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TRAMADOL ZYDUS 50 mg, gélule - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 20/02/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

TRAMADOL ZYDUS 50 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Chlorhydrate de tramadol................................................................................................................... 50 mg

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Gélule.

Gélules opaques (taille 4), jaunes et vertes, imprimées "TK" en noir.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Traitement des douleurs modérées à intenses.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

La posologie devra être adaptée à l'intensité de la douleur et à la sensibilité individuelle de chaque patient. Généralement, la dose antalgique minimale efficace devra être choisie.

Adultes et enfants de plus de 12 ans

Douleurs aiguës :

50 à 100 mg 3 à 4 fois par jour.

Chez les patients de faible poids, la posologie doit être de 0,7 mg/kg de poids corporel.

La durée du traitement est déterminée par le besoin clinique.

Douleurs chroniques :

La dose initiale est de 50 ou 100 mg, suivie de 50 ou 100 mg toutes les 4 à 6 heures, selon l'intensité de la douleur.

La nécessité de prolonger le traitement doit être réévaluée à intervalles réguliers (des syndromes de dépendance et de sevrage ont été rapportés).

La dose maximale quotidienne est de 400 mg/jour.

Ce médicament ne devra en aucun cas être administré pendant une durée supérieure à celle absolument nécessaire. Si un traitement au long cours de la douleur par ce médicament est nécessaire, compte tenu de la nature et de la sévérité de la maladie, il convient de procéder à une surveillance soigneuse et régulière (en intercalant si nécessaire des pauses thérapeutiques) en vue de vérifier si, et dans quelle mesure, la poursuite du traitement est nécessaire.

Patients âgés

Une adaptation posologique n'est généralement pas nécessaire chez les patients jusqu’à l’âge de 75 ans en l'absence d'insuffisance hépatique ou rénale cliniquement avérée. Chez les patients âgés de plus de 75 ans, l'élimination du produit peut être prolongée. En conséquence, l'intervalle posologique devra être allongé si nécessaire, en fonction des besoins du patient.

Insuffisance rénale/dialyse rénale

L'élimination du tramadol peut être prolongée chez ces patients. La posologie initiale usuelle peut être utilisée. Chez ces patients, l’allongement de l’intervalle posologique devra être envisagé avec précaution en fonction des besoins du patient.

Pour les patients ayant une clairance de la créatinine < 30 ml/min, augmenter l'intervalle entre les prises à 12 heures.

Le tramadol n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 10 ml/min). Comme le tramadol n'est éliminé que très lentement par hémodialyse ou hémofiltration, une administration post-dialyse n'est généralement pas nécessaire pour maintenir l'analgésie.

Insuffisance hépatique

L’élimination du tramadol peut être prolongée ; réduire la posologie usuelle de moitié ou augmenter l’intervalle entre les prises à 12 heures. Chez ces patients, l’allongement de l’intervalle posologique devra être envisagé avec précaution en fonction des besoins du patient.

En cas d’insuffisance hépatique sévère, le tramadol est contre-indiqué.

Population pédiatrique

Enfants de moins de 12 ans : Le tramadol n’est pas recommandé.

Mode d’administration

Voie orale.

Les gélules peuvent être prises pendant ou en dehors des repas et avalées entières avec un verre d'eau.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Ce médicament est contre indiqué dans les cas suivants :

· En cas d’hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· Intoxication aiguë avec des produits dépresseurs du système nerveux central (alcool, hypnotiques, analgésiques centraux, opioïdes, psychotropes).

· Traitement simultané ou récent (arrêt de moins de 15 jours) par les IMAO (voir rubrique 4.5).

· Insuffisance hépatique sévère.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 10 ml/mn).

· Insuffisance respiratoire sévère.

· Epilepsie non contrôlée par un traitement adapté.

· Le tramadol ne doit pas être administré de façon prolongée (pas plus de 2 ou 3 jours) au cours de l’allaitement (voir rubrique 4.6).

