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TRAMADOL ZYDUS 50 mg, gélule - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 17/10/2024
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Chlorhydrate de tramadol........................................................................................................ 50 mg
Pour une gélule.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Gélules opaques (taille 4), jaunes et vertes, imprimées en noir « C » d’un côté et "TK" de l’autre côté de la gélule. .
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement des douleurs modérées à intenses.
4.2. Posologie et mode d'administration
La posologie devra être adaptée à l'intensité de la douleur et à la sensibilité individuelle de chaque patient. Généralement, la dose antalgique minimale efficace devra être choisie.
Adultes et enfants de plus de 12 ans
Douleurs aiguës :
50 à 100 mg 3 à 4 fois par jour.
Chez les patients de faible poids, la posologie doit être de 0,7 mg/kg de poids corporel.
La durée du traitement est déterminée par le besoin clinique.
Douleurs chroniques :
La dose initiale est de 50 ou 100 mg, suivie de 50 ou 100 mg toutes les 4 à 6 heures, selon l'intensité de la douleur.
La nécessité de prolonger le traitement doit être réévaluée à intervalles réguliers (des syndromes de dépendance et de sevrage ont été rapportés).
La dose maximale quotidienne est de 400 mg/jour.
Ce médicament ne devra en aucun cas être administré pendant une durée supérieure à celle absolument nécessaire. Si un traitement au long cours de la douleur par ce médicament est nécessaire, compte tenu de la nature et de la sévérité de la maladie, il convient de procéder à une surveillance soigneuse et régulière (en intercalant si nécessaire des pauses thérapeutiques) en vue de vérifier si, et dans quelle mesure, la poursuite du traitement est nécessaire.
Patients âgés
Une adaptation posologique n'est généralement pas nécessaire chez les patients jusqu’à l’âge de 75 ans en l'absence d'insuffisance hépatique ou rénale cliniquement avérée. Chez les patients âgés de plus de 75 ans, l'élimination du produit peut être prolongée. En conséquence, l'intervalle posologique devra être allongé si nécessaire, en fonction des besoins du patient.
Insuffisance rénale/dialyse rénale
L'élimination du tramadol peut être prolongée chez ces patients. La posologie initiale usuelle peut être utilisée. Chez ces patients, l’allongement de l’intervalle posologique devra être envisagé avec précaution en fonction des besoins du patient.
Pour les patients ayant une clairance de la créatinine < 30 ml/min, augmenter l'intervalle entre les prises à 12 heures.
Le tramadol n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 10 ml/min). Comme le tramadol n'est éliminé que très lentement par hémodialyse ou hémofiltration, une administration post-dialyse n'est généralement pas nécessaire pour maintenir l'analgésie.
Insuffisance hépatique
L’élimination du tramadol peut être prolongée ; réduire la posologie usuelle de moitié ou augmenter l’intervalle entre les prises à 12 heures. Chez ces patients, l’allongement de l’intervalle posologique devra être envisagé avec précaution en fonction des besoins du patient.
En cas d’insuffisance hépatique sévère, le tramadol est contre-indiqué.
Population pédiatrique
Enfants de moins de 12 ans : Le tramadol n’est pas recommandé.
Mode d’administration
Voie orale.
Les gélules peuvent être prises pendant ou en dehors des repas et avalées entières avec un verre d'eau.
Ce médicament est contre indiqué dans les cas suivants :
· En cas d’hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;
· Intoxication aiguë avec des produits dépresseurs du système nerveux central (alcool, hypnotiques, analgésiques centraux, opioïdes, psychotropes).
· Traitement simultané ou récent (arrêt de moins de 15 jours) par les IMAO (voir rubrique 4.5).
· Insuffisance hépatique sévère.
· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 10 ml/mn).
· Insuffisance respiratoire sévère.
· Epilepsie non contrôlée par un traitement adapté.
