrétion rénale pour l’élimination du composé. Les patients ayant une altération de la fonction rénale ont présenté une augmentation de l’exposition corporelle totale (ASC du 2F-ara-A). Les données cliniques sont limitées pour les patients présentant une atteinte de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 70 ml/min).
La fludarabine doit être administrée avec prudence aux patients insuffisants rénaux. Chez les patients présentant une atteinte modérée de la fonction rénale (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 70 ml/min), la dose doit être réduite de jusqu’à 50 % et le patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite (voir rubrique 4.2). Le traitement par fludarabine est contre-indiqué si la clairance de la créatinine est < 30 ml/min (voir rubrique 4.3).
Patients âgés
Les données disponibles sur l’utilisation de la fludarabine chez les personnes âgées (de plus de 75 ans) étant limitées, la prudence s’impose en cas d’administration de fludarabine chez ces patients (voir aussi rubrique 4.2).
Il convient de mesurer la clairance de la créatinine avant d’instaurer le traitement chez les patients âgés de 65 ans ou plus, voir « Insuffisance rénale » et rubrique 4.2.
Grossesse
Ne pas utiliser la fludarabine pendant la grossesse sauf en cas d’absolue nécessité (p. ex., dans les situations potentiellement fatales, lorsqu’aucun traitement plus sûr n’est disponible pour obtenir le même bénéfice thérapeutique, lorsque le traitement ne peut être évité).
La fludarabine est susceptible de provoquer des effets délétères pour le fœtus (voir rubriques 4.6 et 5.3). Les prescripteurs devront uniquement envisager son utilisation si les bénéfices éventuels justifient les risques potentiels pour le fœtus.
Les femmes doivent éviter de tomber enceintes pendant le traitement par fludarabine.
Les femmes en âge de procréer doivent être informées à propos du risque potentiel pour le fœtus.
Contraception
Les femmes en âge de procréer et les hommes fertiles doivent prendre des mesures contraceptives efficaces pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.6).
Vaccination
L’administration de vaccins vivants doit être évitée pendant et après le traitement par fludarabine.
Options de reprise du traitement après le traitement initial par la fludarabine
Il faut éviter de passer d’un traitement initial par la fludarabine à un traitement par chlorambucil chez les non-répondeurs car la plupart des patients résistants à la fludarabine se sont également avérés résistants au chlorambucil.
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Le dipyridamole et les autres inhibiteurs de la capture de l’adénosine peuvent réduire l’efficacité thérapeutique de la fludarabine.
Les études cliniques et les expériences in vitro ont montré que pendant l’utilisation de la fludarabine en association avec la cytarabine, la concentration intracellulaire maximale de l’Ara-CTP (un métabolite actif de la cytarabine) et l’exposition intracellulaire à l’Ara-CTP augmentaient dans les cellules leucémiques. Les concentrations plasmatiques d’Ara-C et le taux d’élimination d’Ara-CTP n’étaient pas affectés.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Fertilité
Les femmes en âge de procréer doivent être informées à propos du risque potentiel pour le fœtus.
Les hommes sexuellement actifs et les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures contraceptives efficaces pendant le traitement et au moins 6 mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).
Grossesse
Les données tirées d’études précliniques réalisées chez le rat ont démontré que la fludarabine et/ou ses métabolites traversent la barrière placentaire. Les résultats d’études de toxicité embryonnaire en administration intraveineuse réalisées chez le rat et le lapin ont indiqué un potentiel létal et tératogène pour l’embryon aux doses thérapeutiques (voir rubrique 5.3).
Les données sur l’utilisation de la fludarabine pendant le premier trimestre de la grossesse sont très limitées :
La fludarabine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse sauf en cas d’absolue nécessité (p. ex., dans les situations potentiellement fatales, lorsqu’aucun traitement plus sûr n’est disponible pour obtenir le même bénéfice thérapeutique, lorsque le traitement ne peut être évité). La fludarabine est susceptible de provoquer des effets délétères pour le fœtus. Les prescripteurs devront uniquement envisager son utilisation si les bénéfices éventuels justifient les risques potentiels pour le fœtus.