· Dans le traitement de sevrage des toxicomanes.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Mises en garde

Le tramadol ne doit être utilisé qu'avec prudence, et après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice-risque, dans les situations suivantes :

· Symptômes de sevrage. A doses thérapeutiques, le tramadol peut provoquer des symptômes de sevrage. Un cas sur 8000 patients a été signalé. Lorsqu'un patient n'a plus besoin d'une thérapie avec le tramadol, il peut lui être conseillé de diminuer graduellement la dose pour prévenir les symptômes de sevrage.

· Dépendance au produit et abus. Ces cas ont été rarement signalés et sont moins fréquents que les réactions de sevrage. Le besoin clinique en traitement analgésique doit être réévalué régulièrement.

· Une tolérance et une dépendance psychique et physique peuvent se développer surtout lors d'une utilisation au long cours. Chez les patients prédisposés à la dépendance ou aux abus médicamenteux, le traitement doit être de courte durée et administré sous surveillance médicale.

· Le tramadol n'est pas adapté au traitement de sevrage ou de substitution chez les patients présentant une dépendance aux opioïdes. Le tramadol ne peut pas corriger les symptômes de sevrage de la morphine.

· Chez les patients sensibles aux opioïdes, le tramadol doit être utilisé avec prudence.

· Le tramadol doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant un traumatisme crânien, une augmentation de la pression intracrânienne, une insuffisance hépatique (le métabolisme du tramadol et de son métabolite actif est diminué), une insuffisance rénale (la durée et le taux d’élimination du tramadol et de son métabolite actif sont diminués), des troubles de la conscience, et chez les patients prédisposés aux troubles convulsifs ou en état de choc.

· Chez les patients prédisposés aux troubles convulsifs, des convulsions ont été rapportées aux doses thérapeutiques et le risque de convulsions est accru si les doses de tramadol dépassent la limite supérieure de la dose quotidienne recommandée. Les patients épileptiques ou les patients susceptibles de présenter des convulsions ne devront être traités par tramadol qu'en cas de nécessité absolue. Le tramadol peut en outre accroître le risque de convulsions chez les patients prenant d'autres produits qui abaissent le seuil épileptogène (voir rubrique 4.5).

· Une attention particulière devra être portée lors du traitement de patients souffrant de dépression respiratoire, ou traités par des produits dépresseurs du système nerveux central (voir rubrique 4.5), ou si la dose recommandée est largement dépassée (voir rubrique 4.9) : un risque de dépression respiratoire ne peut être exclu dans ces situations.

· La prise de carbamazépine et la consommation d'alcool sont déconseillées encas de traitement par le tramadol (voir rubrique 4.5).

· Buprénorphine et autre agoniste/antagoniste, naltrexone (voir rubrique 4.5).

· Des cas mortels de surdosage involontaire ayant été signalés en cas d’association du tramadol à d’autres médicaments psychoactifs ou à des substances contenant de l'alcool, le tramadol doit être prescrit avec précaution chez les alcooliques et les utilisateurs d'autres médicaments psychoactifs

· Risque associé à l'utilisation concomitante de médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou des médicaments apparentés : L'administration concomitante de Tramadol Zydus 50 mg, de gélules, de sédatifs, de benzodiazépines ou de médicaments apparentés peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, le coma et la mort. En raison de ces risques, la prescription concomitante avec ces médicaments sédatifs doit être réservée aux patients pour lesquels d'autres options de traitement ne sont pas possibles. Si une décision est prise de prescrire / ... / en même temps que des médicaments sédatifs, la dose efficace la plus faible doit être utilisée et la durée du traitement doit être aussi courte que possible. Les patients doivent être suivis de près pour les signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. À cet égard, il est fortement recommandé d'informer les patients et leurs soignants de connaître ces symptômes (voir rubrique 4.5).

Après un traitement à long terme (> 3 mois) par des antalgiques pris tous les 2 jours ou plus fréquemment, des céphalées peuvent se développer ou s’aggraver. Des céphalées provoquées par un abus d’antalgiques ne devront pas être traitées en augmentant la dose. Dans ce cas, l’utilisation d’antalgiques devra être arrêtée en accord avec un médecin.