· Le tramadol ne doit pas être administré de façon prolongée (pas plus de 2 ou 3 jours) au cours de l’allaitement (voir rubrique 4.6).
· Dans le traitement de sevrage des toxicomanes.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Le tramadol ne doit être utilisé qu'avec prudence, et après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice-risque, dans les situations suivantes :
· Symptômes de sevrage. A doses thérapeutiques, le tramadol peut provoquer des symptômes de sevrage. Un cas sur 8000 patients a été signalé. Lorsqu'un patient n'a plus besoin d'une thérapie avec le tramadol, il peut lui être conseillé de diminuer graduellement la dose pour prévenir les symptômes de sevrage.
· Dépendance au produit et abus. Ces cas ont été rarement signalés et sont moins fréquents que les réactions de sevrage. Le besoin clinique en traitement analgésique doit être réévalué régulièrement.
· Une tolérance et une dépendance psychique et physique peuvent se développer surtout lors d'une utilisation au long cours. Chez les patients prédisposés à la dépendance ou aux abus médicamenteux, le traitement doit être de courte durée et administré sous surveillance médicale.
· Le tramadol n'est pas adapté au traitement de sevrage ou de substitution chez les patients présentant une dépendance aux opioïdes. Le tramadol ne peut pas corriger les symptômes de sevrage de la morphine.
· Chez les patients sensibles aux opioïdes, le tramadol doit être utilisé avec prudence.
· Le tramadol doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant un traumatisme crânien, une augmentation de la pression intracrânienne, une insuffisance hépatique (le métabolisme du tramadol et de son métabolite actif est diminué), une insuffisance rénale (la durée et le taux d’élimination du tramadol et de son métabolite actif sont diminués), des troubles de la conscience, et chez les patients prédisposés aux troubles convulsifs ou en état de choc.
· Chez les patients prédisposés aux troubles convulsifs, des convulsions ont été rapportées aux doses thérapeutiques et le risque de convulsions est accru si les doses de tramadol dépassent la limite supérieure de la dose quotidienne recommandée. Les patients épileptiques ou les patients susceptibles de présenter des convulsions ne devront être traités par tramadol qu'en cas de nécessité absolue. Le tramadol peut en outre accroître le risque de convulsions chez les patients prenant d'autres produits qui abaissent le seuil épileptogène (voir rubrique 4.5).
· Une attention particulière devra être portée lors du traitement de patients souffrant de dépression respiratoire, ou traités par des produits dépresseurs du système nerveux central (voir rubrique 4.5), ou si la dose recommandée est largement dépassée (voir rubrique 4.9) : un risque de dépression respiratoire ne peut être exclu dans ces situations.
· La prise de carbamazépine et la consommation d'alcool sont déconseillées encas de traitement par le tramadol (voir rubrique 4.5).
· Buprénorphine et autre agoniste/antagoniste, naltrexone (voir rubrique 4.5).
· Des cas mortels de surdosage involontaire ayant été signalés en cas d’association du tramadol à d’autres médicaments psychoactifs ou à des substances contenant de l'alcool, le tramadol doit être prescrit avec précaution chez les alcooliques et les utilisateurs d'autres médicaments psychoactifs
· Risque associé à l'utilisation concomitante de médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou des médicaments apparentés : L'administration concomitante de TRAMADOL ZYDUS 50 mg, de gélules, de sédatifs, de benzodiazépines ou de médicaments apparentés peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, le coma et la mort. En raison de ces risques, la prescription concomitante avec ces médicaments sédatifs doit être réservée aux patients pour lesquels d'autres options de traitement ne sont pas possibles. Si une décision est prise de prescrire / ... / en même temps que des médicaments sédatifs, la dose efficace la plus faible doit être utilisée et la durée du traitement doit être aussi courte que possible. Les patients doivent être suivis de près pour les signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. À cet égard, il est fortement recommandé d'informer les patients et leurs soignants de connaître ces symptômes (voir rubrique 4.5).