On ne sait pas si ce médicament ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
Les données tirées des études précliniques indiquent toutefois que le phosphate de fludarabine et/ou ses métabolites passent du sang maternel dans le lait maternel.
En raison du risque d’effets indésirables graves de la fludarabine chez les enfants allaités, l’utilisation de la fludarabine est contre-indiquée chez les mères qui allaitent leur enfant (voir rubrique 4.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Résumé du profil de tolérance
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Sur la base de l’expérience acquise avec l’utilisation de la fludarabine, les effets indésirables les plus fréquents incluent : myélosuppression (neutropénie, thrombocytopénie et anémie), infection dont pneumonie, toux, fièvre, fatigue, faiblesse, nausées, vomissements et diarrhées. Les autres effets indésirables fréquemment rapportés sont notamment : frissons, œdème, malaise, neuropathie périphérique, troubles visuels, anorexie, mucosite, stomatite et éruption cutanée. Des infections opportunistes sévères sont survenues chez des patients traités par la fludarabine. Des effets indésirables graves d’issue fatale ont été rapportés.
Liste tabulée des effets indésirables
Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables par classe de systèmes d’organes selon la terminologie MedDRA. Les fréquences sont basées sur les données tirées des études cliniques, indépendamment du lien de causalité avec la fludarabine. Les effets indésirables rares ont été principalement identifiés lors de l’expérience post-commercialisation.
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Classe de système d’organe |
Très fréquent ≥ 1/10 |
Fréquent ≥ 1/100 à < 1/10 |
Peu fréquent ≥1/1000 à <1/100 |
Rare ≥ 1/10 000 à< 1/1000 |
Fréquence indéterminée |
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Infections et infestations |
Infections/Infections opportunistes (telles que réactivation virale latente, p. ex. leuco-encéphalopathie multifocale progressive, infection à virus Herpes zoster ou à virus Esptein-Barr), pneumonie |
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Trouble lymphoprolifératif (associé au virus EBV) |
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Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes) |
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Syndrome myélodysplasique et leucémie myéloïde aiguë (principalement associée à un traitement antérieur, concomitant ou ultérieur par des agents alkylants, par des inhibiteurs de la topoisomérase ou par radiothérapie) |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
Neutropénie, anémie, thrombocytopénie |
Myélosuppression |
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Affections du système immunitaire |
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Affection auto-immune (dont anémie hémolytique auto-immune, syndrome d’Evans, purpura thrombopénique, hémophilie acquise et pemphigoïde) |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
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Anorexie |
Syndrome de lyse tumorale (notamment insuffisance rénale, acidose métabolique, hyperkaliémie, hypocalcémie, hyperuricémie, hématurie, cristallémie de cristaux d’urate, hyper-phosphatémie) |
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Affections du système nerveux |
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Neuropathie périphérique |
Confusion |
Coma, convulsion, agitation |
Hémorragie cérébrale, leuco-encéphalopathie (voir rubrique 4.4), leuco-encéphalopathie toxique aiguë (voir rubrique 4.4), syndrome de leuco-encéphalopathie réversible postérieure (RPLS) (voir rubrique 4.4). |
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Affections oculaires |
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Troubles visuels |
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Cécité, névrite optique, neuropathie optique |
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Affections cardiaques |
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Insuffisance cardiaque, arythmies |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Toux |
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Toxicité pulmonaire (dont fibrose pulmonaire, pneumonie, dyspnée) |
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Hémorragie pulmonaire |
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Affections gastro-intestinales |
Vomissements, diarrhées, nausées |
Stomatite |
Hémorragie gastro-intestinale, anomalies des taux d’enzymes pancréatiques |
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Affections hépatobiliaires |
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Anomalies des taux d’enzymes hépatiques |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
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Éruption cutanée |
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Cancer de la peau Épidermolyse bulleuse toxique (syndrome de Lyell), syndrome de Stevens-Johnson |
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Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
Fièvre, fatigue, faiblesse |
Œdème, mucosite, frissons, malaise |
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Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire un effet indésirable particulier. Les synonymes ou affections apparentées ne sont pas mentionnés mais il faut également en tenir compte. La terminologie des effets indésirables est basée sur la version 16.1 de la terminologie MedDRA. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.