Métabolisme CYP2D6

Le tramadol est métabolisé par l'enzyme hépatique CYP2D6. Si un patient a une déficience ou est complètement dépourvu de cette enzyme un effet analgésique adéquat peut ne pas être obtenu. Les estimations indiquent que jusqu'à 7% de la population caucasienne peut avoir cette déficience. Toutefois, si le patient est un métaboliseur ultra-rapide, il existe un risque de développement d’effets indésirables de la toxicité des opioïdes, même à des doses couramment prescrites.

Les symptômes généraux de la toxicité des opioïdes sont confusion, somnolence, respiration superficielle, petits pupilles, nausées, vomissements, constipation et manque d'appétit. Dans les cas graves, cela peut inclure des symptômes de dépression circulatoire et respiratoire, qui peut être mortelle et très rarement fatale. Les estimations de la prévalence des métaboliseurs ultra-rapides dans différentes populations sont résumées ci-dessous :

Population

Prévalence %

Africaine/Ethiopienne

AfricoAmericaine

Asiatique

Caucasienne

Grecque

Hongroise

Europe du Nord

29%

3.4% to 6.5%

1.2% to 2%

3.6% to 6.5%

6.0%

1.9%

1% to 2%

Utilisation post-opératoire chez les enfants

Des rapports de la littérature publiée indiquent que le tramadol donné en post-opératoire chez les enfants après amygdalectomie et/ou adénoïdectomie pour des apnées du sommeil obstructives, conduit à des événements rares mais menaçant la vie. Une extrême prudence devrait être exercée quand le tramadol est administré aux enfants pour soulager la douleur postopératoire et devrait être accompagné d'une surveillance étroite pour les symptômes de la toxicité des opioïdes, ainsi que la dépression respiratoire.

Enfants souffrant d'une fonction respiratoire altérée

Le tramadol n'est pas recommandé pour les enfants dont la fonction respiratoire peut être compromise, comme dans les troubles neuromusculaires, les affections cardiaques ou respiratoires graves, les infections pulmonaires ou des voies respiratoires supérieures, traumatismes multiples ou interventions chirurgicales extensives. Ces facteurs peuvent aggraver les symptômes de la toxicité des opioïdes.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Ne pas associer le tramadol aux inhibiteurs de la MAO (voir rubrique 4.3).

Lors de l'utilisation de la péthidine durant les 14 jours qui suivent l'arrêt des IMAO, des interactions pouvant mettre en jeu le pronostic vital ont été observées : effet sur le système nerveux central et les fonctions respiratoire et cardio-vasculaire. Par extrapolation, ces interactions ne peuvent pas être exclues lors de l'utilisation des IMAO avec du tramadol.

L'administration concomitante du tramadol avec des produits dépresseurs du système nerveux central, y compris l'alcool, peut potentialiser les effets sur le système nerveux central (voir rubrique 4.8).

Les études pharmacocinétiques, réalisées à ce jour, ont montré que l'administration concomitante ou antérieure de cimétidine (inhibiteur enzymatique) est peu susceptible de provoquer des interactions cliniquement pertinentes. L'administration simultanée ou antérieure de carbamazépine (inducteur enzymatique) peut réduire les effets analgésiques et raccourcir la durée d'action du tramadol.

Il n'est pas conseillé d'associer des agonistes-antagonistes mixtes (par exemple la buprénorphine, la nalbuphine, la pentazocine) au tramadol, étant donné que les effets analgésiques d'un agoniste pur peuvent théoriquement être réduits dans de telles circonstances.

Le tramadol peut provoquer des convulsions et accroître le potentiel épileptogène des inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRS), des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (IRSN), des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques et d'autres produits (tel que le bupropion, la mirtazapine, le tétrahydrocannabinol) abaissant le seuil épileptogène.