Après un traitement à long terme (> 3 mois) par des antalgiques pris tous les 2 jours ou plus fréquemment, des céphalées peuvent se développer ou s’aggraver. Des céphalées provoquées par un abus d’antalgiques ne devront pas être traitées en augmentant la dose. Dans ce cas, l’utilisation d’antalgiques devra être arrêtée en accord avec un médecin.
Métabolisme CYP2D6
Le tramadol est métabolisé par l'enzyme hépatique CYP2D6. Si un patient a une déficience ou est complètement dépourvu de cette enzyme un effet analgésique adéquat peut ne pas être obtenu. Les estimations indiquent que jusqu'à 7% de la population caucasienne peut avoir cette déficience. Toutefois, si le patient est un métaboliseur ultra-rapide, il existe un risque de développement d’effets indésirables de la toxicité des opioïdes, même à des doses couramment prescrites.
Les symptômes généraux de la toxicité des opioïdes sont confusion, somnolence, respiration superficielle, petits pupilles, nausées, vomissements, constipation et manque d'appétit. Dans les cas graves, cela peut inclure des symptômes de dépression circulatoire et respiratoire, qui peut être mortelle et très rarement fatale. Les estimations de la prévalence des métaboliseurs ultra-rapides dans différentes populations sont résumées ci-dessous :
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Population |
Prévalence % |
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Africaine/Ethiopienne AfricoAmericaine Asiatique Caucasienne Grecque Hongroise Europe du Nord |
29% 3.4% to 6.5% 1.2% to 2% 3.6% to 6.5% 6.0% 1.9% 1% to 2% |
Utilisation post-opératoire chez les enfants
Des rapports de la littérature publiée indiquent que le tramadol donné en post-opératoire chez les enfants après amygdalectomie et/ou adénoïdectomie pour des apnées du sommeil obstructives, conduit à des événements rares mais menaçant la vie. Une extrême prudence devrait être exercée quand le tramadol est administré aux enfants pour soulager la douleur postopératoire et devrait être accompagné d'une surveillance étroite pour les symptômes de la toxicité des opioïdes, ainsi que la dépression respiratoire.
Enfants souffrant d'une fonction respiratoire altérée
Le tramadol n'est pas recommandé pour les enfants dont la fonction respiratoire peut être compromise, comme dans les troubles neuromusculaires, les affections cardiaques ou respiratoires graves, les infections pulmonaires ou des voies respiratoires supérieures, traumatismes multiples ou interventions chirurgicales extensives. Ces facteurs peuvent aggraver les symptômes de la toxicité des opioïdes.
Syndrome sérotoninergique
Un syndrome sérotoninergique, une affection potentiellement mortelle, a été rapporté chez des patients recevant du tramadol en association avec d’autres agents sérotoninergiques ou du tramadol seul (voir rubriques 4.5, 4.8 et 4.9).
Si un traitement concomitant avec d’autres agents sérotoninergiques est cliniquement justifié, une observation attentive du patient est conseillée, en particulier lors de l’initiation du traitement et des augmentations de dose.
Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent inclure des modifications de l’état mental, une instabilité autonome, des anomalies neuromusculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux.
Si un syndrome sérotoninergique est suspecté, une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement doit être envisagé en fonction de la gravité des symptômes. L’arrêt des médicaments sérotoninergiques entraîne généralement une amélioration rapide.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Ne pas associer le tramadol aux inhibiteurs de la MAO (voir rubrique 4.3).
Lors de l'utilisation de la péthidine durant les 14 jours qui suivent l'arrêt des IMAO, des interactions pouvant mettre en jeu le pronostic vital ont été observées : effet sur le système nerveux central et les fonctions respiratoire et cardio-vasculaire. Par extrapolation, ces interactions ne peuvent pas être exclues lors de l'utilisation des IMAO avec du tramadol.