Les doses élevées de fludarabine ont été associées à des leucoencéphalopathies, des leucoencéphalopathies toxiques aiguës ou des syndromes de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS). Les symptômes peuvent inclure des céphalées, nausées et vomissements, des convulsions, des trouble visuels tels que la perte de vision, une altération de la conscience et des déficits neurologiques focaux. D’autres effets peuvent inclure une névrite optique, papillite, confusion, somnolence, agitation, paraparésie/quadriparésie, spasticité musculaire, incontinence, une toxicité irréversible du système nerveux central, caractérisée par une cécité retardée, un coma, et le décès. Les doses élevées sont aussi associées à des thrombocytopénies et à des neutropénies sévères dues à une myélosuppression.
Il n’existe pas d’antidote connu pour le surdosage à la fludarabine. En cas de surdosage, la prise en charge du patient consiste à arrêter le traitement par la fludarabine et à instaurer un traitement symptomatique.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques, analogues des purines, code ATC : L01B B05
Mécanisme d’action
FLUDARABINE ACCORD contient du phosphate de fludarabine, un nucléotide fluoré hydrosoluble analogue de l’agent antiviral vidarabine, 9-ß-D-arabinofuranosyladénine (ara-A) qui est relativement résistant à la désamination par l’adénosine désaminase.
Le phosphate de fludarabine est rapidement déphosphorylé en 2F-ara-A, qui est incorporé dans les cellules, puis subit une phosphorylation intracellulaire par la déoxycytidine kinase en triphosphate actif, le 2F-ara-ATP. Il a été montré que ce métabolite inhibe la ribonucléotide réductase, l’ADN polymérase α/δ et ε, l’ADN primase et l’ADN ligase, inhibant ainsi la synthèse de l’ADN. En outre, il se produit une inhibition partielle de l’ARN polymérase II et donc une inhibition importante de la synthèse des protéines.
Bien que certains aspects du mécanisme d’action du 2F-ara-ATP ne soient pas encore élucidés, il est établi que ses effets sur la synthèse de l’ADN, de l’ARN et des protéines contribuent tous à l’inhibition de la prolifération cellulaire, l’inhibition de la synthèse de l’ADN étant le facteur principal. Par ailleurs, des études in vitro ont montré que l’exposition de lymphocytes de LLC au 2F-ara-A déclenche une fragmentation importante de l’ADN et une mort cellulaire caractéristique de l’apoptose.
Efficacité clinique et tolérance
Une étude de phase III comparant le traitement par la fludarabine au chlorambucil (40 mg/m2 toutes les 4 semaines) a été menée chez respectivement 195 et 199 patients atteints de leucémie lymphoïde chronique à cellules B, non antérieurement traités. Les résultats de cette étude ont été les suivants : des taux de réponse globale et de réponse complète significativement plus élevés avec la fludarabine en première intention par rapport au chlorambucil (respectivement 61,1 % contre 37,6 % et 14,9 % contre 3,4 %) ; une durée de réponse (19 contre 12,2 mois) et un délai jusqu’à progression (17 contre 13,2 mois) significativement plus longs pour les patients du groupe traité par fludarabine. La survie médiane des deux groupes de patients était de 56,1 mois pour la fludarabine et de 55,1 mois pour le chlorambucil. Une différence non significative a également été montrée en ce qui concerne l’indice fonctionnel. La proportion des patients pour lesquels des effets toxiques ont été rapportés étaient comparables entre le groupe de traitement par fludarabine (89,7 %) et le groupe de traitement par chlorambucil (89,9 %). Alors que l’incidence globale des effets toxiques de type hématologique n’a pas été significativement différente entre les deux groupes de traitement, des effets toxiques sur les leucocytes (p = 0,0054) et sur les lymphocytes (p = 0,0240) ont été rapportés chez un pourcentage significativement plus élevé de patients traités par la fludarabine comparativement au chlorambucil. Les pourcentages de patients ayant souffert de nausées, de vomissements et de diarrhée étaient significativement plus faibles dans le groupe fludarabine (respectivement p<0,0001, p<0,0001 et p=0,0489) que dans le groupe chlorambucil. Des toxicités hépatiques ont aussi été mentionnées chez des pourcentages significativement moins élevés (p=0,0487) de patients dans le groupe fludarabine que dans le groupe chlorambucil.