L’administration concomitante de tramadol et de médicaments sérotoninergiques, tels que les inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (IRSN), les inhibiteurs de la MAO (voir rubrique 4.3), les antidépresseurs tricycliques et la mirtazapine peut entraîner des toxicités sérotoninergiques. Le syndrome sérotoninergique se manifeste entre autres par des signes de confusion, d'agitation, de fièvre, de sueur, d'ataxie, d'hyperéflexie, de myoclonies et de diarrhées. Un syndrome sérotoninergique est possible lorsqu’un des symptômes suivants est observé :

· Clonus spontané

· Clonus inductible ou oculaire avec agitation ou diaphorèse

· Tremblements et hyperréflexie

· Hypertonie, fièvre > 38°C et clonus inductible ou oculaire

L'arrêt des médicaments sérotoninergiques permet habituellement d'obtenir une amélioration rapide. Le traitement médicamenteux dépend de la nature et de la sévérité des symptômes.

Les médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés :

L'utilisation concomitante d'opioïdes avec des médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou des médicaments apparentés augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison d'un effet dépresseur additif sur le SNC. La dose et la durée de l'utilisation concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).

Prendre en compte l'association avec les dérivés de la coumarine (warfarine) en raison de l'augmentation de l'INR avec apparition d'ecchymoses et de saignements importants chez certains patients.

D'autres médicaments, connus pour inhiber le CYP3A4 tels que le kétoconazole et l'érythromycine, pourraient inhiber le métabolisme du tramadol (N-déméthylation) et probablement aussi le métabolisme du métabolite O-déméthylé actif. L'importance clinique d'une telle interaction n'a pas fait l'objet d'études (voir rubrique 4.8).

Dans un nombre limité d'études, l'utilisation en pré ou post-opératoire de l'antiémétique antagoniste des récepteurs 5HT3 (ondansétron) a nécessité l'augmentation des doses de tramadol chez les patients traités pour des douleurs post-opératoires.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Les études animales, utilisant le tramadol, ont montré à des doses très élevées des effets sur le développement des organes, l'ossification et la mortalité néonatale. Des effets tératogènes n'ont pas été mis en évidence. Le tramadol traverse la barrière placentaire. On ne dispose pas de preuves suffisantes, concernant la sécurité d'emploi du tramadol pendant la grossesse dans l'espèce humaine. Le tramadol ne doit donc pas être utilisé chez les femmes enceintes.

Administré avant ou pendant l'accouchement, le tramadol ne modifie pas la contractilité utérine. Le tramadol peut provoquer chez les nouveau-nés des modifications de la fréquence respiratoire, qui sont généralement sans conséquences cliniques préjudiciables. Une utilisation prolongée pendant la grossesse peut entraîner un syndrome de sevrage chez le nouveau-né.

Allaitement

Environ 0,1% de la dose maternelle de tramadol est excrétée dans le lait maternel. Dans la période post-partum immédiate, pour la dose journalière orale de la mère jusqu'à 400 mg, cela correspond à une quantité moyenne de tramadol ingéré par les nourrissons nourris au sein de 3% de la dose ajustée par le poids maternel. Pour cette raison, le tramadol ne devrait pas être utilisé pendant la lactation ou alternativement, l'allaitement devrait être interrompu pendant le traitement avec le tramadol. L'abandon de l'allaitement maternel n'est généralement pas nécessaire après une seule dose de tramadol.

Fertilité :

Les études après-commercialisation n’ont pas indiqués d’effet du tramadol sur la fertilité. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effet du tramadol sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Même pris en respectant les recommandations, TRAMADOL ZYDUS peut entraîner des effets à type de somnolence, vertige, et peut, par conséquent, diminuer les réactions des conducteurs de véhicules et des utilisateurs de machines. Cette considération s'applique en particulier en cas d'association avec l'alcool ou d'autres psychotropes.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des nausées et des vertiges qui sont observés chez plus de 10 % des patients.

Les fréquences sont définies comme suit :

Très fréquent : ≥ 1/10 ;

Fréquent : ≥ 1/100, < 1/10 ;

Peu fréquent : ≥ 1/1 000, < 1/100 ;

Rare : ≥ 1/10 000, < 1/1 000 ;

Très rare : < 1/10 000 ;

Fréquence indéterminée : ne peut pas être estimée à partir des données disponibles.

Troubles cardiaques

Peu fréquents : effets sur la régulation cardiovasculaire (palpitations, tachycardie Ces effets indésirables peuvent survenir en particulier après une administration intraveineuse et chez les patients soumis à un stress physique.