L'administration concomitante du tramadol avec des produits dépresseurs du système nerveux central, y compris l'alcool, peut potentialiser les effets sur le système nerveux central (voir rubrique 4.8).
Les études pharmacocinétiques, réalisées à ce jour, ont montré que l'administration concomitante ou antérieure de cimétidine (inhibiteur enzymatique) est peu susceptible de provoquer des interactions cliniquement pertinentes. L'administration simultanée ou antérieure de carbamazépine (inducteur enzymatique) peut réduire les effets analgésiques et raccourcir la durée d'action du tramadol.
Il n'est pas conseillé d'associer des agonistes-antagonistes mixtes (par exemple la buprénorphine, la nalbuphine, la pentazocine) au tramadol, étant donné que les effets analgésiques d'un agoniste pur peuvent théoriquement être réduits dans de telles circonstances.
Le tramadol peut provoquer des convulsions et accroître le potentiel épileptogène des inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRS), des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (IRSN), des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques et d'autres produits (tel que le bupropion, la mirtazapine, le tétrahydrocannabinol) abaissant le seuil épileptogène.
L’administration concomitante de tramadol et de médicaments sérotoninergiques, tels que les inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (IRSN), les inhibiteurs de la MAO (voir rubrique 4.3), les antidépresseurs tricycliques et la mirtazapine peut entraîner un syndrome sérotoninergique, une affection potentiellement mortelle (voir rubriques 4.4 et 4.8). Le syndrome sérotoninergique se manifeste entre autres par des signes de confusion, d'agitation, de fièvre, de sueur, d'ataxie, d'hyperéflexie, de myoclonies et de diarrhées.
Les médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés :
L'utilisation concomitante d'opioïdes avec des médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou des médicaments apparentés augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison d'un effet dépresseur additif sur le SNC. La dose et la durée de l'utilisation concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).
Prendre en compte l'association avec les dérivés de la coumarine (warfarine) en raison de l'augmentation de l'INR avec apparition d'ecchymoses et de saignements importants chez certains patients.
D'autres médicaments, connus pour inhiber le CYP3A4 tels que le kétoconazole et l'érythromycine, pourraient inhiber le métabolisme du tramadol (N-déméthylation) et probablement aussi le métabolisme du métabolite O-déméthylé actif. L'importance clinique d'une telle interaction n'a pas fait l'objet d'études (voir rubrique 4.8).
Dans un nombre limité d'études, l'utilisation en pré ou post-opératoire de l'antiémétique antagoniste des récepteurs 5HT3 (ondansétron) a nécessité l'augmentation des doses de tramadol chez les patients traités pour des douleurs post-opératoires.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les études animales, utilisant le tramadol, ont montré à des doses très élevées des effets sur le développement des organes, l'ossification et la mortalité néonatale. Des effets tératogènes n'ont pas été mis en évidence. Le tramadol traverse la barrière placentaire. On ne dispose pas de preuves suffisantes, concernant la sécurité d'emploi du tramadol pendant la grossesse dans l'espèce humaine. Le tramadol ne doit donc pas être utilisé chez les femmes enceintes.
Administré avant ou pendant l'accouchement, le tramadol ne modifie pas la contractilité utérine. Le tramadol peut provoquer chez les nouveau-nés des modifications de la fréquence respiratoire, qui sont généralement sans conséquences cliniques préjudiciables. Une utilisation prolongée pendant la grossesse peut entraîner un syndrome de sevrage chez le nouveau-né.
Allaitement
Environ 0,1% de la dose maternelle de tramadol est excrétée dans le lait maternel. Dans la période post-partum immédiate, pour la dose journalière orale de la mère jusqu'à 400 mg, cela correspond à une quantité moyenne de tramadol ingéré par les nourrissons nourris au sein de 3% de la dose ajustée par le poids maternel. Pour cette raison, le tramadol ne devrait pas être utilisé pendant la lactation ou alternativement, l'allaitement devrait être interrompu pendant le traitement avec le tramadol. L'abandon de l'allaitement maternel n'est généralement pas nécessaire après une seule dose de tramadol.