Les patients qui répondent initialement à la fludarabine ont une chance de répondre à nouveau à une monothérapie par la fludarabine.
Une étude randomisée comparant la fludarabine à l’association cyclophosphamide, adriamycine et prednisone (CAP) chez 208 patients atteints de LLC de stade B ou C selon Binet a donné les résultats suivants dans le sous-groupe de patients antérieurement traités : le taux de réponse globale et le taux de réponse complète ont été plus élevés avec la fludarabine qu’avec l’association CAP (respectivement 45 % contre 26 % et 13 % contre 6 %) ; la durée de la réponse et la survie globale ont été similaires avec la fludarabine et l’association CAP. Au cours de la période de traitement de 6 mois, le nombre de décès a été de 9 dans le groupe traité par la fludarabine te de 4 dans le groupe traité par l’association CAP.
Les analyses post-hoc utilisant uniquement les données jusqu’à 6 mois après le début du traitement ont montré une différence entre les courbes de la survie de la fludarabine et de l’association CAP en faveur de celle-ci dans le sous-groupe des patients prétraités au stade C de Binet.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Pharmacocinétique plasmatique et urinaire de la fludarabine (2F-ara-A)
Les propriétés pharmacocinétiques de la fludarabine (2F-ara-A) ont été étudiées après administration intraveineuse en bolus rapide, en perfusion de courte durée, en perfusion continue et après administration par voie orale de phosphate de fludarabine (Fludarabine, 2F-ara-AMP).
Aucune corrélation claire n’a été mise en évidence entre les propriétés pharmacocinétiques du 2F-ara-A et l’efficacité du traitement chez les patients cancéreux.
Toutefois, la survenue d’une neutropénie et de modifications de l’hématocrite suggèrent que la cytotoxicité du phosphate de fludarabine entraîne une dépression de l’hématopoïèse qui est dose-dépendante.
Distribution et métabolisme
Le 2F-ara-AMP est une prodrogue hydrosoluble de la fludarabine (2F-ara-A), qui est rapidement et quantitativement déphosphorylée chez l’homme en nucléoside fludarabine (2F-ara-A).
Un autre métabolite, la 2F-ara-hypoxanthine, qui représente le métabolite principal chez le chien, a été observé chez l’homme, mais seulement dans une faible mesure.
Après perfusion pendant 30 minutes d’une dose unique de 25 mg de 2F-ara-AMP par m² à des patients souffrant de LLC, des concentrations plasmatiques maximales de 2F-ara-A comprises entre 3,5 et 3,7 μM ont été atteintes à la fin de la perfusion. Les taux correspondants de 2F-ara-A après la 5ème dose ont révélé une accumulation modérée avec des valeurs maximales moyennes de 4,4 – 4,8 µM à la fin de la perfusion. Pendant un traitement de 5 jours, les concentrations plasmatiques minimales de 2F-ara-A ont augmenté d’un facteur 2 environ. Une accumulation de 2F-ara-A sur plusieurs cycles de traitement peut être exclue. Après atteinte de la concentration maximale, les concentrations ont diminué selon 3 phases d’élimination, avec une demi-vie initiale d’environ 5 minutes, une demi-vie intermédiaire de 1 à 2 heures, et une demi-vie terminale d’environ 20 heures.
Une comparaison inter-études des propriétés pharmacocinétiques du 2F-ara-A a montré une clairance plasmatique totale moyenne (CL) de 79 ± 40 ml/min/m² (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) et un volume moyen de distribution (Vss) de 83 ± 55 l/m² (2,4 ± 1,6 l/kg). Les données ont montré une grande variabilité interindividuelle. Après administration intraveineuse et par voie orale du phosphate de fludarabine, les concentrations plasmatiques de 2F-ara-A et les aires sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps ont augmenté de façon linéaire avec la dose, tandis que les demi-vies, la clairance plasmatique et les volumes de distribution sont restés constants indépendamment de la dose, indiquant une pharmacocinétique dose-linéaire.