Rares : bradycardie.

Investigations

Rare : augmentation de la pression artérielle.

Troubles vasculaires

Peu fréquents : la régulation cardiovasculaire (hypotension posturale ou effondrement cardiovasculaire). Ces effets indésirables peuvent survenir en particulier sur l'administration intraveineuse et chez les patients qui sont physiquement stressés.

Métabolisme et troubles de la nutrition

Rare : changements dans l’appétit

Fréquence indéterminée : hypoglycémie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rare : dépression respiratoire, dyspnée.

Une dépression respiratoire peut survenir, si les doses administrées dépassent largement les doses recommandées et si d'autres médicaments dépresseurs centraux sont administrés de façon concomitante (voir rubrique 4.5).

L'aggravation d'un asthme a été également signalée, bien qu'une relation de causalité n'ait pas été établie.

Troubles du système nerveux

Très fréquents : vertiges.

Fréquents : céphalées, somnolence.

Rares : paresthésie, tremblements, convulsions, contractions musculaires involontaires, anomalie de la coordination, syncope, trouble de l’élocution..

Des convulsions sont survenues principalement après administration de doses élevées de tramadol ou après un traitement concomitant par des médicaments qui peuvent abaisser le seuil convulsivant (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Troubles psychiatriques :

Rares : hallucinations, confusion, troubles du sommeil, délire, anxiété et cauchemars.

On peut également observer après l'administration de tramadol différents effets secondaires psychiques dont l'intensité et la nature varient d'un patient à l'autre (en fonction de la réactivité individuelle et de la durée du traitement). Cela inclut des troubles de l'humeur (habituellement une exaltation, occasionnellement une dysphorie), des modifications de l'activité (habituellement diminution de l'activité, occasionnellement un accroissement) et des modifications des capacités cognitive et sensorielle (par exemple, la capacité décisionnelle, des troubles de la perception).

Une dépendance au médicament peut apparaître.

Des symptômes de syndrome de sevrage médicamenteux, analogues à ceux notés lors d'un sevrage aux opiacés, peuvent survenir tels que : agitation, anxiété, nervosité, insomnie, hyperkinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux. D'autres symptômes de sevrage ont été très rarement rapportés lors de l’arrêt du tramadol, incluant : attaque de panique, anxiété sévère, hallucinations, paresthésies, acouphènes, autres troubles du SNC (comme par exemple confusion, délire, dépersonnalisation, déréalisation, paranoïa).

Troubles visuels

Rares : myosis, mydriase, flou visuel.

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquents : nausées.

Fréquents : constipation, sécheresse de la bouche, vomissements.

Peu fréquents : haut-le-cœur, irritation gastro-intestinale (sensation de pesanteur gastrique, flatulences), diarrhées.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Fréquents : hyperhidrose.

Peu fréquents : réactions cutanées (par exemple, prurit, éruption cutanée, urticaire).

Troubles musculo-squelettiques

Rares : faiblesse musculaire.

Troubles hépato-biliaires

Dans quelques cas isolés, une augmentation des enzymes hépatiques a été rapportée lors de l'utilisation thérapeutique du tramadol.

Troubles urinaires et rénaux

Rares : troubles mictionnels (dysurie et rétention urinaire).

Troubles du système immunitaire

Rare : réactions allergiques (par exemple, dyspnée, bronchospasme, sifflement, œdème de Quincke) et anaphylaxie.

Troubles généraux

Fréquents : fatigue.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet www.signalement-sante.gouv.fr..

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Symptômes

En principe, lors d’une intoxication par le tramadol, des symptômes analogues à ceux provoqués par d’autres analgésiques à action centrale (opioïdes) sont attendus. Il s’agit en particulier d’un myosis, de vomissements, d’un collapsus cardiovasculaire, de troubles de la conscience allant jusqu’au coma, de convulsions et d’une dépression respiratoire allant jusqu’à l’arrêt respiratoire.