Fertilité :
Les études après-commercialisation n’ont pas indiqués d’effet du tramadol sur la fertilité. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effet du tramadol sur la fertilité.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des nausées et des vertiges qui sont observés chez plus de 10 % des patients.
Les fréquences sont définies comme suit :
Très fréquent : ≥ 1/10 ;
Fréquent : ≥ 1/100, < 1/10 ;
Peu fréquent : ≥ 1/1 000, < 1/100 ;
Rare : ≥ 1/10 000, < 1/1 000 ;
Très rare : < 1/10 000 ;
Fréquence indéterminée : ne peut pas être estimée à partir des données disponibles.
Troubles cardiaques
Peu fréquents : effets sur la régulation cardiovasculaire (palpitations, tachycardie Ces effets indésirables peuvent survenir en particulier après une administration intraveineuse et chez les patients soumis à un stress physique.
Rares : bradycardie.
Investigations
Rare : augmentation de la pression artérielle.
Troubles vasculaires
Peu fréquents : la régulation cardiovasculaire (hypotension posturale ou effondrement cardiovasculaire). Ces effets indésirables peuvent survenir en particulier sur l'administration intraveineuse et chez les patients qui sont physiquement stressés.
Métabolisme et troubles de la nutrition
Rare : changements dans l’appétit
Fréquence indéterminée : hypoglycémie
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Rare : dépression respiratoire, dyspnée.
Une dépression respiratoire peut survenir, si les doses administrées dépassent largement les doses recommandées et si d'autres médicaments dépresseurs centraux sont administrés de façon concomitante (voir rubrique 4.5).
L'aggravation d'un asthme a été également signalée, bien qu'une relation de causalité n'ait pas été établie.
Troubles du système nerveux
Très fréquents : vertiges.
Fréquents : céphalées, somnolence.
Rares : paresthésie, tremblements, convulsions, contractions musculaires involontaires, anomalie de la coordination, syncope, trouble de l’élocution..
Des convulsions sont survenues principalement après administration de doses élevées de tramadol ou après un traitement concomitant par des médicaments qui peuvent abaisser le seuil convulsivant (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Fréquences indéterminées : syndrome sérotoninergique.
Troubles psychiatriques :
Rares : hallucinations, confusion, troubles du sommeil, délire, anxiété et cauchemars.
On peut également observer après l'administration de tramadol différents effets secondaires psychiques dont l'intensité et la nature varient d'un patient à l'autre (en fonction de la réactivité individuelle et de la durée du traitement).
Cela inclut des troubles de l'humeur (habituellement une exaltation, occasionnellement une dysphorie), des modifications de l'activité (habituellement diminution de l'activité, occasionnellement un accroissement) et des modifications des capacités cognitive et sensorielle (par exemple, la capacité décisionnelle, des troubles de la perception).
Une dépendance au médicament peut apparaître.
Des symptômes de syndrome de sevrage médicamenteux, analogues à ceux notés lors d'un sevrage aux opiacés, peuvent survenir tels que : agitation, anxiété, nervosité, insomnie, hyperkinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux. D'autres symptômes de sevrage ont été très rarement rapportés lors de l’arrêt du tramadol, incluant : attaque de panique, anxiété sévère, hallucinations, paresthésies, acouphènes, autres troubles du SNC (comme par exemple confusion, délire, dépersonnalisation, déréalisation, paranoïa).
Troubles visuels
Rares : myosis, mydriase, flou visuel.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquents : nausées.
Fréquents : constipation, sécheresse de la bouche, vomissements.
Peu fréquents : haut-le-cœur, irritation gastro-intestinale (sensation de pesanteur gastrique, flatulences), diarrhées.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Fréquents : hyperhidrose.
Peu fréquents : réactions cutanées (par exemple, prurit, éruption cutanée, urticaire).