Élimination
L’élimination du 2F-ara-A se fait largement par excrétion rénale. Quarante à soixante pour cent de la dose intraveineuse administrée a été excrétée dans l’urine. Des études de bilan massique menées chez des animaux de laboratoire avec du ³H-2F-ara-AMP ont montré une récupération complète des substances radiomarquées dans l’urine.
Caractéristiques chez les patients
Les personnes souffrant d’insuffisance rénale ont présenté une diminution de la clairance corporelle totale, ce qui suggère la nécessité d’une réduction de la posologie chez cette population de patients. Des études in vitro menées avec des protéines plasmatiques humaines n’ont pas révélé de tendance prononcée de liaison du 2F-ara-A aux protéines.
Pharmacocinétique cellulaire du triphosphate de fludarabine
Le 2F-ara-A est transporté activement dans les cellules leucémiques, où il est rephosphorylé en monophosphate, puis en di- et tri-phosphate. Le triphosphate 2F-ara-ATP est le principal métabolite intracellulaire et le seul métabolite connu pour avoir une activité cytotoxique. Les concentrations maximales de 2F-ara-ATP dans les lymphocytes leucémiques de patients souffrant de LLC ont été observés après un délai médian de 4 heures et ont montré une variabilité considérable avec un pic de concentration médian d’environ 20 µM. Les taux de 2F-ara-ATP dans les cellules leucémiques ont toujours été considérablement plus élevés que les taux plasmatiques maximaux de 2F-ara-A, ce qui suggère une accumulation au niveau des sites cibles. L’incubation in vitro de lymphocytes leucémiques a montré une relation linéaire entre l’exposition au 2F-ara-A extracellulaire (résultant de la concentration en 2F-ara-A et de la durée de l’incubation) et l’enrichissement en 2F-ara-ATP. L’élimination du 2F-ara-ATP des cellules cibles s’est fait selon une demi-vie médiane de 15 à 23 heures.
5.3. Données de sécurité préclinique
Lors des études de toxicité aiguë, des doses uniques de phosphate de fludarabine ont induit des symptômes d’intoxication sévères ou ont entraîné la mort à des posologies d’environ deux fois supérieures à la dose thérapeutique. Comme on peut s’y attendre pour un composé cytotoxique, la moelle osseuse, les organes lymphoïdes, la muqueuse gastro-intestinale, les reins et les gonades mâles ont été affectés. Chez les patients, des effets indésirables sévères ont été observés plus près de la dose thérapeutique recommandée (facteur 3 à 4) et incluaient une neurotoxicité sévère, ayant dans certains cas une issue fatale (voir rubrique 4.9).
Les études de toxicité systémique après administration de doses répétées de phosphate de fludarabine ont donné lieu aux effets attendus sur les tissus à prolifération rapide au-dessus d’une dose seuil. La sévérité des manifestations morphologiques a augmenté avec la dose et la durée d’administration, et les modifications observées ont été généralement jugées réversibles. En principe, l’expérience disponible dérivée de l’utilisation thérapeutique de la fludarabine suggère un profil toxicologique comparable chez l’homme, bien que des effets indésirables supplémentaires tels qu’une neurotoxicité aient été observés chez les patients (voir rubrique 4.8).
Embryotoxicité
Les résultats des études d’embryotoxicité après administration intraveineuse chez des rats et des lapins ont indiqué un potentiel embryolétal et tératogène du phosphate de fludarabine, se manifestant par des malformations osseuses, une diminution pondérale fœtale et des pertes d’embryon post-implantatoires. En raison de la marge de sécurité étroite entre les doses tératogènes chez l’animal et la dose thérapeutique chez l’homme, ainsi que par analogie avec les autres antimétabolites considérés comme interférant avec le processus de différenciation, l’utilisation de la fludarabine comporte un risque significatif d’effets tératogènes chez l’homme (voir rubrique 4.6).
Potentiel génotoxique, tumorigénicité
Il a été montré que le phosphate de fludarabine provoquait des lésions au niveau de l’ADN lors d’un test d’échange de chromatides sœurs, qu’il induisait des aberrations chromosomiques lors d’un essai cytogénétique in vitro et qu’il augmentait le taux de micronoyaux dans le test du micronoyau de souris in vivo, mais qu’il produisait des résultats négatifs lors des essais de mutation génique et lors du test létal dominant chez des souris mâles. Le potentiel mutagène a donc été démontré dans des cellules somatiques, mais n’a pas pu être mis en évidence dans des cellules germinales.