Traitement

Prendre les mesures d’urgences générales habituelles. Assurer la liberté des voies respiratoires (aspiration), maintenir la ventilation et la circulation en fonction des symptômes. L’antidote en cas de dépression respiratoire est la naloxone. En expérimentation animale, la naloxone n’a exercé aucun effet sur les convulsions. Dans de tels cas, du diazépam devra être administré par voie intraveineuse.

En cas d’intoxication par des formes orales, l’élimination gastro-intestinale au charbon actif ou par lavage gastrique est recommandée uniquement dans les 2 heures après la prise de tramadol. Passé ce délai, une décontamination gastro-intestinale peut-être utile en cas d’intoxication par des quantités exceptionnellement importantes de tramadol ou par des formes à libération prolongée.

Le tramadol est épuré très faiblement du sérum par hémodialyse ou par hémofiltration. C’est pourquoi le traitement d’une intoxication aiguë au TRAMADOL ZYDUS à l’aide d’une hémodialyse ou d’une hémofiltration seule n’est pas approprié à une désintoxication.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

ANALGESIQUE OPIOIDE

Code ATC : N02AX02 (N : système nerveux central).

Le tramadol est un analgésique synthétique à action centrale. C'est un agoniste pur non-sélectif des récepteurs opioïdes mu, delta et kappa, doté d'une plus grande affinité pour le récepteur mu. Les autres mécanismes qui peuvent contribuer à son effet analgésique sont l'inhibition du recaptage neuronal de la noradrénaline et une augmentation de la libération de la sérotonine. L'activité opioïde du tramadol provient de la faible affinité de la substance mère aux récepteurs opioïdes mu et d'une plus forte affinité du métabolite actif, l’O-desméthyltramadol. Comparé à la morphine, l'activité du tramadol est équivalente à 1/10 à 1/6 de celui de la morphine ; le tramadol n'a pas d'effet dépresseur respiratoire quand il est administré à doses analgésiques. La motricité gastro-intestinale n'est pas affectée. L'effet sur le système cardiovasculaire est minime. Chez l'homme, la contribution du métabolite actif à l'effet analgésique du tramadol est inconnue. Le tramadol a un effet antitussif. Les études réalisées chez l'animal ont montré un potentiel de dépendance réduit par rapport à celui de la morphine, et un potentiel de tolérance très faible.

Population pédiatrique

Les effets d’une administration orale ou parentérale de tramadol ont été étudiés dans des essais cliniques ayant inclus plus de 2 000 enfants du nouveau-né à l’âge de 17 ans. Les indications étudiées au cours de ces essais comprenaient le traitement des douleurs postopératoires (principalement chirurgie abdominale), des douleurs post chirurgie dentaire, ou suite à des fractures, des brûlures ou des traumatismes ainsi que d'autres situations douloureuses pouvant nécessiter un traitement antalgique pendant au moins 7 jours.

A des posologies allant jusqu'à 2 mg/kg en dose unique ou 8 mg/kg par jour en doses multiples (sans dépasser la dose maximale de 400 mg par jour), l'efficacité du tramadol a été supérieure à celle du placebo, et supérieure ou égale à celle du paracétamol, de la nalbuphine, de la péthidine ou de la morphine à faible dose. Ces essais ont confirmé l'efficacité du tramadol. Le profil de tolérance du tramadol était similaire chez les patients adultes et les patients pédiatriques âgés de plus de 1 an (voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption

Plus de 90 % du tramadol est absorbé après administration orale.

La biodisponibilité absolue moyenne est approximativement de 70 %, indépendamment de la prise concomitante d'aliments. La différence entre le tramadol absorbé et le tramadol disponible non métabolisé est probablement due au faible effet de premier passage. L'effet de premier passage après administration orale est au maximum de 30 %.

Distribution

Le tramadol présente une forte affinité tissulaire (Vd.β = 203 ± 40 litres). La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 20 %.

Après administration orale unique d’une dose de 100 mg de tramadol, sous forme de gélules ou de comprimés à de jeunes volontaires sains, les concentrations plasmatiques étaient détectables entre 15 et 45 minutes environ avec une Cmax de 280 à 208 mcg/L et un Tmax de 1,6 à 2h.