Troubles musculo-squelettiques
Rares : faiblesse musculaire.
Troubles hépato-biliaires
Dans quelques cas isolés, une augmentation des enzymes hépatiques a été rapportée lors de l'utilisation thérapeutique du tramadol.
Troubles urinaires et rénaux
Rares : troubles mictionnels (dysurie et rétention urinaire).
Troubles du système immunitaire
Rare : réactions allergiques (par exemple, dyspnée, bronchospasme, sifflement, œdème de Quincke) et anaphylaxie.
Troubles généraux
Fréquents : fatigue.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet https://signalement.social-sante.gouv.fr/..
En principe, lors d’une intoxication par le tramadol, des symptômes analogues à ceux provoqués par d’autres analgésiques à action centrale (opioïdes) sont attendus. Il s’agit en particulier d’un myosis, de vomissements, d’un collapsus cardiovasculaire, de troubles de la conscience allant jusqu’au coma, de convulsions et d’une dépression respiratoire allant jusqu’à l’arrêt respiratoire.
Un syndrome sérotoninergique a également été signalé.
Traitement
Prendre les mesures d’urgences générales habituelles. Assurer la liberté des voies respiratoires (aspiration), maintenir la ventilation et la circulation en fonction des symptômes. L’antidote en cas de dépression respiratoire est la naloxone. En expérimentation animale, la naloxone n’a exercé aucun effet sur les convulsions. Dans de tels cas, du diazépam devra être administré par voie intraveineuse.
En cas d’intoxication par des formes orales, l’élimination gastro-intestinale au charbon actif ou par lavage gastrique est recommandée uniquement dans les 2 heures après la prise de tramadol. Passé ce délai, une décontamination gastro-intestinale peut-être utile en cas d’intoxication par des quantités exceptionnellement importantes de tramadol ou par des formes à libération prolongée.
Le tramadol est épuré très faiblement du sérum par hémodialyse ou par hémofiltration. C’est pourquoi le traitement d’une intoxication aiguë au TRAMADOL ZYDUS à l’aide d’une hémodialyse ou d’une hémofiltration seule n’est pas approprié à une désintoxication.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Code ATC : N02AX02 (N : système nerveux central).
Le tramadol est un analgésique synthétique à action centrale. C'est un agoniste pur non-sélectif des récepteurs opioïdes mu, delta et kappa, doté d'une plus grande affinité pour le récepteur mu. Les autres mécanismes qui peuvent contribuer à son effet analgésique sont l'inhibition du recaptage neuronal de la noradrénaline et une augmentation de la libération de la sérotonine. L'activité opioïde du tramadol provient de la faible affinité de la substance mère aux récepteurs opioïdes mu et d'une plus forte affinité du métabolite actif, l’O-desméthyltramadol. Comparé à la morphine, l'activité du tramadol est équivalente à 1/10 à 1/6 de celui de la morphine ; le tramadol n'a pas d'effet dépresseur respiratoire quand il est administré à doses analgésiques. La motricité gastro-intestinale n'est pas affectée. L'effet sur le système cardiovasculaire est minime. Chez l'homme, la contribution du métabolite actif à l'effet analgésique du tramadol est inconnue. Le tramadol a un effet antitussif. Les études réalisées chez l'animal ont montré un potentiel de dépendance réduit par rapport à celui de la morphine, et un potentiel de tolérance très faible.
Population pédiatrique
Les effets d’une administration orale ou parentérale de tramadol ont été étudiés dans des essais cliniques ayant inclus plus de 2 000 enfants du nouveau-né à l’âge de 17 ans. Les indications étudiées au cours de ces essais comprenaient le traitement des douleurs post‑opératoires (principalement chirurgie abdominale), des douleurs post chirurgie dentaire, ou suite à des fractures, des brûlures ou des traumatismes ainsi que d'autres situations douloureuses pouvant nécessiter un traitement antalgique pendant au moins 7 jours.