L’activité connue du phosphate de fludarabine au niveau de l’ADN et les résultats des tests de mutagénicité permettent de suspecter un potentiel tumorigène. Aucune étude animale permettant d’élucider directement la question de la tumorigénicité n’a été réalisée, car l’augmentation du risque d’apparition de tumeurs secondaires dues au traitement par la fludarabine pourra exclusivement être vérifiée par les données épidémiologiques.
Tolérance locale
D’après les résultats des expériences réalisées chez l’animal après administration intraveineuse de phosphate de fludarabine, on ne doit s’attendre à aucune irritation remarquable localisée au point d’injection. Aucune irritation localisée n’a été observée, même en cas d’injections effectuées au mauvais endroit, après administration paraveineuse, intra-artérielle et intramusculaire d’une solution aqueuse contenant 7,5 mg de phosphate de fludarabine /ml.
La similarité de la nature des lésions observées au niveau du tractus gastro-intestinal après administration intraveineuse ou intragastrique lors des expériences effectuées chez l’animal étaye l’hypothèse que l’entérite induite par le phosphate de fludarabine est un effet systémique.
Mannitol, hydrogénophosphate disodique dihydraté, eau pour préparations injectables
Dans l’emballage d’origine : 2 ans.
La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée à 0,2 mg/ml et 6,0 mg/ml après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % et dans une solution de 5 % de glucose pour préparations injectables pendant 7 jours à 2-8 °C et pendant 5 jours à 20 - 25 °C dans des poches non-PVC et des flacons en verre.
Toutefois d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les temps et conditions de conservation pendant l’utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures entre 2 et 8°C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
6.4. Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 et 8°C).
Ne pas congeler.
Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacons de 2 ml en verre de type I avec bouchon en caoutchouc fluorotec et capsule « flip-off » en aluminium.
Les flacons de 2 ml contiennent 50 mg de phosphate de fludarabine et se présentent dans des boîtes de 1, 5 et 10 flacon(s).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Dilution
La dose requise (calculée en fonction de la surface corporelle du patient) est aspirée dans une seringue.
Pour l’injection intraveineuse en bolus, cette dose est ensuite diluée dans 10 ml de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %). Autrement, pour la perfusion, la dose requise peut être diluée dans 100 ml de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) et être perfusée pendant environ 30 minutes.
Lors des études cliniques, le produit a été dilué dans 100 ml ou 125 ml d’une solution de 5 % de dextrose pour préparations injectables ou dans du chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %).
Contrôle visuel avant utilisation
La solution diluée est transparente, incolore ou légèrement jaune brunâtre. Elle doit être contrôlée visuellement avant utilisation.
Seules des solutions transparentes, incolores ou légèrement jaunes brunâtres doivent être utilisées. FLUDARABINE ACCORD ne doit pas être utilisé si le récipient est endommagé.
Manipulation et élimination
La fludarabine ne doit pas être manipulé par des femmes enceintes.
Les procédures de manipulation appropriée doivent être suivies conformément à la réglementation en vigueur pour les médicaments cytotoxiques.
Des précautions doivent être prises lors de la manipulation et la préparation de la solution de phosphate de fludarabine. Le port de gants en latex et de lunettes de sécurité est recommandé pour éviter une exposition au produit si le flacon est brisé ou s’il se renverse accidentellement. En cas de contact accidentel avec la peau ou les muqueuses, laver abondamment les zones atteintes avec de l’eau et du savon. En cas de contact avec les yeux, rincer ces derniers abondamment à l’eau. L’inhalation du produit doit être évitée.
Ce médicament est à usage unique. Tout produit non utilisé, renversé ou tout déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
635 RUE DE LA CHAUDE RIVIERE
59000 LILLE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 301 326 5 4 : Flacon (verre) de 2 mL. Boîte de 1.
· 34009 550 493 0 2 : Flacon (verre) de 2 mL. Boîte de 10.
· 34009 550 493 1 9 : Flacon (verre) de 2 mL. Boîte de 5.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
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