Le tramadol traverse la barrière hémato-encéphalique et le placenta. De très faibles quantités du principe actif et de son dérivé O-desméthylé sont retrouvées dans le lait maternel (respectivement 0,1 % et 0,02 % de la dose administrée).

Elimination

La demi-vie d'élimination t1/2β est de l'ordre de 6 heures, indépendamment des modalités d'administration. Elle peut être prolongée d'un facteur d'environ 1,4 chez les patients âgés de plus de 75 ans.

Chez l'homme, le tramadol est métabolisé principalement par une N- et une O-déméthylation et une conjugaison des produits de l'O-déméthylation avec l'acide glucuronique. Seul l'O-desméthyltramadol est actif sur le plan pharmacologique. Il existe des différences quantitatives interindividuelles considérables entre les autres métabolites. Onze métabolites ont été retrouvés à ce jour dans les urines. Les expérimentations animales ont montré que l'O-desméthyltramadol est plus puissant que la molécule-mère d'un facteur de 2 à 4. Sa demi-vie t1/2β (6 volontaires sains) est de 7,9 heures (extrêmes de 5,4 à 9,6 heures) et approximativement identique à celle du tramadol.

Biotransformation

L'inhibition de l'un des deux cytochromes CYP3A4 et CYP2D6 participant à la biotransformation du tramadol peut modifier la concentration plasmatique du tramadol ou de l'un de ses métabolites actifs. Le tramadol et ses métabolites sont excrétés pratiquement complètement par voie rénale. L'excrétion urinaire cumulée est de 90 % de la radioactivité totale de la dose administrée. En cas d'insuffisance hépatique ou rénale, la demi-vie peut être légèrement prolongée. Chez des patients présentant une cirrhose du foie, des demi-vies d'élimination de 13,3 ± 4,9 heures (tramadol) et de 18,5 ± 9,4 heures (O-desméthyltramadol) ont été observées, avec dans un cas extrême des demi-vies d'élimination respectives de 22,3 heures et de 36 heures. Chez les insuffisants rénaux (clairance de la créatinine < 5 ml/min), la demi-vie d'élimination étant respectivement de 11 ± 3,2 heures et de 16,9 ± 3 heures, avec dans un cas extrême des chiffres correspondants de 19,5 heures et de 43,2 heures.

Linéarité/non linéarité

Le tramadol présente un profil pharmacocinétique linéaire à l'intérieur de l'intervalle posologique thérapeutique.

La relation entre les concentrations sériques et les effets analgésiques est dose-dépendante, mais varie considérablement dans des cas particuliers. Une concentration sérique de 100 ng/ml à 300 ng/ml est habituellement efficace.

Population pédiatrique

Les profils pharmacocinétiques du tramadol et de l’Odesméthyltramadol après administration par voie orale d’une dose unique et de doses multiples à des patients âgés de 1 à 16 ans sont généralement similaires à ceux observés chez l’adulte après ajustement de la dose au poids corporel, mais avec une variabilité interindividuelle plus élevée chez les patients âgés de moins de 8 ans.

Les profils pharmacocinétiques du tramadol et de l’Odesméthyltramadol ont été étudiés chez les enfants âgés de moins de 1 an, mais n'ont pas été entièrement caractérisés. Les données pour ce groupe d'âge issues des études cliniques indiquent que le taux de formation de l’Odesméthyltramadol via le cytochrome CYP2D6 augmente de manière continue chez le nouveau-né pour atteindre les niveaux d'activité du CYP2D6 de l’adulte à l’âge de 1 an environ. En outre, l’immaturité des systèmes de glucuronidation et de la fonction rénale peuvent entraîner une élimination lente et l'accumulation de l’Odesméthyltramadol chez les enfants de moins de 1 an.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Après administration orale et parentérale répétée de tramadol pendant 6 à 26 semaines chez le rat et chez le chien et après administration orale pendant 12 mois chez le chien, les études hématologiques, biochimiques et histologiques n'ont montré aucun signe en faveur de modifications liées au principe actif. Des manifestations neurologiques centrales sont survenues uniquement après des doses élevées, considérablement supérieures aux doses thérapeutiques : agitation, salivation, convulsions et réduction de la prise de poids. Les rats et les chiens ont respectivement toléré des doses orales de 20 mg/kg et 10 mg/kg, et les chiens des doses rectales de 20 mg/kg, sans présenter de réactions anormales.