A des posologies allant jusqu'à 2 mg/kg en dose unique ou 8 mg/kg par jour en doses multiples (sans dépasser la dose maximale de 400 mg par jour), l'efficacité du tramadol a été supérieure à celle du placebo, et supérieure ou égale à celle du paracétamol, de la nalbuphine, de la péthidine ou de la morphine à faible dose. Ces essais ont confirmé l'efficacité du tramadol. Le profil de tolérance du tramadol était similaire chez les patients adultes et les patients pédiatriques âgés de plus de 1 an (voir rubrique 4.2).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Plus de 90 % du tramadol est absorbé après administration orale.
La biodisponibilité absolue moyenne est approximativement de 70 %, indépendamment de la prise concomitante d'aliments. La différence entre le tramadol absorbé et le tramadol disponible non métabolisé est probablement due au faible effet de premier passage. L'effet de premier passage après administration orale est au maximum de 30 %.
Distribution
Le tramadol présente une forte affinité tissulaire (Vd.β = 203 ± 40 litres). La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 20 %.
Après administration orale unique d’une dose de 100 mg de tramadol, sous forme de gélules ou de comprimés à de jeunes volontaires sains, les concentrations plasmatiques étaient détectables entre 15 et 45 minutes environ avec une Cmax de 280 à 208 mcg/L et un Tmax de 1,6 à 2h.
Le tramadol traverse la barrière hémato-encéphalique et le placenta. De très faibles quantités du principe actif et de son dérivé O-desméthylé sont retrouvées dans le lait maternel (respectivement 0,1 % et 0,02 % de la dose administrée).
Elimination
La demi-vie d'élimination t1/2β est de l'ordre de 6 heures, indépendamment des modalités d'administration. Elle peut être prolongée d'un facteur d'environ 1,4 chez les patients âgés de plus de 75 ans.
Chez l'homme, le tramadol est métabolisé principalement par une N- et une O-déméthylation et une conjugaison des produits de l'O-déméthylation avec l'acide glucuronique. Seul l'O-desméthyltramadol est actif sur le plan pharmacologique. Il existe des différences quantitatives interindividuelles considérables entre les autres métabolites. Onze métabolites ont été retrouvés à ce jour dans les urines. Les expérimentations animales ont montré que l'O-desméthyltramadol est plus puissant que la molécule-mère d'un facteur de 2 à 4. Sa demi-vie t1/2β (6 volontaires sains) est de 7,9 heures (extrêmes de 5,4 à 9,6 heures) et approximativement identique à celle du tramadol.
Biotransformation
L'inhibition de l'un des deux cytochromes CYP3A4 et CYP2D6 participant à la biotransformation du tramadol peut modifier la concentration plasmatique du tramadol ou de l'un de ses métabolites actifs. Le tramadol et ses métabolites sont excrétés pratiquement complètement par voie rénale. L'excrétion urinaire cumulée est de 90 % de la radioactivité totale de la dose administrée. En cas d'insuffisance hépatique ou rénale, la demi-vie peut être légèrement prolongée. Chez des patients présentant une cirrhose du foie, des demi-vies d'élimination de 13,3 ± 4,9 heures (tramadol) et de 18,5 ± 9,4 heures (O-desméthyltramadol) ont été observées, avec dans un cas extrême des demi-vies d'élimination respectives de 22,3 heures et de 36 heures. Chez les insuffisants rénaux (clairance de la créatinine < 5 ml/min), la demi-vie d'élimination étant respectivement de 11 ± 3,2 heures et de 16,9 ± 3 heures, avec dans un cas extrême des chiffres correspondants de 19,5 heures et de 43,2 heures.
Linéarité/non linéarité
Le tramadol présente un profil pharmacocinétique linéaire à l'intérieur de l'intervalle posologique thérapeutique.
La relation entre les concentrations sériques et les effets analgésiques est dose-dépendante, mais varie considérablement dans des cas particuliers. Une concentration sérique de 100 ng/ml à 300 ng/ml est habituellement efficace.