Chez le rat, des posologies de tramadol supérieures ou égales à 50 mg/kg/jour ont provoqué des effets toxiques chez les rates gestantes et un accroissement de la mortalité néonatale. On a observé dans la descendance des retards de croissance sous forme d'anomalies de l'ossification et des retards à l'ouverture vaginale et oculaire. La fertilité des animaux mâles n'a pas été altérée. Après des doses plus élevées (≥ 50 mg/kg/jour), les femelles ont présenté une réduction du taux de gestation. Chez le lapin, on a mis en évidence des effets toxiques chez les mères à partir de doses de 125 mg/kg et des anomalies squelettiques dans la descendance.

On a retrouvé dans certains tests in vitro des signes en faveur d'un effet mutagène. Les études in vivo n'ont pas montré de tels effets. Selon l'expérience acquise à ce jour, le tramadol peut être considéré comme non mutagène.

Des études ont été effectuées chez le rat et la souris sur le potentiel carcinogène du chlorhydrate de tramadol. L'étude chez le rat n'a montré aucun signe en faveur d'un accroissement de la fréquence des tumeurs, lié au principe actif. Dans l'étude chez la souris, on a noté un accroissement de la fréquence des adénomes hépatocellulaires chez les animaux mâles (accroissement dose-dépendant non significatif à partir de 15 mg/kg) et un accroissement des tumeurs pulmonaires chez les femelles pour tous les groupes posologiques (accroissement significatif, mais non dose-dépendant).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Amidon prégélatinisé, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium.

Enveloppe de la gélule : gélatine, oxyde de fer jaune (E172), dioxyde de titane (E171), indigotine (E132).

Encre d'impression noire : gomme laque, oxyde de fer noir (E172), propylène glycol.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Conserver à une température ne dépassant pas + 30 ° C.

Conserver le flacon soigneusement fermé, à l'abri de l'humidité.

A conserver dans l'emballage extérieur (plaquettes thermoformées), à l'abri de l'humidité

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

7, 10, 20, 28, 30, 50, 100, 112 gélules sous plaquettes (Aluminium/PVC/PVDC)

7, 10, 20, 28, 30, 50, 100, 112 gélules en flacon "securitainer" (polypropylène) avec bouchon avec sécurité enfants (polyéthylène).

200 gélules en flacon (polyéthylène) avec bouchon avec sécurité enfants (polypropylène).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

ZYDUS FRANCE

ZAC Les Hautes Pâtures

Parc d’Activité des Peupliers

25, rue des Peupliers

92000 NANTERRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 357 126 9 1 : 7 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium)

· 34009 357 127 5 2 : 10 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium)

· 34009 357 128 1 3 : 20 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium)

· 34009 357 129 8 1 : 28 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium)

· 34009 357 130 6 3 : 30 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium)

· 34009 357 131 2 4 : 50 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium)

· 34009 563 492 7 2 : 100 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium)

· 34009 563 493 3 3 : 112 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium)

· 34009 357 132 9 2 : 7 gélules en flacon securitainer® en polypropylène

· 34009357 133 5 3 : 10 gélules en flacon securitainer® en polypropylène

· 34009 357 134 1 4 : 20 gélules en flacon securitainer® en polypropylène

· 34009 357 135 8 2 : 28 gélules en flacon securitainer® en polypropylène

· 34009 357 136 4 3 : 30 gélules en flacon securitainer® en polypropylène

· 34009 357 137 0 4 : 50 gélules en flacon securitainer® en polypropylène

· 34009 563 495 6 2 : 100 gélules en flacon securitainer® en polypropylène

· 34009 563 496 2 3 : 112 gélules en flacon securitainer® en polypropylène.

· 34009 576 208 0 6 : 200 gélules en flacon (polyéthylène) avec bouchon (polypropylène).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription limitée à 12 semaines


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