Population pédiatrique
Les profils pharmacocinétiques du tramadol et de l’O‑desméthyltramadol après administration par voie orale d’une dose unique et de doses multiples à des patients âgés de 1 à 16 ans sont généralement similaires à ceux observés chez l’adulte après ajustement de la dose au poids corporel, mais avec une variabilité interindividuelle plus élevée chez les patients âgés de moins de 8 ans.
Les profils pharmacocinétiques du tramadol et de l’O‑desméthyltramadol ont été étudiés chez les enfants âgés de moins de 1 an, mais n'ont pas été entièrement caractérisés. Les données pour ce groupe d'âge issues des études cliniques indiquent que le taux de formation de l’O‑desméthyltramadol via le cytochrome CYP2D6 augmente de manière continue chez le nouveau-né pour atteindre les niveaux d'activité du CYP2D6 de l’adulte à l’âge de 1 an environ. En outre, l’immaturité des systèmes de glucuronidation et de la fonction rénale peuvent entraîner une élimination lente et l'accumulation de l’O‑desméthyltramadol chez les enfants de moins de 1 an.
5.3. Données de sécurité préclinique
Chez le rat, des posologies de tramadol supérieures ou égales à 50 mg/kg/jour ont provoqué des effets toxiques chez les rates gestantes et un accroissement de la mortalité néonatale. On a observé dans la descendance des retards de croissance sous forme d'anomalies de l'ossification et des retards à l'ouverture vaginale et oculaire. La fertilité des animaux mâles n'a pas été altérée. Après des doses plus élevées (≥ 50 mg/kg/jour), les femelles ont présenté une réduction du taux de gestation. Chez le lapin, on a mis en évidence des effets toxiques chez les mères à partir de doses de 125 mg/kg et des anomalies squelettiques dans la descendance.
On a retrouvé dans certains tests in vitro des signes en faveur d'un effet mutagène. Les études in vivo n'ont pas montré de tels effets. Selon l'expérience acquise à ce jour, le tramadol peut être considéré comme non mutagène.
Des études ont été effectuées chez le rat et la souris sur le potentiel carcinogène du chlorhydrate de tramadol. L'étude chez le rat n'a montré aucun signe en faveur d'un accroissement de la fréquence des tumeurs, lié au principe actif. Dans l'étude chez la souris, on a noté un accroissement de la fréquence des adénomes hépatocellulaires chez les animaux mâles (accroissement dose-dépendant non significatif à partir de 15 mg/kg) et un accroissement des tumeurs pulmonaires chez les femelles pour tous les groupes posologiques (accroissement significatif, mais non dose-dépendant).
Amidon prégélatinisé, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium.
Enveloppe de la gélule : gélatine, oxyde de fer jaune (E172), dioxyde de titane (E171), indigotine (E132).
Encre d'impression noire : gomme laque, oxyde de fer noir (E172), propylène glycol.
6.4. Précautions particulières de conservation
Conserver à une température ne dépassant pas + 30 ° C.
A conserver dans l'emballage extérieur (plaquettes thermoformées), à l'abri de l'humidité
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
7, 10, 20, 28, 30, 50, 100, 112 gélules sous plaquettes (Aluminium/PVC/PVDC)
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ZAC Les Hautes Pâtures
Parc d’Activité des Peupliers
25, rue des Peupliers
92000 NANTERRE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 357 126 9 1 : 7 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium)
· 34009 357 127 5 2 : 10 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium)
· 34009 357 128 1 3 : 20 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium)
· 34009 357 129 8 1 : 28 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium)
· 34009 357 130 6 3 : 30 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium)
· 34009 357 131 2 4 : 50 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium)
· 34009 563 492 7 2 : 100 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium)
· 34009 563 493 3 3 : 112 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium)
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
Prescription limitée à 12 semaines
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